CC BY
58
Оригинальная статья
О.Н. Брянцева, Е.Е. Тихомиров, Н.В. Журкова, Н.И. Вознесенская, Г.М. Баязутдинова, Н.С. Аверьянова, И.И. Балаболкин, В.Г. Пинелис
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Полиморфизм гена р2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитическои терапии у детей с бронхиальной астмой
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА р2-АДРЕНОМИМЕТИКИ МОЖЕТ БЫТЬ ОБУСЛОВЛЕНА ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА р2-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА (ADRp2). ЦЕЛЬ НАШЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЗАКЛЮЧАЛАСЬ В ОЦЕНКЕ ЗНАЧИМОСТИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ADRp2 В 16-Й АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОЗИЦИИ В ЭФФЕКТИВНОСТИ БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ р2-АДРЕНОМИМЕТИКАМИ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ. МЫ ОПРЕДЕЛИЛИ ТИП ГЕНА ADRp2 У 208 ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ С ПОМОЩЬЮ ПОЛИМЕРАЗНОЙ ЦЕПНОЙ РЕАКЦИИ. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ НА ДВЕ ГРУППЫ БЫЛО ПРОВЕДЕНО В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ р2-АДРЕНОМИМЕТИКАМИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ В ПЕРИОД ОБОСТРЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. 171 РЕБЕНОК ПОЛУЧАЛ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ. ВЫЯВЛЕНЫ СТАТИСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ РАЗЛИЧИЯ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПОВ. ГОМОЗИГОТНЫЙ АЛЛЕЛЬ GLY/GLY16 В ГРУППЕ С НЕДОСТАТОЧНЫМ ОТВЕТОМ НА Р2-АДРЕНОМИМЕТИКИ ВЫЯВЛЯЛИ В 2 РАЗА ЧАЩЕ, ЧЕМ В ГРУППЕ С ХОРОШИМ ОТВЕТОМ (66 ПРОТИВ 38%, Р < 0,001), ТОГДА КАК В РАСПРЕДЕЛЕНИИ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО АЛЛЕЛЯ ВЫЯВЛЕНА ОБРАТНАЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЬ (55 ПРОТИВ 28%, Р < 0,001). В РАСПРЕДЕЛЕНИИ ГЕНОТИПА ARG/ARG16 В ОБЕИХ ГРУППАХ СУЩЕСТВЕННЫХ РАЗЛИЧИЙ НЕ ВЫЯВЛЕНО (ПО 6% В КАЖДОЙ ГРУППЕ). В ПОДГРУППАХ ДЕТЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВЫСОКИЕ ДОЗЫ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКО-КОРТИКОИДОВ, ПРОСЛЕЖИВАЛАСЬ ТЕНДЕНЦИЯ К ПРЕВАЛИРОВАНИЮ ГОМОЗИГОТНОГО АЛЛЕЛЯ GLY/GLY16. ВЫВОДЫ: ВЫЯВЛЕНА АССОЦИАЦИЯ ГЕНОТИПА GLY/GLY16 ГЕНА р2-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА С НЕДОСТАТОЧНЫМ ЭФФЕКТОМ БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ р2-АДРЕНОМИМЕТИКАМИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ; УСТАНОВЛЕНО УЧАСТИЕ АЛЛЕЛЯ GLY16 В ФОРМИРОВАНИИ ФЕНОТИПА С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ТЕРАПИИ КАК р2-АДРЕНОМИМЕТИКАМИ, ТАК И ИНГАЛЯЦИОННЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, ^-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ РЕЦЕПТОР, ДЕТИ, ЛЕЧЕНИЕ.
В настоящее время для лечения больных бронхиальной астмой применяют широкий спектр лекарственных препаратов. Исходя из клинических проявлений и патогенетической основы заболевания, все лечебные средства, применяемые при астме, условно могут быть разделены на две основные группы: противовоспалительные препараты и симптоматические средства. Препараты первой группы используют для базисной терапии, то есть для устранения аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов и уменьшения их гиперреактивности. Симптоматические средства применяют для купирования
Контактная информация:
Брянцева Ольга Николаевна, аспирант аллергологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 134-14-77 Статья поступила 20.10.2006 г., принята к печати 14.06.2007 г.
O.N. Briantseva, Ye.Ye. Tikhomirov, N.V. Zhurkova,
N.I. Voznessenskaya, G.M. Bayazutdinova,
N.S. Averianova, I.I. Balabolkin, V.G. Pinelis
Scientific Center of Children Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Polymorphism of the gene of p2-adrenergic receptor and efficiency of the broncholytic therapy among children with bronchial asthma
THE VARIABILITY OF THE PHARMACOLOGICAL RESPONSE TO (^-AGONISTS AGONISTS MAY BE DUE TO THE POLYMORPHISM OF THE GENE OF (2-ADRENERGIC RECEPTOR (ADRfo). THE objective of our research was TO EVALUATE THE SIGNIFICANCE OF ADR^ GENE POLYMORPHISM IN THE 16TH AMINOACID POSITION IN THE EFFICIENCY OF BRONCHOLYTIC THERAPY by ^-agonists AGONISTS AMONG CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA. WE DEFINED THE TYPE OF ADR^ GENE AMONG 208 CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA OF VARIOUS SEVERITY BY MEANS OF POLYMERASE CHAIN REACTION. THE DISTRIBUTION OF THE PATIENTS INTO TWO GROUPS WAS CARRIED OUT SUBJECT TO THE EFFICIENCY OF THE ^-AGONISTS AGONIST-BASED SHORT-TERM THERAPY DURING THE EXACERBATION OF BRONCHIAL ASTHMA. 171 CHILDREN RECEIVED THE INHALED GLUCOCORTICOIDS. THE RESEARCHERS SINGLED OUT STATISTICALLY SIGNIFICANT DIFFERENCES OF THE GENOTYPE DISTRIBUTION. THE GLY/GLY16 HOMOZYGOUS ALLELE WAS DISCOVERED TWICE AS OFTEN IN THE GROUP WITH AN INSUFFICIENT RESPONSE TO ^-AGONISTS AGONISTS THAN IN THE GROUP WITH A GOOD RESPONSE (66 V. 38%, P < 0,001), WHILE IN THE DISTRIBUTION OF THE HETEROZYGOUS ALLELE THE RESEARCHERS UNCOVERED THE INVERSE PATTERN (55 V. 28%, P < 0,001). IN THE ARG/ARG16 GENOTYPE DISTRIBUTION, THERE WERE NO CONSIDERABLE DIFFERENCES IN BOTH GROUPS (6% IN EACH GROUP). IN THE SUBGROUPS OF CHILDREN, RECEIVING THE HIGH DOSES OF THE INHALED GLUCOCORTICOIDS, THE RESEARCHERS TRACED THE TREND FOR THE GLY/GLY16 HOMOZYGOUS ALLELE PREVALENCE. CONCLUSIONS: WE HAVE DISCOVERED THE ASSOCIATION OF THE GLY/GLY16 GENOTYPE OF THE ADR^ GENE WITH AN INSUFFICIENT EFFECT OF BRONCHOLYTIC THERAPY BY MEANS OF SHORT-TERM ^-AGONISTS AGONISTS; WE ALSO REVEALED THE PARTICIPATION OF THE GLY16 ALLELE IN THE PHENOTYPE FORMATION WITH THE SEVERE RUN OF BRONCHIAL ASTHMA AND TO-LERANCE TOWARDS THE THERAPY BOTH BY (^-AGONISTS AGONISTS AND INHALED GLUCOCORTICOIDS.
KEY WORDS: BRONCHIAL ASTHMA, P2-ADRENERGIC RECEPTOR, CHILDREN, TREATMENT.
Оригинальная статья
бронхиальной обструкции — ведущего проявления бронхиальной астмы [1, 2].
р2-адреномиметики успешно применяют более 40 лет, на сегодняшний день они занимают центральное место среди средств неотложной терапии при обострении бронхиальной астмы. Широкое их использование обусловлено фармакологическими особенностями препаратов: быстрое начало действия (в течение первых 5 мин); выраженная и довольно длительная бронхолитическая активность (до 12 ч у дюрантных р2-адреномиметиков); умеренное бронхопротективное действие и минимальная частота побочных эффектов при правильном использовании [3, 4].
Свои эффекты р2-адреномиметики реализуют через ^-адренергические рецепторы (ADRp2), которые в большом количестве представлены в воздухоносных путях на гладкомышечных, эпителиальных, железистых клетках, а также макрофагах, лимфоцитах и ряде других клеток. Структура и функции ADRp2 детально изучены. Их функциональная значимость не ограничивается только способностью к бронходилатации, помимо этого, активация р2-адренергических рецепторов приводит к угнетению высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшению проницаемости капилляров, стимуляции мукоцилиарного клиренса. Одним из свойств рецепторов является подверженность десенситизации. Десенси-тизация (тахифилаксия) — снижение чувствительности рецепторов (после достижения начального высокого уровня ответа) на повторную стимуляцию агонистом. Уменьшение количества рецепторов на поверхности клетки приводит к состоянию «down-regulation», которое влечет за собой развитие длительной толерантности к препарату. Причины и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, в настоящее время до конца не ясны и широко изучаются [5-7].
Немаловажное значение в развитие тахифилаксии придают полиморфизму структуры гена ADRp2, изменениям в его аминокислотной последовательности. Ген р2-адрено-рецепторов локализуется на длинном плече хромосомы 5 (5q31-32) вблизи кластера генов, кодирующих цитоки-ны, а также глюкокортикоидный рецептор. В настоящее время идентифицировано девятнадцать однонуклеотидных (точковых) замен в кодирующей и промоторной областях гена, из которых четыре замены в аминокислотной последовательности в кодирующей части гена играют важную роль в функционировании рецептора. Особое внимание в литературе уделяют замене в 46-м нуклеотиде азотистого основания аденина на гуанин, которая соответственно приводит к изменению аминокислоты аргинина на глицин в 16-й позиции (Arg16Gly) [8-10]. Эта замена находится на участке гена, который кодирует три первых трансмембранных домена рецептора, один из которых лигандсвязывающий. Причиной пристального изучения полиморфизма Arg16Gly является его связь с повышенной десенситизацией рецептора. Опубликованные на сегодняшний день данные противоречивы. Ряд исследователей на основании работ, проведенных in vitro, пришли к выводу, что рецептор, имеющий в структуре гена Gly/Gly16, более подвержен десенситизации эндогенными катехоламинами по сравнению с рецептором, имеющим в своей структуре Arg/Arg16 или Arg/Gly16 [11]. F.D. Martinez et al. подтвердил эти находки и выявил сниженный прирост объема форсированного выдоха за 1 с у детей с генотипом Gly/Gly16 (как с нормальным фенотипом, так с бронхиальной астмой) при однократном назна-
чении альбутерола, по сравнению детьми с гомозиготным аллелем аргинина [12]. Аналогичные результаты были получены в группе взрослых больных, получающих в течение 4-х нед пролонгированный р2-адреномиметик формоте-рол [13]. Обратная взаимосвязь между генотипами и эффективностью проводимой терапии была получена в других работах [14-16].
Вариабельность фармакологического ответа на р2-адре-номиметики и разноречивость полученных ранее результатов [17-23] определяют актуальность фармакогенети-ческих исследований.
Цель нашего исследования — оценка значимости полиморфизма гена р2-адренергического рецептора в 16-й аминокислотной позиции в эффективности бронхолитиче-ской терапии р2-адреномиметиками у детей с бронхиальной астмой.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 208 детей в возрасте 2-17 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести, находившихся на стационарном лечении в аллергологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН в период с 2003 по 2006 г. Диагноз заболевания устанавливали на основании данных клинического и лабораторного обследования, спирографии, рентгенографии, кожных проб с аллергенами. Все больные в период обострения бронхиальной астмы получали р2-адреномиметики короткого действия, из них 171 пациенту проводили базисную терапию ингаляционными глюкокортикоидами (ИГК) в различной дозировке, включая комбинированные препараты. Больные были разделены на две группы в зависимости от эффективности терапии р2-адреномиметиками короткого действия. В 1-ю группу (147 детей) вошли пациенты, у которых отмечали положительный эффект от применения р2-адреноми-метиков короткого действия, то есть приступ бронхиальной обструкции удавалось купировать в течение первых суток, используя от 1-й до 4-х ингаляций в сутки. Из них у 75 человек была диагностирована бронхиальная астма тяжелого течения, у 40 — среднетяжелого, у 33 — легкого. 11-ю группу (61 ребенок) составили пациенты, у которых аналогичная лекарственная терапия была неэффективна или малоэффективна: количество ингаляций р2-адрено-миметиков превышало 4-6 в сут, более того, у некоторых детей в связи с отсутствием улучшения в состоянии возникала необходимость назначения препаратов других групп (метилксантины, системные глюкокортикоиды). В этой группе у 5 пациентов выявлена бронхиальная астма легкого течения, у 14 — среднетяжелого, у 41 — тяжелого. Внутри каждой группы мы распределили пациентов на две подгруппы в зависимости от эффективности проводимой терапии ИГК и с учетом доз получаемых препаратов. Подгруппа пациентов с эффективной терапией ИГК включала детей, у которых удавалось достичь контроля симптомов бронхиальной астмы или у которых отмечали значительное улучшение состояния (снижение частоты обострений, уменьшение тяжести приступа). Отсутствие положительной динамики в течении бронхиальной астмы (сохранение или незначительное уменьшение частоты обострений, наличие ночных эпизодов обструкции, вариабельность показателей спирометрии при контрольных обследованиях) мы рассматривали как основной критерий формирования подгрупп детей с малоэффективной или неэффективной терапией ИГК.
Отдельно обследована группа детей (54 человека), получавших терапию пролонгированными р2-адреномимети-
ками (салметерол, формотерол) в течение 1-3 мес. Распределение на две подгруппы так же проведено с учетом эффективности терапии. Первую группу составили 36 пациентов, у которых на фоне лечения отмечали положительный эффект (обострения бронхиальной астмы реже 1-го раза в нед, снижение потребности в р2-ад-реномиметиках короткого действия, отсутствие ночных эпизодов бронхообструкции). В этой группе у 28 человек выявлено тяжелое течение бронхиальной астмы, у 14 пациентов — среднетяжелое. Во вторую группу вошли дети (18 человек), у которых, несмотря на лечение пролонгированными р2-адреномиметиками, сохранялись симптомы болезни. У 15 человек этой группы выявлено тяжелое течение бронхиальной астмы, у 3-х пациентов — среднетяжелое.
Образцы ДНК выделяли из клеток крови с использованием коммерческого набора «Wizard Genomic DNA Purification Kit» фирмы «Promega». Полиморфизм Arg16Gly определяли с помощью аллельспецифичной полимеразной цепной реакции.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы MS Excel с использованием критерия х2. Различия между группами считали значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Выявлены значимые различия в частоте генотипов у больных двух групп (рис. 1 и 2). Гомозиготный аллель Gly/Gly16 во II-й группе выявляли в 2 раза чаще, чем в I-й (66 против 38%, р < 0,001), тогда как в распределении гетерозиготного аллеля выявлена обратная закономерность (55 против 28%, р < 0,001). В распределении генотипа Arg/Arg16 в обеих группах существенных различий не выявлено (по 6% в каждой группе). Распределение по тяжести течения было следующим: в I-й группе у 51% детей выявлено тяжелое течение, у 27,2% — среднетяжелое, у 22,8% — легкое; во II-й группе у 67% диагностирована бронхиальная астма тяжелого течения, у 23% — среднетяжелого, у 8% — легкого.
Для исключения предположения о том, что недостаточная эффективность р2-адреномиметиков связана с неадекватной терапией бронхиальной астмы, мы проанализировали распределение Arg16Gly генотипов в подгруппах детей, получающих ИГК (табл.). Большая часть детей получала ИГК в средних терапевтических дозах — 68 больных (60%) в I-й группе, 39 больных (68,5%) — во II-й. ИГК в низких дозах получали 26 больных (22,8%) в I-й группе, 6 (10,5%) — во II-й, в высоких дозах — 20 (17,2%) и 12 (21%) соответственно. При анализе полученных результатов вышеуказанная тенденция в распределении генотипов между группами детей с хорошим ответом на р2-адреномиметик и недостаточным ответом сохранялась в подгруппах пациентов, получающих ИГК в низких и средних дозах. Различия между двумя группами в подгруппах больных, получающих средние дозы ИГК, были статистически значимыми. Во II-й группе только в 36,7% случаев отмечали хороший эффект ИГК, тогда как незначительный эффект регистрировали у 63,2% детей. Необходимо отметить, что в подгруппах детей, получающих высокие дозы ИГК, выявлено небольшое превалирование генотипа Gly/Gly16 над гетерозиготным аллелем — 9 пациентов против 6 в I-й группе с хорошим ответом на ИГК, 7 против 1 во II-й группе с малоэффективной или неэффективной терапией ИГК. Значимых различий нам выявить не удалось, вероятно, в связи с малым объемом выборки.
Рис. 1. Распределение генотипов А^16С1у гена ADRp2 у детей с хорошим ответом на р2-адреномиметики короткого действия
■ Gly/Gly
Arg/Gly
□ Arg/Arg
Рис. 2. Распределение генотипов А^16С1у гена ADRp2 у детей с недостаточным эффектом на р2-адреномиметики короткого действия
■ Gly/Gly
Arg/Gly □ Arg/Arg
При оценке эффективности терапии пролонгированными р2-адреномиметиками нам также не удалось обнаружить статистически значимых различий (р > 0,1) в распределении генотипов, в то же время процентное соотношение указывает на те же закономерности, которые были выявлены у больных, получающих препараты короткого действия. В 1-й группе генотип Gly/Gly16 выявлен в 38% случаев против 61% во 11-й группе, тогда как А^^1у16 в 1-й группе зафиксирован в 62% случаев против 39% во 11-й. Клинические наблюдения за больными бронхиальной астмой в период обострения показали, что доза и продолжительность применения р2-адреномиметиков для купирования симптомов обструкции различны у разных индивидуумов. Результаты проведенных нами исследований позволяют заключить, что вариабельность ответа пациента на терапию р2-адреномиметиками ассоциирована с полиморфизмом Arg16Gly гена ADRp2. Повышенная де-сенситизация р2-адренорецептора, рассматриваемая как одна из причин недостаточной эффективности терапии, может быть связана с определенной структурой гена. По нашим данным, к такой структуре гена относится Gly/Gly16. Расхождения наших результатов с данными некоторых зарубежных авторов, возможно, связаны с разными условиями исследований, к которым относятся степень тяжести бронхиальной астмы, сопутствующая терапия (использование ИГК), возрастная категория пациентов (взрослые или дети), способы применения р2-ад-реномиметиков и популяционные различия.
В настоящее время хорошо известно, что у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы эффективность бронхолитической терапии р2-адреномиметиками ниже.
37
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3
Оригинальная статья
Хороший ответ на р2-адреномиметик
терапия ИГК
Эффективна Малоэффективна/неэффективна
Генотип НД % СрД % ВД % НД % СрД % ВД %
Gly/Gly 5 25 11 27,5 9 64,3 2 11 39,3 3
Arg/Gly 13 65 29 72,5 5 35,7 3 16 59,1 3
Arg/Arg 2 10 - - 1 1 1,6
Итого 20 40 14 6 28 6
Всего в подгруппе 74 40
Общее количество пациентов 114
Недостаточный ответ на р2-адреномиметик
С1у/С1у 1 14 87,5 2 2 16 69,6 7
Arg/Gly 2 12,5 1 1 5 21,7 1
Arg/Arg 1 - - 1 2 8,7 1
Итого 2 16 3 4 23 9
Всего в подгруппе 21 36
Общее количество пациентов 57
X216,6, р < 0,001 X2 6,03, р < 0,05
Примечание:
НД — низкие дозы (менее 400 мкг беклометазона, или эквивалентная доза другого препарата); СрД — средние дозы (400-800 мкг беклометазона, или эквивалентная доза другого препарата); ВД — высокие дозы (более 800 мкг беклометазона, или эквивалентная доза другого препарата).
Наши результаты согласуются с данным утверждением. В группе детей с недостаточным ответом на адреноми-метики в 67% случаев выявлено тяжелое течение бронхиальной астмы, тогда как в группе детей с адекватным ответом тяжелое течение заболевания регистрировали в 51% случаев. Вместе с этим, анализируя когорту детей, получающих высокие дозы ИГК, мы отметили некоторое превалирование генотипа 01у/01у16 в этих группах. На этом основании можно предположить, что данный аллель принимает участие в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы и толерантностью к терапии.
Важно заметить, что большинство детей из группы с недостаточным ответом на р2-адреномиметики (57 человек из 61) получали ИГК, и последние не препятствовали снижению чувствительности к терапии р2-адреномимети-ками. Полученные данные наводят на мысль о том, что развитие тахифилаксии не связано с пониженной экспрессией гена ADRp2.
Распределение полиморфизма Arg16Gly гена ADRp2 носит популяционные и расовые различия, что обусловливает противоречивость мнений об его участии в развитии тахи-филаксии.
Отсутствие значимых различий в группах детей, получающих пролонгированные р2-адреномиметики, вероятно, связано с малым объемом выборки. Впрочем, необходимо учитывать и особенности механизма действия этих препаратов. Благодаря липофильным свойствам они могут длительно стимулировать р2-адренергический рецеп-
тор, тем самым, с одной стороны, провоцируя его десенси-тизацию (что на практике не происходит), с другой стороны, усиливая терапевтический эффект.
Возрастные различия могут быть связаны с разной техникой ингаляций, у детей часто используют спейсеры, небу-лайзеры для улучшения доставки препарата. В нашем исследовании учитывали правильность техники ингаляций лекарственных препаратов (большинство детей были госпитализированы повторно, и с правилами ингаляций были ранее ознакомлены).
Проведенная работа доказывает, что фармакогенетичес-кие исследования имеют большие возможности и открывают перспективы поиска других генетических маркеров эффективности лечения.
ВЫВОДЫ
♦ Полиморфизм Arg16Gly р2-адренергического рецептора связан с вариабельностью ответа на р2-адреноми-метики.
♦ Выявлена ассоциация генотипа Gly/Gly16 гена ^-адренергического рецептора с недостаточным эффектом бронхолитической терапии р2-адреномиметиками короткого действия. Подобная зависимость отмечается и при оценке эффективности терапии пролонгированными р2-адреномиметиками.
♦ Выявлено участие аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы и толерантностью к терапии как р2-адреномиметиками, так и ИГК.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Клинические рекомендации. Педиатрия / Под ред. А.А. Баранова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М.: Медицина; 2003. — 319 с.
3. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология; в 2 т. — Спб.: Бином-Невский диалект, 1998.
4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. |32-агонисты — роль и место в лечении бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 5. — С. 236-242.
5. Lefkowitz R.J. G protein-coupled receptors // The J. of Biolog. chemistry. — 1998. — V. 24. — P. 18677-18680.
6. Kohout T.A., Lefkowitz R.J. Regulation of G protein-coupled receptor kinases and arrestins during receptor desensitization // Mol. Pharmacol. — 2003. — V. 63. — P. 9-18.
7. Penn R.B., Panettieri R.A., Benovic Jr. and J.L. Mechanisms of acute desensitization of the p2 AR-adenylyl cyclase pathway in human airway smooth muscle // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1998. — V. 19. — P. 338-348.
8. Hall I.P. Genetics of Asthma and Atopy. Monogr Allergy // Basel. Karger. — 1996. — V. 33. — P. 153-168.
9. Hall I.P. p2-adrenoreceptor polymorphisms: are they clinically important? // Thorax. — 1996. — V. 51. — P. 351-353.
10. Васьковский Н.В., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б. и др. Роль полиморфизма гена р2-адренергического рецептора в развитии бронхиальной астмы // Медицинская генетика. — 2006. — № 1. — С. 10-14.
11. Green S.A., Turki J., Innis M. and Liggett S.B. Amino-terminal polymorphisms of the human p2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. — 1994. — V. 33. — P 9414-9419.
12. Martinez F.D., Graves PE., Baldini M. et al. Association between genetic polymorphisms of the p2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. — 1997. — V. 100. — P 3184-3192.
13. Hancox R.J., Sears M.R., Taylor D.R. Polymorphism of the p2-adre-noreceptor and the response to long-term p2-agonist therapy in asthma // Eur. Respir. J. — 1998. — V. 11. — P. 589-593.
14. Lee D.K.C., Currie G.R, Hall I.R et al. The arginine-16 |32-adreno-ceptor polymorphism predisposes to bronchoprotetctive subsensitivity in patients treated with formoterol and salmeterol // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2004. — V. 57. — R 68-75.
15. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B. et al. The effect of polymorphisms of the |32-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — V. 162. — R. 75-80.
16. Israel E., Chinchilli V.M., Boushey H.A. et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled cross-over trial // Lancet. — 2004. — V. 364. — R 1505-1512.
17. Holloway J.W., Dunbar RR., Riley G.A. et al. Association of p2-adren-ergic receptor polymorphism with severe asthma // Clin. Exp. Allergy. — 2000. — V. 30, № 8. — R 1097-1200.
18. Tan S., Hall I.R, Dewar J. et al. Association between p2-adreno-ceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitisation in moderately severe stable asthmatics // Lancet. — 1997. — V. 350. — R 995-999.
19. Taylor D.R., Hancox R.J., McRae W. et al. The influence of polymorphism at position 16 of the p2-adrenoceptor on the development of tolerance to p2-agonist // J. Asthma. — 2000. — V. 37. — R 691-700.
20. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Muntion S. et al. Tachyphylaxis to p2-agonists in Spanish asthmatic patients could be modulated by p2-adrenoceptor gene polymorphisms // Respiratore medicin. — 2006. — V. 100, № 6. — R 1072-1078.
21. Turki J., Rak J., Green S.A. et al. Genetic polymorphisms of the p2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma: evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype // J. Clin. Invest. — 1995. — V. 95. — R. 1635-1641.
22. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A. et al. 2 adrenoceptor Arg16Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children // Clin. Exp. Allergy. — 2004. — V. 34. — R 1043-1048.
23. Liggett S.B. The pharmacogenetics of p2-adrenergic receptors: relevance to asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105. — R. 487-492.
К юбилею
1 июня текущего года, в День защиты детей, педиатры большинства регионов России собрались в Москве, чтобы отметить 80-летие Союза педиатров РФ (в прошлом, Всероссийское общество детских врачей).
Хочу выразить благодарность академику А.А. Баранову, благодаря усилиям которого и состоялось празднование юбилея. Педиатры России отдали дань памяти Учителям, стоящим у истоков организации профессионального общества.
Благодаря подвижнической (именно так можно назвать) работе Александра Александровича сохранилось профессиональное братство педиатров, усилиями которого удерживалась и продол-
жает удерживаться положительная динамика основных показателей педиатрической службы. Конгрессы, съезды педиатров, различные симпозиумы позволяют педиатрам России ориентироваться в современных достижениях науки, выбирать оптимальные пути сохранения здоровья подрастающего поколения России.
Уверен, пока есть такие лидеры, как А.А. Баранов, педиатрия будет развиваться несмотря ни на какие трудности.
Председатель Омского отделения Союза педиатров России, Заслуженный врач РФ, профессор Н.В. Соботюк
