CC BY
247
УДК 617.7-007.681+ 575.1
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ и ГЛАУКОМА ГРНАИ 760907
© Ю. С. Астахов, В. В. Рахманов
СПбГМУ им. академика И. П. Павлова, кафедра офтальмологии, Санкт-Петербург
ф Первичная глаукома представляет собой комплексное заболевание с множественными молекулярными механизмами, лежащими в основе ее патогенеза. Идентифицировано 25 локусов, ассоциированных с развитием первичной открытоугольной глаукомы. Но только для 4 из них определены гены и описаны мутации. Это гены: MYOC/TIGR (GLC1A, ^24.3-я25.2), кодирующий белок миоцилин, ОРTN (GLC1 Е, 10 р14-р15), кодирующий белок оптиневрин, WDR36 (GLC1G, 5я22.1) и NTF4 (GLC1O, 19я13.33), кодирующий белок нейротрофин 4. Мутации в этих генах ответственны за развитие от 2 % до 20 % случаев данного заболевания. Также описана роль генетических факторов в развитии первичной врожденной, псевдоэксфолиативной и первичной закрытоуголь-ной глауком.
ф Ключевые слова: глаукома; мутации; гены.
Первичная глаукома представляет собой комплексное заболевание с множественными молекулярными механизмами, лежащими в основе ее патогенеза.
Предположение о возможной генетической предрасположенности к глаукоме впервые возникло в 1842 г., когда появилось сообщение Benedict T. W о случае этого заболевания у двух сестер, но на протяжении последующих 150 лет этот вопрос оставался недостаточно ясным.
В 60-х годах был проведен ряд исследований, в которых оценивалась связь между степенью изменения внутриглазного давления (ВГД) при местном применении глюкокортикостероидов (ГКС) и риском развития ПОУГ. Было показано, что высокая чувствительность к кортикостероидам, проявляющаяся повышением ВГД, закреплена генетически, а развитие офтальмогипертензии и глаукомы, возможно, контролируется теми же генами (геном). Примерно у 18—36 % общей популяции при назначении ГКС (местно, либо системно) отмечается повышение ВГД. Среди пациентов с ПОУГ такой эффект наблюдается у 46-92 % [4].
В ряде популяционных исследований было показано, что наличие отягощённого по глаукоме семейного анамнеза является важным фактором риска развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). По данным Shields M. B. (1987) значительная доля случаев ПОУГ генетически обусловлена и составляет от 21 до 50 %, а риск развития этого заболевания среди потомков больных глаукомой в десять раз выше, чем среднепопуляционный.
Изучение семей с множественными случаями ПОУГ в роду позволило выявить специфические гены, ассоциированные с развитием данного заболевания. В большинстве этих семей не наблюдалось
чисто менделевского типа наследования заболевания. Ряд исследований на близнецах показал степень конкордантности, характерную для полигенного или мультифакториального типа наследования.
Важным этапом в изучении генетической природы ПОУГ явилась работа Sheffield V C. et al. (1993), в которой исследователи, используя короткие тан-демные повторы (STRP) в качестве хромосомных маркеров, провели анализ сцепления в семье с юношеской глаукомой с аутосомно-доминантным типом наследования и картировали ген на длинном плече первой хромосомы GLC1A (1q21-q31) [11].
А в 1997 году Stone E. M. et al. идентифицировал вызывающий заболевание ген и исследовал его на наличие мутаций. Этот ген был охарактеризован как TIGR («trabecular-meshwork induced glucocorticoid response» — индуцированный глюкокортикоидами ответ трабекулярной сети), т. к. наблюдался высокий уровень его экспрессии в культуре клеток трабекулярной сети после длительного воздействия дексаметазоном [12]. В том же году Kubota R., независимо от Stone E. M., обнаружил экспрессию гена в нормальной сетчатке человека и назвал его MYOC, а кодируемый им белок — миоцилин [6].
На сегодняшний день идентифицировано примерно 25 локусов, связанных с развитием ПОУГ. 15 из них согласно HUGO gene nomenclature committee имеют обозначения GLC1A-GLC1O. Но только для 4 из них определены гены и описаны мутации. Это гены: MYOC/TIGR (GLC1A, 1q24.3-q25.2), кодирующий белок миоцилин, OPTN (GLC1 Е, 10 р14-р15), кодирующий белок оптиневрин, WDR36 (GLC1G, 5q22.1) и NTF4 (GLC1O, 19q13.33), кодирующий белок нейротрофин 4. Мутации в этих генах ответственны за развитие от 2 % до 20 % случаев данного забо-
левания, а их носители имеют риск развития ПОУГ в течение жизни, варьирующий от 60 до 100 %.
Также были найдены локусы для пигментной глаукомы и синдрома пигментной дисперсии (PDS, 7q35-q36), врожденной глаукомы (GLC3A, 2p21-p22, ген цитохрома Р4501 В1; GLC3B, 1p36; GLC3C, 14q24.3; GLC3D, 14q24, ген LTBP2), синдрома Ригера (RIEG1, 4q25-q26, ген — PITX2; RIEG2, 13q14), иридогониодисгенеза (IRID2, 4q25-q26, ген — PITX2; IGDA, 6q25, ген — FKHL7), врожденной онихоостеодисплазии (NPS, 9q34.1, ген — LMX1B) и множества других синдромов, в состав которых входит глаукома.
Кроме этого несколькими исследователями была показана ассоциация полиморфизмов ряда генов с риском развития глаукомы. Так, например, хорошо известно об ассоциации полиморфизма в гене р53 (Arg72Pro) с развитием ПОУГ у китайцев. Однако у больных ПОУГ в Индии такой ассоциации выявлено не было. Также в нескольких работах было показано наличие ассоциации между наличием полиморфизма гена ОРА1 и риском развития глаукомы псевдонормального давления и отсутствие таковой для ПОУГ.
СТРУКТУРА ГЕНА МИОЦИЛИНА MYOC/TIGR И БЕЛКА МИОЦИЛИНЙ
Посредством анализа геномной последовательности гена MYOC/TIGR (~20 килобаз) и РНК-транскриптов было установлено, что ген содержит 3 экзона размером 604, 126 и 782 пары оснований и промоторную зону (5 килобаз), которая содержит более 10 гормон-регуляторных элементов, в том числе для ГКС, эстрогенов, прогестерона и тиреоидных гормонов.
Было показано, что ГКС, трансформирующий фактор роста ß (TGF-ß) (содержание которого повышается в водянистой влаге больных ПОУГ), механическое растяжение, оптиневрин, Н2 О2 и другие пероксиды приводят к повышению экспрессии данного гена. В тоже время было показано, что ГКС-индуцированное повышение экспрессии миоцилина в клетках трабекулярной сети человека снижается основным фактором роста фибробластов. Аналоги простагландина F2a также приводят к снижению экспрессии миоцилина (рис. 1).
угнетение
повышение
повышение ВГД HiOz ы др. пероксиды TGF-It Г КГ
Механическое растяжение три бе куля рн о н
1. п рос таг ли] I ди Ii KZ(t*
2. bFGF (основной фактор
pcirril ф 11М]IГ Г,1 Г ЫIК )
3. 13 (ipiiMiun 11р»н1[н)
ссти Экспрессия мноцнлина
* Invest, Ophthalmol. Vis, Sei. 2003
Рис. 1. Факторы, влияющие на экспрессию белка миоцилина
MYOC/TIGR кодирует белок миоцилин с молекулярным весом ~ 58 кДа, 504 аминокислотных остатка. Данный белок содержит два домена — домен, гомологичный ольфактомедину (белку экс-трацеллюлярного матрикса обонятельного эпителия) и домен, гомологичный немышечному миозину. Миоцилин представляет собой ольфактомедин-подобный гликопротеин с лейцин-зиппер доменом, 10 сайтами для фосфорилирования, 4 сайтами для гликозилирования и потенциальным сигналом митохондриальной локализации. Кроме этого, выделяют места для связывания с гиалуроновой кислотой и гликозаминогликанами, которые наряду с доменом лейциновой застёжки и остатком ци-стеина играют важную роль не только в процессе олигомеризации, но и в процессе взаимодействия с компонентами экстрацеллюлярного матрикса.
Миоцилин в организме представлен 3 изо-формами: 55 кДа (секреторная форма), 57 и 66 кДа. В процессе олигомеризации он может образовывать достаточно большие комплексы (от 116 до 250 и более кДа).
MYOC/TIGR экспрессируется в большинстве органов и тканей организма. В структурах глаза данный белок был обнаружен в роговице, трабе-кулярной сети, решетчатой пластинке, зрительном нерве, сетчатке, радужке, цилиарном теле, витреальной жидкости, водянистой влаге.
Индукция экспрессии миоцилина под действием ГКС является клеточно-специфичным свойством клеток трабекулярной сети. Кроме того, ассоциация миоцилина с митохондриями была доказана только для клеток трабекулярной сети и для астроцитов в головке зрительного нерва [13]. Таким образом, регуляция, распределение и/или функции миоцилина являются специфичными для клеток трабекулярной сети, и этим можно объяснить, почему другие офтальмологические (за исключением глаукомы) и системные нарушения не возникают у пациентов с мутациями в гене MYOC/TIGR, несмотря на его повсеместное распределение в тканях организма.
Внеклеточно миоцилин входит в состав экстрацеллюлярного матрикса и взаимодействует с гепариновым (Hep II) доменом фибронектина, ламинином, коллагеном I и IV типов, декорином, фибриллином 1, оптимедином, хевином, SPARC и другими белками. Вступая во взаимодействие с этими белками, миоцилин образует динамичную молекулярную сеть. Происходящий в эндоплазма-тической сети протеолиз миоцилина с образованием фрагментов 20 и 35 кДа является важным этапом в регуляции этого взаимодействия и поддержания нормальной структуры трабекулярной сети.
Функции белка миоцилина и роль нарушений его структуры в патогенезе глаукомы
Существовавшая первоначально гипотеза о том, что повышенная экспрессия миоцилина в трабекуляр-ной сети может вызывать повышение сопротивления оттоку внутриглазной жидкости, основывалась на том, что в культуре клеток трабекулярной сети под действием дексаметазона отмечалась повышенная экспрессия данного белка, а характер нарастания его количества совпадал с динамикой повышения ВГД у пациентов с офтальмогипертензией на фоне применения ГКС.
Исследования на трансгенных мышах, используемых в качестве биологических моделей глаукомы, продемонстрировали, что ни отсутствие миоцилина, ни значительное повышение его экспрессии не приводит к повышению ВГД и морфологическим изменениям, характерным для глаукомы. Таким образом, заболевание возникает не из-за отсутствия или недостаточного количества функционального белка мио-цилина, а из-за приобретения им новых свойств.
Повышенная экспрессия миоцилина в клетках трабекулярной сети (посредством активации цАМФ/про-теин киназы А и подавления ^оА) приводит к уменьшению актиновых волокон в них, нарушению функционирования актомиозинового сократительно -го комплекса, посредством взаимодействия с легкой цепью миозина, и изменению взаимодействия клет-ка/матрикс (деадгезивный эффект), что значительно облегчает отток водянистой влаги (рисунок 2). В меньшей степени это сказывается на фагоцитарной и миграционной способностях клеток трабекулярной сети. Однако длительное существование такого состояния делает клетки трабекулярной сети чувствительными к проапоптозным воздействиям. Сравнительный анализ между миоцилином и группой белков-модуляторов взаимодействия клетка/матрикс показал, что мио-цилин не является первичным компонентом экстра-целлюлярного матрикса, а экспрессируется в ответ на стрессорное, повреждающее воздействие.
Известно, что миоцилин регулирует экспрессию определённых генов (например, гена цитохрома Р450 (CYP1B1), гена аквапорина-4 (AQP4), а также Wasl, Caecam, Spon2 и других), возможная связь которых с развитием глаукомы в разное время была показана рядом авторов.
клетка тоабекулярной сети
IЯ
Рис. 2. Участие миоцилина в регуляции оттока внутриглазной жидкости
Мутантный миоцнлин
Т рабе кул яр на я сеть Решетчатая пластинка
(увеличен» сопротивления егггоку) (гибель остроклюв н изменение
механических свойств мембраны)
1[овышенне В1 Д Снижение устойчивости ДЗН к нагрузке Рис. 3. Действие мутантного миоцилина
Глаукома, ассоциированная с мутациями в гене MYOC/TIGR, относится к заболеваниям связанным с накоплением в эндоплазматической сети (ЭС) неправильно сложенного, несекретирующегося белка. Большинство мутаций приводят не к нарушению синтеза белка, а вызывают его неправильное складывание. Накопление последнего в ЭС запускает два универсальных ответа на стрессовые воздействия. Первый связан с перегрузкой ЭС и активирует ядерный транскрипционный фактор №-кВ. Второй ответ, связанный с наличием несложенного белка, вызывает повышенную экспрессию ряда генов, ответственных за синтез шаперонов ^Р, GRP78) и ферментов, способствующих складыванию белка (дисульфид изомераза-PDI). Неэффективность данных компенсаторных механизмов, приводит к выработке каспаз (12 и 3) и запуску процесса апоптоза [5].
таким образом, мутантный миоцилин может оказывать прямое цитотоксическое действие на ган-глиозные клетки сетчатки, а также на астроциты в области решетчатой пластинки, т. к. данный белок экспрессируется в этих структурах (рисунок 3).
На сегодняшний день накопление неправильно сложенного белка в ЭС, являющееся центральным звеном в инициации клеточной гибели, показано в ряде наследственных нейродегенеративных заболеваний, которые, как и глаукома, ассоциированная с мутациями в гене MYOC/TIGR, наследуются по аутосомно-доминантному типу и имеют отсроченное начало.
Экспрессия мутантного миоцилина в клетках трабекулярной сети вызывает нарушение функционирования митохондрий, а также приводит к снижению экспрессии ряда ферментов, обеспечивающих антиоксидантную защиту (РО^, GPx-3), что делает клетки трабекулярной ткани более чувствительными к оксидативному стрессу и способствует развитию апоптоза (рис. 4).
ОПТИНЕВРИН
Saгfaгazi М. е! а1. (1998) картировал локус GLC1E на коротком плече 10 хромосомы (10 р14-р15) [10]. А в 2002 году Rezaie Т. е! а1. определил кандидат-ный ген, ассоциированный с ПОУГ с аутосомно-доминантным типом наследования — ОРTN, кодиру-
Гибель клеток трабекулярной сети
повышение экспрессии мутантаого миоцилина нарушение оттока ВГЖ
• повышение ВГД ■ Н2О2 и др. пероксиды * механическое растяжение трабекулярной сета
Рис. 4. Механизм действия мутантного миоцилина
ющий белок оптиневрин («optic neuropathy inducing» протеин). Он же впервые описал изменения нуклео-тидной последовательности в гене OPTN у 16,7 % больных ПОУГ (преимущественно глаукома псевдонормального давления) с аутосомно-доминантным типом наследования [8]. Проведённые в дальнейшем в разных странах исследования показали значительно более низкую частоту встречаемости мутаций в гене оптиневрина.
Структура гена OPTN и белка оптиневрина
Ген OPTN содержит 16 экзонов, 3 из которых некодирующие в 5'-нетранслируемой области, и кодирует белок оптиневрин, состоящий из 577 аминокислотных остатков (66 кДа). Благодаря альтернативному сплайсингу в 5'-нетранслируемой области, оптиневрин представлен в организме 3 изофор-мами (все имеют одну и ту же рамку считывания (AF 420371-AF 420773)).
OPTN экспрессируется в сердце, головном мозге, плаценте, печени, скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе. В тканях глаза OPTN экспрессируется в трабекулярной сети, беспигментном эпителии цилиарного тела, сетчатке, зрительном нерве. Как и миоцилин, оптиневрин является секреторным белком и обнаруживается во внутриглазной жидкости.
Было установлено, что белок имеет множество доменов лейциновой застёжки (обуславливает белок-ДНК взаимодействие и белковую димериза-цию) и лейцин богатых областей, а также содержит домен цинкового пальца С2 Н2-типа в С-концевой области белка, что характерно для белков, выполняющих функцию транскрипционных факторов. Структурный анализ аминокислотной последовательности позволяет предполагать наличие большого функционального разнообразия данного белка.
Функции белка оптиневрина и роль нарушений его структуры в патогенезе глаукомы
Экспрессия оптиневрина индуцируется повышенным внутриглазным давлением, при воздействии фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и при пролонгированном воздействии дексаметазона.
Простагландин PGF2a не меняет уровень экспрессии данного белка. Индуцированная ФНО-а активация NF-kB повышает экспрессию оптиневрина, который в свою очередь действует, как негативный регулятор NF-kB (при помощи механизма обратной связи).
В норме оптиневрин взаимодействует с рядом белков: хантингтином, транскрипционным фактором III, малой ГТФ-азой (RAB 8), миозином VI, протеин ки-назой TBK1, глутаматным рецептором mGluRla.
Хантингтин связывается с Rab-8 (малая гуано-зинтрифосфатаза — ГТФ-аза) опосредованно через взаимодействие с оптиневрином. Данный комплекс играет важную роль в регуляции аксонального транспорта нейротрофических факторов.
Rab-8 обеспечивает мембранный транспорт и изменения формы клетки посредством реорганизации актина и микротрубочек. Оптиневрин меняет пространственную организацию цитоскелета, форму клеточной поверхности, вызывает изменение поляризации клетки подобным Rab-8 образом. Таким образом, оптиневрин вместе с хантингтином и Rab-8 являются частью белковой сети, регулирующей мембранный транспорт и клеточный морфогенез. При мутации Е50 К нарушается взаимодействие оптиневрина с Rab-8. Полиморфизм М98 К, ассоциированный с развитием ПОУГ не нарушает этого взаимодействия, но уменьшает его стабильность.
Взаимодействие миозина VI с оптиневрином обеспечивает поддержание нормальной морфологии комплекса Гольджи, функционирование везикулярного транспорта и экзоцитоза. Причем оптиневрин играет координирующую, ключевую роль в этих процессах.
Помимо этого, оптиневрин, как и миоцилин, выступает в роли регулятора экспрессии ряда генов. Оптиневрин в ядре клетки взаимодействует с транскрипционным фактором III A (TFIIIA) и стимулирует опосредованную им транскрипцию гена 5S рибосо-мальной РНК. Также оптиневрин участвует в регуляции клеточного роста, апоптоза и транспорта ней-ротрансмиттеров в ганглиозных клетках сетчатки, через влияние на экспрессию генов Bdnf, Ntf3, Nefl и Snap25. Bdnf, Ntf3 являются нейропротек-торными факторами, а Nef1 и Snap25 обеспечивают медленный и быстрый аксональный транспорт. Выключение продукции оптиневрина угнетает экспрессию Bdnf, Ntf3, Nefl и Snap25, что в свою очередь приводит к нарушению медленного и быстрого аксо-нального транспорта и развитию апоптоза.
Оптиневрин участвует в регуляции убиквитини-рования ряда клеточных субстратов. Таким образом, разные мутации могут давать различные фенотипы. Так, известна связь мутаций в оптиневрине с развитием бокового амиотрофического склероза.
Кроме этого, оптиневрин подавляет сигнальный путь, опосредованный через глутаматные рецепторы mGluR1a.
Таким образом, оптиневрин вовлечен во множество путей передачи сигнала. Нарушение этих функций приводит к апоптозу ганглионарных клеток сетчатки. Причем этот процесс может происходить не только в результате грубого поражения этих сигнальных путей, но и в результате изменений в их регуляции, что может быть обусловлено наличием посттрансляционных модификаций белковой молекулы.
Ш0Н36
В 2005 году Monemi S. е! а1. картировал ген WDR36 на длинном плече 5 хромосомы (GLC1G, 5q22.1) [7]. Мутации в данном гене ответственны за развитие 5 — 6,9 % случаев ПОУГ, в том числе глаукомы псевдонормального давления. Наличие ряда вариантов нуклеотидной последовательности в контрольной группе, позволяет предположить, что WDR36 является геном модификатором для глаукомы, требующим наличия нарушений в других генах для развития фенотипа.
Структура гена WDR36 и функции белка WDR36
Ген WDR36 содержит 23 экзона и кодирует соответствующий белок, состоящий из 951 аминокислотного остатка. Данный ген экспрессируется как в структурах глаза, так и в других органах и тканях организма.
Функциональная роль WDR36 в патогенезе глаукомы не до конца ясна. Данный белок участвует в про-цессинге 18s рибосомальной РНК, что необходимо для биогенеза рибосом. Мутантный WDR36 приводит к нарушению развития структур глаза и активации р53 сигнального пути, приводящего к апоптозу. Сочетание мутации в гене миоцилина с изменением нуклеотидной последовательности гена WDR36 приводит к развитию глаукомы в более раннем возрасте, а полиморфизма в гене р53 — значительно повышает риск развития глаукомы.
WDR36 взаимодействует с в изоформой рецептора к тромбоксану А2, тем самым оказывая влияние на Gaq опосредованную стимуляцию RhoA и протеин киназы С. Таким образом WDR36 может оказывать влияние на апоптоз и клеточную пролиферацию.
CYP1B1
В 1995 году Sагfагаzi М. е! а1. картировал локус GLC3A на коротком плече 2 хромосомы (2р21) [9]. А в 1997 году Stoilov I. е! а1. определил кандидат-ный ген, ассоциированный с первичной врожденной глаукомой — CYP1B1, кодирующий белок цитохром Р4501В1.
Структура гена CYP1B1 и белка цитохрома P450B1
Ген CYP1B1 (GLC3A, 2p21-p22) является членом суперсемейства СYP450, которое включает в себя 58 функциональных генов.
Человеческийген CYP1B1 (12т. п.н.)содержиттри экзона (из них экзоны 2 и 3 кодирующие) и два ин-трона. Ген CYP1B1 кодирует 543-аминокислотный белок цитохром P4501B1. CYP1B1 был первым геном в суперсемействе генов СYP450, в котором были выявлены мутации, приводящие к дефектам развития. На настоящий момент идентифицировано 82 мутации гена CYP1B1 у пациентов с первичной врожденной и юношеской открытоугольной глаукомами, а также с аномалиями Ригера и Пе-терса.
Функции белка цитохрома P4501B1
Цитохром P4501B1 — «фермент, метаболизи-рующий лекарственные средства», который принадлежит к мультигенной семье мономерных монооксигеназ. Ферменты этого семейства ответственны за первую фазу метаболизма разнообразных ксенобиотиков, а также эндогенных субстратов. CYB1B1 вовлечен в метаболизм стероидов, арахидоновой кислоты, витамина А и мелатонина.
Показано, что мутации в CYP1B1 вызывают нарушение метаболизма 17р эстрадиола, который участвует в индукции экспрессии миоцилина.
У пациентов, несущих мутацию (G399V) в гене MYOC/TIGR, средний возраст развития глаукомы составил 51 год (48—64 года), наличие же дополнительной мутации в гене CYP1B1 (R368H) приводило к развитию заболевания в более раннем возрасте. Средний возраст развития заболевания у таких пациентов составил 27 лет (23—38 лет). На основании этого было сделано предположение, что CYP1B1 может также выступать в роли модификатора экспрессии MYOC/TIGR гена и влиять на тяжесть заболевания, обусловленного мутант-ным геном миоцилина.
НЕЙРОТРОФИН 4 (NTF4)
Ip N. Y. et al. (1992) картировал ген NTF4 на длинном плече 19 хромосомы (19q13.3) и охарактеризовал кодируемый им белок-нейротрофин 4. Pasutto F. (2009) описал мутации в гене NTF4 (GLC1O, 19q13.3) у 1.7 % пациентов с ПОУГ и глаукомой псевдонормального давления. Нейротрофин 4, связываясь с рецептором тирозин киназы В (TrkB) ганглиозных клеток сетчатки, предотвращает их гибель в экспериментах in vitro и после аксоното-мии. Мутации в данном гене вызывают нарушение стабильности димера нейротрофина 4 или его связывания с соответствующим рецептором.
g офтальмологические ведомости
Том V № 4 2012
ISSN 1998-7102
ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНЫЙ СИНДРОМ И ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНАЯ ГЛАУКОМА
Thoгleifsson G. е! а1. (2007) показал связь ло-куса на длинном плече 15 хромосомы (15q24.1) с псевдоэксфолиативной глаукомой. В дальнейшем был охарактеризован лизил-оксидаза подобный ген (ЮХЬ1), находящийся в данном локусе. Белок, кодируемый данным геном, обеспечивает оксидативное деаминирование молекул лизина в белке тропоэла-стина. Это в свою очередь приводит к спонтанному образованию полимерных эластиновых фибрилл, одного из основных компонентов псевдоэксфолиа-тивного материала. Описано несколько полиморфизмов в гене ЬОХЫ, ассоциированных с развитием псевдоэксфолиативной глаукомы. Вариабельная частота проявления данного фенотипа в разных популяциях свидетельствует о наличии других, в том числе генетических факторов, влияющих на его экспрессивность и пенетрантность.
ПЕРВИЧНАЯ ЗАКРЫТОУГОЛЬНАЯ ГЛАУКОМА (ПЗУГ)
В ряде исследований было продемонстрировано, что генетически детерминированные особенности анатомического строения глаза имеют большее значение в развитии ПЗУГ, чем генетические нарушения, характерные для ПОУГ.
На сегодняшний день показана связь между изменениями нуклеотидной последовательности ряда генов и развитием ПЗУГ. Так, мутации в гене сери-новой протеазы (PRSS56) приводят к развитию фенотипа схожего с ПЗУГ, для которого характерно значительное укорочение переднезадней оси глаза.
Также показана ассоциация между развитием ПЗУГ и изменениями нуклеотидной последовательности ряда генов: MFRP, ген матричной металлопро-теиназы 9 (MMP-9), ген метилентетрагидрофолат редуктазы (МТ^Я), CALCR и др. Однако в ряде последующих исследований такой связи не было обнаружено.
Спектр мутаций в генах, связанных с развитием глаукомы, является этнически и популяционно специфичным, что делает невозможным в России в целях диагностики опираться на данные, полученные в других странах. В период с 2002 по 2009 года нами проводились исследования с целью определения спектра и частоты встречаемости мутаций в генах MYOC/TIGR, OPTN, WDR36, CYP1B1 и их диагностического значения у пациентов с различными формами глаукомы [1, 2, 3].
Подобные исследования, а также изучение тонких молекулярных механизмов, лежащих в основе развития различных форм глаукомы делает возможным индивидуальный подход к больному (профилактика, лечение и диагностика заболевания на основе
генетических особенностей пациента), а также, что особенно важно, проведение исследований по фар-макогенетике и разработку методов генной терапии глаукомы. Кроме этого, полученные в результате исследований данные, позволяют уже сегодня разрабатывать принципиально новые классы лекарственных препаратов для лечения глаукомы: ингибиторы Rho-киназы, аналоги аденозиновых рецепторов, агонисты каннабиноидных рецепторов, антагонисты серотони-новых рецепторов и др.
Ингибиторы Rho-киназы улучшают отток внутриглазной жидкости, как через трабекулярный аппарат, так и по увеосклеральному пути, что приводит к снижению ВГД. Дополнительно к гипотензивному эффекту данный класс препаратов способствует улучшению глазного кровотока, а также выживанию ганглиозных клеток сетчатки в условиях оксидативного стресса, т. е. оказывает нейропро-текторное действие.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Астахов Ю. С, Васильев В. Б, Рахманов В. В. Мутации и полиморфизмы генов миоцилина и оптиневрина: значение для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы // Клиническая офтальмология. — 2005. — Т. 6, № 2. — С. 48-51.
2. Мотущук А. Е., Комарова Т. Ю., Грудинина Н. А., Рахманов В. В., Мандельштам М. Ю., Астахов Ю. С., Васильев В. Б. Генетические варианты CYP1B1 и WDR36 у больных первичной врожденной и первичной открытоугольной глаукомой из больных Санкт-Петербурга // Генетика. — 2009. — Т. 45, № 12. — С. 1659-1667.
3. Рахманов В. В., Никитина Н. Я., Захарова Ф. М, Астахов Ю. С., Квасова М. Д., Васильев В. Б., Голубков В. И., Мандельштам М. Ю. Мутации и полиморфизмы генов миоцилина и оптиневри-на как генетические факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы // Генетика. — 2005. — Т. 41, № 11. — С. 1295-1301.
4. Armaly M. F. Inheritance of dexamethasone hypertension and glaucoma // Arch. Ophthalmol. — 1967. — Vol. 77. — P. 747-751.
5. Joe M. K., Sohn S., Hur W. et al. Accumulation of mutant myo-cilins in ER leads to ER stress and potential cytotoxicity in human trabecular meshwork cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 312. — P. 592-600.
6. Kubota R., Noda S., Wang Y. et al. A novel myosin-like protein (Myocilin) expressed in the connecting cilium of the photoreceptor: molecular cloning, tissue expression, and chromosomal mapping //Genomics. — 1997. — Vol. 41. — P. 360-369.
7. Monemi S., Spaeth G., DaSilva A. et al. Identification of a novel adult-onset primary open angle glaucoma (POAG) gene on 5q22.1 //Hum. Mol. Genet. — 2005. — Vol. 14. — P. 725-733.
8. Rezaie T, Child A., Hitchings R. et al. Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin // Science. — 2002. — Vol. 295. — P. 1077-1079.
9. Sarfarazi M, Akarsu A. N, Hossain A. et al. Assignment of a locus (GLC3A) for primary congenital glaucoma (Buphthalmos) to 2p21 and evidence for genetic heterogeneity // Genomics. — 1995. — Vol. 30. — P. 171-177.
10. Sarfarazi M, Child A, Stoilova D. et al. Localization of the fourth locus (GLC1E) for adult-onset primary open-angle glaucoma to the 10p15-p14 region // Am. J. Hum. Genet. — 1998. — Vol. 62. — P. 641-652.
11. Sheffield V. C, Stone E. M, Alward W. L. M. et al. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21-31 // Nat. Genet. — 1993. — Vol. 4. — P. 47-50.
12. Stone E. M, Fingert J. H, Alward W. L. M. et al. Identification of a gene that causes primary open-angle glaucoma // Science. — 1997. — Vol. 275. — P. 668-670.
13. Wentz-Hunter K, Ueda J., Yue B. Y. et al. Myocilin is associated with mitochondria in human trabecular meshwork cells // J. Cell. Physiol. — 2002. — Vol. 190. — P. 46-53.
HEREDITY AND GLAUCOMA
Astakhov Yu. S, Rakhmanov V. V.
G Summary. Primary glaucoma is a complex disease with multiple molecular mechanisms underlying its pathogenesis. 25 chromosomal loci are identified to be linked to the primary open-angle glaucoma (POAG), but only 4 of them have the genes which have been determined, and mutations described. These include MYOC/TIGR (GLC1A, 1q24.3-q25.2) coding myocilin, OPTN (GLC1E, 10p14-p15) coding optineurin, WDR36 (GLC1G, 5q22.1), and NTF4 (GLC1O, 19q13.33), coding neurotrophin-4. Mutations in these genes account for 2—20 % of POAG cases. The role of genetic factors has also been described in the development of primary congenital glaucoma, pseudoexfolia-tive glaucoma, and primary angle closure glaucoma.
G Key words: glaucoma; mutations; genes.
Сведения об авторах:_
Астахов Юрий Сергеевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8, корпус 16. E-mail: astakhov@spmu.rssi.ru.
Рахманов Вячеслав Владимирович — к. м. н., ассистент кафедры офтальмологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8, корпус 16. E-mail: rakhmanoveyes@yandex.ru.
Astakhov Yuriy Sergeyevich — doctor of medical science, professor, head of the department. Department of Ophthalmology of the I. P. Pavlov State Medical University. 197022, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy St., 6—8, building 16. E-mail: astakhov@spmu.rssi.
Rakhmanov Vyacheslav Vladimirovich — candidate of medical science, assistant professor. Department of Ophthalmology of the I. P. Pavlov State Medical University. 197022, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy St., 6—8, build. 16. E-mail: rakhmanoveyes@yandex.ru.
