Научная статья на тему 'Молекулярно-генетические основы первичной врожденной глаукомы'

Молекулярно-генетические основы первичной врожденной глаукомы Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

CC BY
529
100
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПЕРВИЧНАЯ ВРОЖДЕННАЯ ГЛАУКОМА / ГЕНЫ CYP1B1 / MYOC / PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA / GENES CYP1B1

Аннотация научной статьи по биотехнологиям в медицине, автор научной работы — Мотущук Анна Евгеньевна, Рахманов Вячеслав Владимирович, Мандельштам Михаил Юрьевич

В данной работе авторы представляют обзор литературы по первичной врожденной глаукоме (затрагиваются вопросы определения понятия данного заболевания, эпидемиология, классификация и молекулярно-генетические основы). Мутации в генах CYP1B1 и MYOC приводят к глаукоме. Более подробно описаны гены, вовлеченные в данное заболевание, которые были идентифицированы на настоящий момент. Рассматриваются патогенетические пути воздействия данных генов на возникновение первичной врожденной глаукомы. Обсуждаются вопросы пренатальной диагностики.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по биотехнологиям в медицине , автор научной работы — Мотущук Анна Евгеньевна, Рахманов Вячеслав Владимирович, Мандельштам Михаил Юрьевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE MOLECULAR-GENETICS BASIS OF THE PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA

The authors give the review of available literature regarding primary congenital glaucoma (definition, classifications, epidemiology and molecular genetics basis of this diseases). Mutations in the CYP1B1and MYOC genes result in glaucoma. The genes involved in this disease which have been identified for the present moment are described (CYP1B1, MYOC). The pathways these genes are considered. The prenatal diagnosis are discussed.

Текст научной работы на тему «Молекулярно-генетические основы первичной врожденной глаукомы»

УДК 617.741-004.1 ГРНТИ 76.29.56

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОЙ влк

ВРОЖДЕННОЙ ГЛАУКОМЫ

© А. Е. МотущукВ. В. РахмановМ. Ю. Мандельштам2

1 Кафедра офтальмологии с клиникой СПбГМУ им. академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург

2 Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

-ф- В данной работе авторы представляют обзор литературы по первичной врожденной глаукоме (затрагиваются вопросы определения понятия данного заболевания, эпидемиология, классификация и молекулярно-генетические основы). Мутации в генах СУР1В1 и МУОС приводят к глаукоме. Более подробно описаны гены, вовлеченные в данное заболевание, которые были идентифицированы на настоящий момент. Рассматриваются патогенетические пути воздействия данных генов на возникновение первичной врожденной глаукомы. Обсуждаются вопросы пренатальной диагностики.

-ф-Ключевые слова: первичная врожденная глаукома, гены СУРІВІ, МУОС.

Современные тенденции в изменении структуры заболеваемости свидетельствуют о возрастании относительного значения генетически детерминированных заболеваний в патологии человека. По данным мировой статистики 5 % всех новорожденных появляются на свет с теми или иными генетическими дефектами [6]. В Российской Федерации в контингенте слепых и слабовидящих дети до 18 лет составляют 3,4 % [5]. У детей главной причиной слепоты и сла-бовидения являются врожденные пороки развития и наследственные заболевания органа зрения [16]. По словам Хватовой А. В. (2005), в мире насчитывается 300 000 больных с врожденной глаукомой, из них 75 % полностью потеряли зрение [10]. Несмотря на все успехи хирургического, лазерного лечения и фар -мацевтики — до 15—20 % больных глаукомой обречены на необратимую слепоту [ 1 ]. Все это объясняет наш повышенный интерес к проблеме врожденной глаукомы вообще и изучению ее молекулярно-гене-тических основ в частности.

К сожалению, в глаукоме детского возраста значительно больше проблем, чем в глаукоме взрослых. Изучение литературы показало, что в настоящий момент не существует единого взгляда на этиологию, патогенез и особенно на классификацию этого заболевания.

По определению Алексеева И. Б., которое он дал в национальном руководстве по офтальмологии: «Врожденные глаукомы — группа заболеваний, характеризующихся нарушением развития путей оттока водянистой влаги, в результате чего происходит повышение внутриглазного давления (ВГД). Повышение ВГД может возникнуть внутриутробно или в любой момент после рождения ребенка» [2]. Далее автор уточняет, что «первичная врожденная

глаукома (ПВГ) — очень редкая патология (1 на 10 000), но встречается чаще других врожденных глауком» и составляет в среднем 0,1 % всей глазной патологии. Тем не менее как причина слепоты они (врожденные глаукомы) выступают в 2,5—7 % случаев [13]. В России, США и Европе первичная врожденная глаукома поражает в основном мальчиков (65 %) [2]. При этом необходимо отметить, что в Японии это заболевание чаще наблюдается у девочек, чем у мальчиков [15]. В большинстве случаев заболевание двухстороннее (у 75 % детей) [13]. Первичная врожденная глаукома встречается во всех этнических группах. В странах Западной Европы распространенность данного заболевания составляет приблизительно 1 случай на 5000—22000 новорожденных [68, 71], на Ближнем Востоке — 1 :2500 новорожденных [32], у словацких цыган — 1 : 1250 новорожденных [48], а в индийской области Андхра-Прадеша — 1:3300 новорожденных, что составляет приблизительно 4,2 % всей детской слепоты в этой области [23]. Доказано, что у населения Саудовской Аравии и среди цыган Словакии первичная врожденная глаукома — самая частая причина детской слепоты [19, 28, 49].

По данным Хватовой А. В., относящимся к 1982 году, признаки заболевания у 60 % детей можно обнаружить уже в первые 6 месяцев их жизни, у 80 % — на первом году жизни [10]. Существует множество классификаций врожденной глаукомы и такое их огромное количество указывает лишь на то, что еще не разработана наиболее оптимальная. В течение 50 лет классификация врожденной глаукомы ни разу не претерпела радикального изменения.

В своей статье 2000 года Сидоренко Е. И. представил на наш взгляд наиболее обоснованную клас-

сификацию. Он пишет: «Мы предложили классификацию наиболее приближенную к классификации глаукомы взрослых, так как убеждены, что в основе нарушения гидродинамики глауком взрослых и детей лежат одни и те же причины — дисгенез угла передней камеры. Грубый дисгенез угла передней камеры протекает тяжелее и проявляется сразу после рождения ребенка как врожденная первичная глаукома. Менее грубый дисгенез угла передней камеры проявляется как юношеская первичная глаукома. И, наконец, небольшие изменения угла передней камеры, выступающие как нюансы строения угла передней камеры [8], реализуются в первичную глаукому взрослых» [11, 12]. Основная идея его классификации — глаукомы детей и взрослых, обусловленные дисгенезом угла передней камеры, следует отнести к первичным глаукомам. Исходя из этой концепции, следует различать первичные (детей и взрослых) и вторичные глаукомы [11, 12].

Необходимо отметить, что многие отечественные авторы классифицируют врожденную глаукому в зави -симости от возраста ребенка на раннюю врожденную глаукому (первичную врожденную, или гидрофтальм), которая возникает в первые 3 года жизни, первичную инфантильную (или отсроченную врожденную глаукому), возникающую в возрасте 3—10 лет и первичную ювенильную, проявляющуюся в возрасте 11—35 лет [2, 7, 13]. В зарубежной литературе встречаются другие классификации врожденной глаукомы по возрасту возникновения. Например, Jack J. Kanski в своей монографии выделяет: истинную врожденную глаукому (40 %), при которой повышение ВГД начинается уже внутриутробно, инфантильную (55 %) которая диагностируется в первые три дня жизни и ювенильную — наиболее редкий вид врожденной глаукомы, при которой повышение ВГД может быть выявлено от 3 дней до 16 лет [37]. Основная масса других зарубежных авторов предпочитает выделять только два вида врожденной глаукомы по возрасту — глаукому, возникшую до 3-летнего возраста (первичная врожденная, или инфантильная, глаукома) и глаукому, возникшую после достижения 3-летнего возраста (ювенильная глаукома). Именно данной классификации в настоящее время придерживается большинство зарубежных докторов, а также генетики всего мира, занимающиеся проблемами врожденной глаукомы. По нашему мнению, данное деление (манифестация заболевания до и после трех лет) отражает существенное различие между этими двумя формами. Глаукома у пациентов, не достигших трехлетнего возраста, протекает с гидрофтальмом (буфтальмом), так как именно в течение этого времени коллаген роговицы и склеры остается пластичным и «растягивается» под действием высокого ВГД [14]. После трех лет течение

глаукомы во многом схоже с глаукомой, возникающей у взрослых.

Показательно, что нам не встретилось ни одной классификации, в которой бы определялось местоположение глаукомы, протекающей у недоношенных детей. Существует общее мнение среди детских офтальмологов, что если глаукома сочетается с ретинопатией недоношенных I, II и III стадий, то ее считают первичной, а если с IV или V стадией — то вторичной. Но официально такой классификации не существует, и данный вопрос остается открытым.

Считается, что в 10—15% первичная врожденная глаукома носит наследственный (семейный) характер. В остальных случаях — это заболевание спорадическое и может быть обусловлено нарушениями во внутриутробном периоде [11].

Особенность первичной врожденной глаукомы, так же как и всех видов глауком, заключается в бессимптомном ее течении на начальных этапах. Вместе с тем подавляющее большинство применяемых диагностических тестов рассчитано на выявление уже имеющихся у пациента изменений, связанных с глаукомой, когда часть времени на лечение упущена. Кроме того, при работе с детьми возникают трудности в общении, сборе жалоб, анамнеза, а также не всегда возможно применение общепринятых методик обследования. На сегодняшний день единственным способом профилактики слепоты от глаукомы является ее ранняя диагностика и своевременно начатое лечение.

В этой связи особое значение приобретают диагностические тесты, с помощью которых можно выявить глаукому на самой ранней стадии или установить склонность к ее развитию еще в преморбидном периоде. Однако из известных на сегодняшний день методик далеко не все отвечают таким требованиям, как достаточная информативность, простота и, следовательно, поиски в этом направлении необходимо продолжать.

Благодаря достижениям молекулярной генетики последних десятилетий стал возможен прогресс в доклинической диагностике и понимании точных механизмов развития сотен моногенных заболеваний. Определенные успехи достигнуты и в изучении патогенеза мультифакториальных заболеваний [3, 4], в этиологию которых наряду с факторами внешней среды значительный вклад вносят генетические составляющие. Кроме этого, достижения геномных технологий позволили выявить моногенно наследуемые формы среди мультифакториальных заболеваний.

Предположение о возможной генетической предрасположенности к глаукоме впервые было выска-

зано Benedict Т. W в 1842 г. В последующем различными исследователями были описаны родословные, демонстрирующие как аутосомно-рецессивный, так и аутосомно-доминантный тип наследования заболевания со степенью пенетрантности, варьирующей от 60 до 100% [28]. У большинства членов этих родословных заболевание развивалось в раннем возрасте (юношеская первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) [35].

Важным этапом в изучении генетической природы глаукомы явилась работа Sheffield V С. et al. [55], в которой исследователи, используя короткие тандемные повторы (STR) в качестве хромосомных маркеров, обнаружили их сцепление с юношеской глаукомой в семье с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания и картировали ло-кус на длинном плече первой хромосомы GLC1A (1 q21 — q31) протяженностью 20 сантиморганид (сМ), ассоциированный с развитием данной патологии. В последующем рядом исследователей [51, 73] была подтверждена связь этого локуса с юношеской ПОУГ. Таким образом, известные на тот момент гены, которые лежали в пределах GECIA, стали рассматривать как потенциально гены-кандидаты. В 1995 г. Sarfarazi М. et al. [54] выявил связь ПВГ с локусом GrC3A в хромосомной области 2р21. Также в 1995 году Escribano J. et al. [24] выделил и охарактеризовал клоны кДНК из тканеспецифичной библиотеки цилиарного тела. В 1997 году Stone Е. М. et al. [59],

Таблица 1

Локусы генов, ассоциированных с глаукомой

Тип Локус Хромосомная Ген

глаукомы локализация

GLC1A 1 q21 —31 MYOC

GLC1B 2cen—q 13

GLC1C 3q21 —24

GLC1D 8р23

GLC1E 1 Op 15—14 OPTN

GLC1F 7q35-q36

ПОУГ GLC1G 5q22.1 WDR36

GLC1H 2p 16.3—p 15

GLC1I 15q11 —q13

GLC1J 9q22

GLC1K 20p 12

GLC1L 3p22—p21

GLC1M 5q

GLC1N 15q22-q24

GLC3A 2p21 CYP1B1

ПВГ GLC3B lp36

GLC3C 14q24.3—q31.1

ПОУГ — первичная открытоугольная глаукома, ПВГ — первичная врожденная глаукома

используя метод позиционного клонирования, идентифицировал ген, ассоциированный с развитием юношеской глаукомы и ПОУГ с аутосом-но-доминантным типом наследования, и исследовал его на наличие мутаций. Этот ген был назван TIGR («trabecular-meshwork induced glucocorticoid response» — индуцированный глюкокортикоидами ответ трабекулярной сети), т. к. наблюдался высокий уровень его экспрессии в культуре клеток трабекулярной сети после длительного воздействия дексаметазоном. В том же году Kubota R. [40], независимо от Stone Е. М., обнаружил экспрессию гена в нормальной сетчатке человека и назвал его MYOC, а кодируемый им белок — миоцилин, т. к. анализ последовательности обнаружил его схожесть с немышечным миозином Dictyostelium discoideum и белком, локализованным в ресничке, связывающей наружный и внутренний сегмент фоторецепторов.

В 1998 году Michels-Rautenstrauss К. et al. [43] сообщил о точном картировании 770/?-гена в lq24.3—q25.2.

В 1997 году Stoilov I. et al. [58] у больных с глаукомой идентифицировал мутации в гене CYP1B1, кодирующем цитохром Р4501В1.

В настоящее время выявлено 17 локусов достоверно связанных с глаукомой.

Как видно из таблицы, на настоящий момент известно только 4 гена, достоверно связанных с глаукомой. Гены, локализованные в остальных локусах, остаются на настоящий момент не охарактеризованными.

Структура гена MYOC/TIGR и белка миоцил-лина:

Анализируя последовательность гена MYOC/TIGR (~ 20 тысяч нуклеотидных пар, т. н. п.) и РНК-транс-криптов, Nguyen Т. D. et al. [44] установил, что ген содержит 3 экзона размером 604, 126 и 782 пары оснований и промоторную зону (5 т. н. п.), которая предположительно содержит более 10 транскрипционных элементов, подверженных регуляции гормонами (в том числе для ГКГ, эстрогенов, прогестерона и тире-оидных гормонов) и другие регуляторные последовательности [63].

Анализ нуклеотидной последовательности позволил предсказать, что MYOC/TIGR кодирует белок миоцилин (официальное название согласно HUGO Nomenclature Committee), состоящий из 504 аминокислотных остатков (~ 58 кДа) [27]. Было показано, что кодируемый MYOC/TIGR белок, представляет собой ольфактомединподобный гликопротеин с лейци-новой застежкой (с 76-го по 116-й аминокислотный остаток), 10 предполагаемыми сайтами для фосфори-лирования, 4 потенциальными сайтами для гликози-лирования и довольно слабым потенциальным сигналом митохондриальной локализации [27, 50]. Кроме

этого, выделяют места для связывания с гиалуроновой кислотой и гликозаминогликанами, которые наряду с доменом лейциновой застежки и остатком цистеина могут играть важную роль не только в процессе олигомеризации [25], но и в процессе взаимодействия с компонентами экстрацеллюлярного матрикса.

Данный белок был обнаружен в роговице, трабекулярной сети, решетчатой пластинке, зрительном нерве, сетчатке, радужке, цилиарном теле, витре-альной жидкости, водянистой влаге.

По последним данным этот белок в небольшом количестве определяется и в эндотелиальных клетках, выстилающих шлеммов канал [38, 42, 46, 52,

60, 61, 66].

Функции белка миоцилина и его роль в патогенезе глаукомы:

Исследования на трансгенных мышах, используемых в качестве биологических моделей глаукомы, продемонстрировали, что ни отсутствие миоцилина, ни значительное повышение его экспрессии не приводит к повышению ВГД и морфологическим изменениям, характерным для глаукомы [30, 52, 74]. Это позволило исследователям высказать предположение, что заболевание возникает не из-за отсутствия или недостаточного количества функционального белка миоцилина, а из-за приобретения им новых свойств при мутациях в гене MYOC/TIGR.

В 2004 году Wentz-Hunter К- К- et al. [72] показал, что повышенная экспрессия миоцилина в клетках трабекулярной сети приводит к уменьшению акти-новых волокон в них, нарушению функционирования актомиозинового сократительного комплекса посредством взаимодействия с легкой цепью миозина и изменению взаимодействия клетка/матрикс (де-адгезивный эффект). В меньшей степени, по данным авторов, это сказывается на фагоцитарной и миграционной способностях клеток трабекулярной сети. Ранее Tian В. et al. (2000) [65] была показана важная роль актинового цитоскелета/актомиозинового сократительного комплекса в регуляции оттока внутриглазной жидкости. Известно, что воздействие такими агентами, как цитохалазин [39] и латрункулин [47], приводит к нарушению актинового цитоскелета в клетках трабекулярной сети и облегчает отток водя -нистой влаги. Такой эффект Wentz-Hunter К-К- et al. [72] объясняет уменьшением контактов клеток друг с другом и компонентами экстрацеллюлярного матрикса, а также изменением клеточной морфологии. Таким же образом, по мнению авторов, действует и миоцилин [72]. Проводя сравнительный анализ между миоцилином и группой белков-модуляторов взаимодействия клетка/матрикс, авторы делают вывод, что миоцилин не является первичным компонентом экстрацеллюлярного матрикса, а экспрессируется

в ответ на стрессорное, повреждающее воздействие [62, 72]. Данный белок принимает непосредственное участие в процессах регуляции оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть, являясь компонентом актомиозинового комплекса. Его фос-форилирование приводит к разрушению клеточных контактов в трабекулярной сети [45]. Известно, что миоцилин регулирует экспрессию определенных генов (например, гена цитохрома Р450 (CYP1B1), гена аквапорина-4 (AQP4) и других) [21 ], возможная связь которых с развитием глаукомы в разное время была показана рядом авторов [31,61].

Liu Y. et al. (2004) [41] полагает, что глаукома, ассоциированная с мутациями в гене MYOC/TIGR, относится к заболеваниям связанным с накоплением в эндоплазматической сети (ЭС) неправильно уложенного, несекретирующегося белка. Авторы отмечают, что большинство мутаций приводят не к нарушению синтеза белка, а вызывают его неправильную пространственную укладку [67].

На сегодняшний день накопление неправильно сложенного белка в ЭС показано при большом количестве заболеваний [53]. Действительно, аккумулирование и агрегация неправильно сложенного белка является центральным звеном в инициации клеточной гибели в ряде наследственных нейродеге-неративных заболеваний, которые, как и глаукома, ассоциированная с мутациями в гене MYOC/TIGR, наследуются по аутосомно-доминантному типу и имеют отсроченное начало [20, 33, 36].

Мутации в гене MYOC/TIGR:

Все мутации, описанные в гене миоцилина, можно условно подразделить на нонсенс- и миссенс-мутации (доля инсерций и делеций среди всех мутаций суммарно составляет меньше 0,1 %). В случае миссенс-мутаций замены, приводящие к изменениям на уровне белка, наиболее часто затрагивают нуклеотиды в первой или во второй позиции кодона. Однако замены третьего основания в триплете также могут приводить к серьезным нарушениям из-за вероятности образования терминирующих кодонов. Группу точечных мутаций, при которых образуются терминирующие кодоны, называют нонсенс-мутациями, и они составляют 40 % от всех найденных в мире мутаций в гене MYOC/TIGR [26].

Stone Е. М. et al. впервые в 1997 году [59] идентифицировал 3 мутации в гене MYOC/TIGR у 13 пациентов с юношеской ПОУГ. К настоящему времени в гене миоцилина описано более 70 мутаций, приводящих к развитию ПОУГ.

Также необходимо отметить, что у пациентов с юношеской глаукомой с семейным анамнезом по данному заболеванию мутации в гене миоцилина находят в 36 % случаев [57].

До сих пор в гене MYOC/TIGR не обнаружено ни одной мутации, которая бы встречалась у представителей всех трех рас. Три мутации (G252R, G367R и P370L) были найдены у представителей европеоидной и монголоидной расы, другие три (Т293К, Т377М и Е352К) у представителей европеоидной и негроидной расы. Большинство (76%) описанных к настоящему моменту мутаций является популяционно и этнически специфичными.

Наиболее часто встречающимися мутациями являются Q368X и R46X, доля которых составляет более 40 % от всех известных мутаций в данном гене.

Для мутаций в гене миоцилина характерна неполная пенетрантность и зависимость ее от возраста. Для носителей мутации Т377М уже к 30 годам вероятность развития глаукомы равняется 88 % [29]. В то же время для мутации Q368X пенетрантность составила: к 40 годам — 72 %, к 65 годам — 82 % [22]. По другим данным, для той же мутации Q368X пенетрантность составляет к 31—40 годам — 27 %, к 51 —60 годам — 50 %, к 61—70 годам — 73 % [18].

Adam М. Е et al. (1997) [17] показал, что большинство (около 90 %) выявленных мутаций гена миоцилина обнаруживается в участке, кодирующем С-концевую область белка, обладающем гомологией с геном ольфактомедина. Наблюдаемый консерватизм этого домена подтверждает его функциональную значимость. Наличие в первом экзоне гена MYOC/TIGR только пяти возможных мутаций позволяет предположить его меньшее функциональное значение.

К настоящему моменту известно также достаточно большое количество полиморфизмов (более 42) в гене MYOC/TIGR, причем не только в кодирующей, но и в промоторной зоне [64].

Структура гена CYP1B1 и белка цитохрома Р450В1:

Ген CYP1B1 является членом суперсемейства CYP450, которое включает в себя 58 и 102 предположительно функциональных генов в человеческом и мышином геноме соответственно [69]

Человеческий ген CYP1B1 (12 т. н. п.), содержит три экзона (из них экзоны 2 и 3 кодирующие) и два интрона [64] и продуцирует мРНК длиной 1631 нуклеотид. Ген CYP1B1 кодирует 543-аминокислотный белок цитохром Р450 1В1 [69]. CYP1B1 был первым геном в суперсемействе генов CYP450, в котором были выявлены мутации, приводящие к дефектам развития.

Цитохром Р450 1В1 — «фермент, метаболизи-рующий лекарственные средства», который принадлежит к мультигенной семье мономерных моноок-сигеназ. Ферменты этого семейства ответственны за первую фазу метаболизма разнообразных ксенобиотиков, а также и эндогенных субстратов. Ферменты

фазы I осуществляют в клетке активацию гидрофобных ксенобиотиков с образованием активных промежуточных электрофильных метаболитов, являющихся основным субстратом детоксикации системой ферментов фазы II. CYB1B1 может быть вовлечен в метаболизм стероидов, арахидоновой кислоты, витамина А и мелатонина [69].

Существуют по меньшей мере четыре внутриген-ных полиморфизма (R48G, A119S, V432L, N453S) CYP1B1, которые, как считается, регулируют нормальную ферментативную деятельность белка [56].

Мутации могут затронуть ферментативную деятельность CYP1B1, препятствуя нормальному сворачиванию белка или влияя на стабильность белка [34].

На настоящий момент идентифицировано 82 мутации гена CYP1B1 у пациентов с первичной врожденной и открытоугольной глаукомами, а также с аномалиями Ригера и Петерса. Среди описанных мутаций 46 миссенс-мутаций, 10 нонсенс-мутаций, 16делеций и 8 инсерций, или дупликаций, и 2 молчащие мутации [69].

При изучении роли генов MYOC и CYP1B1 у 60 пациентов с юношеской глаукомой (возраст возникновения заболевания от 5 до 40 лет) Vincent А. et al. обнаружили мутации в генеМГОСу 8 (13,3 %) и мутации в гене CYP1B1 у 3 (5 %) пациентов. Мутации в MYOC включали случаи юношеской глаукомы. Мутации в CYP1B1 обнаруживались как при юношеской, так и при врожденной глаукоме.

Vincent A. L. et al. (2002) [70] обнаружил интересный факт: у пациентов, несущих мутацию (G399V) в гене MYOC/TIGR, средний возраст развития глаукомы был 51 год (48—64 года), наличие же дополнительной мутации в гене CYP1B1 (R368H) приводило к развитию заболевания в более раннем возрасте. Средний возраст развития заболевания у таких пациентов составил 27 лет (23—38 лет). На основании этого авторы делают предположение, что CYP1B1 может также выступать в роли модификатора экспрессии MYOC/TIGR гена и влиять на тяжесть заболевания, обусловленного мутантным геном миоцилина.

Таким образом, у больных первичной врожденной глаукомой семейные формы заболевания могут быть обусловлены как мутациями гена миоцилина, так и гена CYP1B1, а в ряде случаев являться мультигенным заболеванием, зависящим от сочетания генотипов гена MYOC и CYP1B1. Ранее нами были изучены мутации гена MYOC у больных ПОУГ из популяции Санкт-Петербурга [9], а в настоящее время логическим продолжением этого исследования стал поиск мутаций в гене CYPIBI у больных врожденной глаукомой. Мы надеемся, что тщательный анализ этих локусов в популяции Санкт-Петербурга даст офтальмологам новые средства для выявления предрасположенности к

глаукоме на преморбидном этапе ее развития, а в ряде случаев и на пренатальной ста дии и позволит внедрить новые диагностические процедуры в практику отечественного здравоохранения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуразакова Л. А., Ковалевская И. С., Рудницкая Я. Л. Применение Ксалатана при врожденной глаукоме // Материалы научной конференции «Современные проблемы детской офтальмологии 7-8 октября 2005 г. — СПб. — С. 59.

2. Алексеев И. Б. Врожденная глаукома // Офтальмология национальное руководство. — М., 2008. — С. 699.

3. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). — СПб: Интермедика, 2000. — 272 с.

4. Горбунова В. Н., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — Санкт-Петербург: Специальная литература, 1997. — 286 с.

5. Либман Е. С, Шахова Е. В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России //Тез. Докл. 7-го съезда офтальмологов России. 16-20 мая 2000 г. — С. 12-13.

6. Нероев В. В., Хватова А. В., Кащенко Т. П. и др. Направления развития офтальмогенетики и их практическое значение // Материалы научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики» — Москва, 2005. — С. 3.

7. Нестеров А. П. Врожденная глаукома // Глазные болезни под ред. проф В. Г. Копаевой. — М. — 2002. — 366 с.

8. Нестеров А. П. Глаукома. — М., 1995.

9. Рахманов В. В., Никитина Н. Я., Захарова Ф. М. и др. Мутации и полиморфизмы генов миоциллина и оптиневрина как генетические факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы // Генетика. — 2005. — Т. 41, № 11. — С.1567-1574

10. Сайдашева Э. И., Сомов Е. Е, Фомина Н. В. Избранные лекции по неонатальной офтальмологии — СПб., 2006. —105 с.

11. Сидоренко Е. И. Глаукомы детского возраста // Клиническая офтальмология. — 2003 — т. 4 — № 2. — С. 55-57.

12. Сидоренко Е. И. К вопросу классификации глауком // Клиническая офтальмология. — 2000. — Т. 1, № 4 — с. 117-119.

13. Сомов Е. Е. Клиническая офтальмология. — М., 2005. — 246 с.

14. Спэлтон Дэвид Дж. и др. Атлас по клинической офтальмологии.— М.,2007. — 223 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15. Тейлор Д., Хойт К. Детская офтальмология — СПб., 2002. — 128 с.

16. Хватова А. В., Хлебникова О. В., Зинченко Р. А., Мухай М. Б. Нозологический спектр и распространенность наследственной офтальмопатол огии в популяции Тверской области // Материалы научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики», Москва. — 2005. — С. 158

17. Adam М. F., Belmouden A., Binisti P. et ai Recurrent mutations in a single exon encoding the evolutionarily conserved olfactomedin-homology domain of TIGR in familial open-angle glaucoma //Hum. Mol. Genet. — 1997. — Vol. 6. — P. 2091-2097.

18. Angius A., Spinelli P., Ghilotti G. et ai. Myocilin Gln368STOP mutation and advanced age as risk factors for late-onset primary open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118, —P. 674-679.

19. Bejjani B. A., Stockton D. W., Lewis R. A. et ai. Multiple CYP1B1 mutations and incomplete penetrance in an inbred population segregating primary congenital glaucoma suggest frequent de novo ev and a dominant modifier locus // Hum. Mol. Genet. — 2000. — Vol. 9. — P. 367-374

20. BeuretN., RutishauserJ., BiderM. D., SpiessM. Mechanism of endoplasmic reticulum retention of mutant vasopressin precursor caused by a signal peptide truncation associated with diabetes insipidus//J. Biol. Chem. —1999. — Vol. 274. — P. 18965-18972.

21. Boms Т., Morozova Т. V., Heinsohn S. L. et ai. Transcription profiling in drosophila eyes that overexpress the human glau-coma-associated trabecular meshwork-inducible glucocorticoid response protein/myocilin (TIGR/MYOC) // Genetics. — 2003. — Vol. 163, —P. 637-645.

22. Craig J. E, Baird P. N., Healey D. L. et ai. Evidence for genetic heterogeneity within eight glaucoma families, with the GLC1A Gln-368STOP mutation being an important phenotypic modifier // Ophthalmology. — 2001. — Vol. 108. — P. 1607-1620.

23. Dandona L, Dansona R., Srinivas P., Vilas K. etal. Blindness in the Indian state of Andhra Pradesh // Invest Ophtalmo. Sci. — 2001. — Vol. 42, —P. 908-916

24. Escribano J., Ortego J., Coca-Prados M. Isolation and characterization of cell-specific cDNA clones from a subtractive library of the ocular ciliary body of a single normal human donor: transcription and synthesis of plasma proteins // J. Biochem. — 1995. — Vol. 118, —P. 921-931.

25. Fautsch M. P., Johnson D. H. Characterization of myocilin-myocilin interactions// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 2324-2331.

26. Fingert J. H., Heon E, Liebmann J. M. et ai Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations// Hum. Mol. Genet. — 1999. — Vol. 8. — P. 899-905.

27. Fingert J. H., Ying L, Swiderski R. E. et ai. Characterization and comparison of the human and mouse GLC1A glaucoma genes // Genome. Res. —1998. — Vol. 8. — P. 377-384.

28. GencikA., GencikovaA., Ferak V. Population genetical aspects of primary congenital glaucoma//Hum. Gene.—Vol. 61. — P.193-197

29. Gong G., Kosoko-Lasaki 0., Haynatzki G. R., Wilson M. R. Genetic dissection of myocilin glaucoma // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13. — P. 91R-102R.

30. GouldD. B., Savinova 0. V., Torrado M. etal. Genetically increasing Myoc expression supports a necessary pathologic role of abnormal proteins in glaucoma // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 9019-9025.

31. Han I., WaxM. B., PatilR. V. Regulation of aquporin-4 water channels by phorbol ester-dependent protein phosphorylation I I The Journal of Biological Chemistry. —1998. — Vol. 273. — P. 6001-6004.

32. Mar M. S. Care of the infantile glaucoma patient // Ophthalm. Annual. Raven Press. —1988. — P. 15.

33. Jana N. R., Tanaka M., Wang G., Nukina N. Polyglutamine length-dependent interaction of Hsp40 and Hsp70 family chaperones with truncated N-terminal huntingtin: their role in suppression of aggregation and cellular toxicity // Hum. Mol. Genet. — 2000. — Vol. 9, —P. 2009-2018.

34. Jansson I., Stoilov I., Sarfarazi M., Schenkman J. B. Effect of two mutations of human CYP1B1, G61E and R469W, on stability and endogenous steroid substrate metabolism // Pharmacogenetics. — 2001, —Vol. 11.-793-801.

35. Johnson A. T., DrackA. V., KwitekA. E. etal. Clinical features and linkage analysis of a family with autosomal dominant juvenile glaucoma// Ophthalmology. —1993. — Vol. 100. — P. 524-529.

36. Johnston J. A., Dalton M. J., Gurney M. E. et al. Formation of high molecular weight complexes of mutant Cu, Zn-superoxide dismutase in a mouse model for familial amyotrophic lateral sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97. — P. 12571-12576.

37. Kanski Jack J. Clinical ophthalmology. — Toronto. — 2003. — p. 245-248.

38. Karall A, Russell P, Stefanl F. FI., Tamm E. R. Localization of myo-cilin/trabecular meshwork-inducible glucocorticoid response protein in the human eye // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41, —P. 729-740.

39. Sheffield V. C., Stone E. M., Alward W. L. M. etal. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21—31 // Nat. Genet. —1993. — Vol. 4. — P. 47-50.

40. Kaufman P. L, Erickson K. A. Cytochalasins B and D dose-out-flow facility response relationships in the cynomolgus monkey // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1982. — Vol. 23. — P. 646-650.

41. Kubota R., Noda S., Wang Y. et al. A novel myosin-like protein (Myocilin) expressed in the connecting cilium of the photoreceptor: molecular cloning, tissue expression, and chromosomal mapping // Genomics. — 1997. — Vol. 41. — P. 360-369.

42. Liu Y., Vollrath D. Reversal of mutant myocilin non-secretion and cell killing: implications for glaucoma//Hum. Mol. Genet. — 2004.— Vol. 13, —P. 1193-1204.

43. Lutjen-Drecoll E, MayC.A., PolanskyJ. R. etal. Localization of the stress proteins alpha B-crystallin and trabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein in normal and glaucomatous trabecular meshwork // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1998.— Vol. 39, —P. 517-525.

44. Michels-Rautenstrauss K, Mar din C. Y., Budde W. M. et al. Juvenile Open Angle Glaucoma: fine mapping of the TIGR gene to 1q24.3-q25.2 and mutation analysis // Hum. Genet. — 1998. — Vol. 102, —P. 103-106.

45. Nguyen T. D., Chen P., Huang W. D. et al. Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related glycoprotein cloned from glucocorticoid-induced trabecular meshwork cells //J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 6341-6350.

46. O'Brien E. T., Kinch M., Harding T. W. et al. A mechanism for trabecular meshwork cell retractions — Ethacrynic acid initiates the dephosphorylation of focal adhesion proteins // Exp. Eye Res. — 1997, —Vol. 665, —P.471-483.

47. O’Brien E. T., Ren X. 0., Wang Y. H. Localization of myocilin to the Golgi apparatus in Schlemm’s canal cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 3842-3849.

48. Peterson J. A., Tian B., Volberg T. et al. Latrunculin-A increases outflow facility in the monkey // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1999, —Vol. 40, —P. 931-941.

49. Plasilova M., Feracova E, Kadasi L, Polacova V. et al. Link autosomal recessive primary congenital glaucoma to the GLC3A locus in Roms (Gypsies) from Slovakia // Hum. Hered. — 1998.— Vol. 48. — P. 30-33.

50. Plasilova M., Stoilov I., Sarfarazi M., Kadasi L. et al. Identification single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma//J. Med. Genet. —1999. — Vol. 36. — P. 290-294.

51. PolanskyJ. R., Fauss D. J., Zimmerman C. C. Regulation of TIGR/ MYOC gene expression in human trabecular meshwork cells // Eye. — 2000. — Vol. 14. — P. 503-514.

52. Richards J. E, Lichter P. R., Boehnke M. et al. Mapping of a gene for autosomal dominant juvenile-onset open-angle glaucoma to chromosome 1 q I I Am. J. Hum. Genet. — 1994. — Vol. 54. — P. 62-70.

53. Russell P., Tamm E. R., Grehn F. J. et al. The presence and properties of myocilin in the aqueous humor // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 983-986.

54. Rutishauser J., Spiess M. Endoplasmic reticulum storage diseases. Swiss Med. Wkly. — 2002. — Vol. 132. — P. 211-222.

55. Sarfarazi M., Akarsu A. N., Hossain A. et al. Assignment of a locus (GLC3A) for primary congenital glaucoma (Buphthalmos) to 2p21 and evidence for genetic heterogeneity // Genomics. — 1995. — Vol. 30. — P. 171-177.

56. Sheffield V. C., Stone E. M., Alward W. L. M. etal. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21—31 // Nat. Genet. —1993. — Vol. 4. — P. 47-50.

57. Shimada T, Watanabe J, Kawajiri K Sutter TR. etal. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants I I Genomic. —1999. — Vol. 20. — P. 1607-1613

58. Shimizu S., Lichter P. R., Johnson A. T. et al. Age-dependent prevalence of mutations at the GLC1A locus in primary open-angle glaucoma I I Am. J. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 130. — P. 165-177.

59. Stoilov I., Akarsu A. N., Alozie I. etal. Sequence analysis and homology modeling suggest that primary congenital glaucoma on 2p21 results from mutations disrupting either the hinge region or the conserved core structures of cytochrome P4501B1 // Am. J. Hum. Genet. —1998. — Vol. 62. — P. 573-584.

60. Stone E. M., Fingert J. H., Alward W. L. M. et al. Identification of a gene that causes primary open-angle glaucoma // Science. — 1997, —Vol. 275, —P. 668-670.

61. Swiderski R. E., Ross J. L, Fingert J. H. et al. Localization of MYOC transcripts in human eye and optic nerve by in situ hybridization // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 3420-3428.

62. Swiderski R. E, Ying L. H., Cassell M. D. et al. Expression pattern and in situ localization of the mouse homologue of the human MYOC (GLC1A) gene in adult brain // Mol. Brain Res. —1999. — Vol. 68, —P. 64

63. Tamm E. R. Myocilin and glaucoma: facts and ideas // Prog. Retin. Eye Res. — 2002. — Vol. 21. — P. 395-428.

64. Tamm E. R., Russell P., Epstein D. L. etal. Modulation of myocilin/ TIGR expression in human trabecular meshwork // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. —1999. — Vol. 40. — P. 2577-2582.

65. Tang Y. M., Wo Y. Y., Stewart J., Hawkln A. L. et al. Isolation and characterization of the human cytochrome P450 CYP1B1 gene // J. Biol. Chem. —1996. — Vol. 271. — P. 28324-28330

66. Tlan B., Geiger B., Epstein D. L, Kaufman P. L. Cytoskeletal involvement in the regulation of aqueous humor outflow// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 619-623.

67. TomarevS. I., Tamm E. R., Chang B. Characterization of the mouse Myoc/Tigr gene I I Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — Vol. 245. — P. 887-893.

68. Tran P. B., MillerR. J. Aggregates in neurodegenerative disease: crowds and power?//Trends. Neurosci. —1999. — Vol. 22. — P. 194-197.

69. Travers J. P. The presentation of congenital glaucoma//J. Pediatr. Ophtalmol. Strab. —1979. — Vol. 16. — P. 241-242.

70. Vasilis V., Frank J. G. Role of CYP1B1 in glaucoma I I Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2008. — Vol. 48. — P. 333-358.

71. Vincent A. L, Billingsley G., Buys Y. etal. Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 70. — P. 448-460.

72. Walton D. S. Congenital glaucoma//Genetic disease of the eyes. — New York, 1998.

73. Wentz-Hunter K, Shen X., Yue B. Y. et al. Overexpression of myocilin in cultured human trabecular meshwork cells // Exp. Cell Res. — 2004. — Vol. 297. — P. 39-48.

74. WiggsJ. L, Haines J. L, Fine A. etal. Genetic linkage of autosomal dominant juvenile glaucoma to 1q21-q31 in three affected pedigrees 11 Genomics. —1994. — Vol. 21. — P. 299-303.

75. Zillig M., WurmA., Tamm E. R. etal. Overexpression and properties of wild-type and Tyr437His mutated myocilin in the eyes of transgenic mice // Investigative ophthalmology and visual science. — 2005, —Vol. 46, —P. 223.

THE MOLECULAR-GENETICS BASIS OF THE PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA

Motushchuk A. E., Rakhmanov V. V.,

Mandelshtam M. U.

-v- Summary. The authors give the review of available literature regarding primary congenital glaucoma (definition, classifications, epidemiology and molecular — genetics basis of this diseases). Mutations in the CYP1 Bland MYOC genes result in glaucoma. The genes involved in this disease which have been identified for the present moment are described (CYP1B1, MYOC). The pathways these genes are considered. The prenatal diagnosis are discussed.

-v- Key words: primary congenital glaucoma, genes CYPIBI, MYOC.

Сведения об авторах:_________________________________________________________________________________________________

Мотущук Анна Евгеньевна, аспирант, кафедра офтальмологии СПбГМУ им. акд. И. П. Павлова,

197089, Санкт-Петербург, ул. JI. Толстого, д. 6. корпус 16. E-mail: [email protected].

Рахманов Вячеслав Владимирович, ассистент, кафедра офтальмологии СПбГМУ им. акд. И. П. Павлова,

197089, Санкт-Петербург, ул. JI. Толстого, д. 6. корпус 16. E-mail: [email protected].

Мандельштам Михаил Юрьевич, д. б. н., лаборатория молекулярной генетики, Институт экспериментальной медицины РАМН 197376 Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12. E-mail: [email protected]

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.