CC BY
53
ЕСТЕСТВОЗНАНИЕ
УДК 591.1 + 615.1
Сальников Евгений Валентинович
доктор биологических наук Ярославская государственная медицинская академия
salniko v_evgeny@mail. ш
Кузьмин Федор Андреевич
Костромской государственный университет им. Н.А. Некрасова
Фатеев Михаил Михайлович
доктор биологических наук Ярославская государственная медицинская академия
Богатушин Алексей Вячеславович
кандидат биологических наук Ярославская государственная медицинская академия
ПОКАЗАТЕЛЬ СУММАРНОЙ СТЕПЕНИ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЕЧНЫЙ РИТМ В ОЦЕНКЕ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА ОРГАНИЗМА ПРИ ИЗМЕНЕНИИ АКТИВНОСТИ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ L-ТИПА У КРЫС, НАХОДЯЩИХСЯ В РАЗЛИЧНЫХ СОСТОЯНИЯХ
Применение различных блокаторов медленных кальциевых каналов изменяет активность отделов автономной нервной системы разнонаправленно. Данные временного и спектрального анализов сердечного ритма часто противоречивы. Предложена формула расчета суммарной степени воздействия изучаемого вещества на сердечный ритм. При экспериментальной хронической сердечной недостаточности у крыс длительное применение верапами-ла резко увеличило тонус парасимпатического отдела, а нифедипин и циннаризин незначительно изменяли активность автономной нервной системы, поэтому эффективнее нормализовали сердечный ритм.
Ключевые слова: вариабельность сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность, автономная нервная система, верапамил, нифедипин, циннаризин.
Метод исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) [1-6; 8-11; 16-21] широко применяется в экспериментальных исследованиях и клинической практике для оценки функционирования сердечно-сосудистой системы. Изменения, происходящие в данной системе, служат индикатором состояния организма в целом.
Мы использовали данный метод при изучении блокады медленных кальциевых каналов L-типа у белых крыс - самцов, находившихся в состоянии наркоза (45 животных); при иммобилизационном стрессе при однократном и длительном введении блокаторов (контрольная группа - 30 и две экспериментальные группы - по 45 животных); при полученной экспериментальным путем хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7, 14] и длительном введении блокаторов (контрольная группа - 30 и экспериментальная группа - 45 животных) [3-6]. Ранее мы также широко применяли данный метод для изучения блокады бета-адрено-реактивных структур и блокады ангиотензинпрев-ращающего фермента (АПФ) [8-11; 13].
Для подавления активности медленных кальциевых каналов L-типа использовали блокаторы кальциевых каналов (БКК), отличающиеся по механизму действия, химической структуре и физико-химическим свойствам: верапамил (группа фенилал-киламинов) действует на проводящую систему
сердца и в меньшей степени на сосуды, взаимодействуя с медленными каналами плазматической мембраны и участками связывания кальция на мембране; циннаризин (группа дифенилпиперазинов) обладает преимущественно внутриклеточным механизмом действия, избирательно влияет на артериальные сосуды головного мозга; нифедипин (группа дигидропиридинов) имеет мембранный и внутриклеточный механизм действия, преимущественно влияет на сосуды [15].
При изучении ВСР определяли следующие показатели временного анализа: минимальная -Мп (мс) и максимальная - Мх (мс) длительность всех интервалов R-R, частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее квадратичное отклонение -SDNN (мс), коэффициент вариации - СУ (%), квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов R-R -RMSSD (мс); геометрического анализа: вариационный размах - МхОМп (мс), мода - Мо (мс), амплитуда моды - АМо (%), стресс-индекс - SI (усл. ед.); корреляционной ритмографии: площадь скаттерог-раммы - EllSq (мс2), отношение ширины к длине скаттерограммы - Е1^ (%); и спектрального анализа: мощность волн низкой частоты - LF (мс2), мощность волн высокой частоты - НР (мс2), общая мощность спектра ТР (мс2), относительное значение мощности волн высокой НР (%) и низкой LF (%) частот, индекс вагосимпатического взаимо-
действия - LF/НF (усл. ед.) [1; 2]. При расчете геометрических показателей шаг гистограммы был равен 2 мс. У наркотизированных крыс диапазон LF составлял 0.02-0.15 Гц, у бодрствующих стрес-сированных животных 0,02-0,75 Гц. Диапазон НР -
0,15-2,0 Гц у наркотизированных крыс и 0,75-
3,0 Гц у бодрствующих [8].
Наши многочисленные исследования при изучении различных веществ, влияющих на сердечно-сосудистую систему, выявили, что показатели ВСР изменяются неоднозначно.
Данные спектрального анализа при однократном введении БКК крысам, находящимся в состояниях покоя (при наркозе) и иммобилизационного стресса, не всегда совпадали с данными временного и геометрического анализов. У наркотизированных животных результаты спектрального анализа совпадали с другими видами анализа ВСР только при воздействии верапамила и циннаризина и указывали на повышение тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы (АНС). По данным временного и геометрического анализов введение нифедипина несколько увеличило активность симпатического отдела, а по данным спектрального анализа - парасимпатического отдела. То же самое наблюдается и при действии БКК на организм крыс в состоянии стресса. В этом случае результаты временного и геометрического анализов свидетельствуют о том, что под воздействием ве-рапамила и нифедипина происходит снижение общей ВСР и повышение активности симпато-адре-наловой системы, а данные спектрального анали-
за указывают, наоборот, на повышение тонуса парасимпатического отдела АНС.
Такое же несовпадение результатов спектрального анализа с другими видами анализа наблюдалось и при изучении воздействия на организм стрес-сированных крыс бета-адреноблокаторов [8-10] и ингибиторов АПФ [11; 13]. По нашему мнению, это объясняется тем, что при стрессе на фоне блокады бета-адренорецепторов и снижения активности АПФ происходит включение в управление сердечным ритмом высших отделов центральной нервной системы (гипоталамического и, возможно, коркового). Считаем, что в случае с БКК наблюдался тот же эффект.
Но на практике физиологу и клиницисту чаще всего необходимо знать итоговый, суммарный эффект воздействия изучаемого вещества (или комбинации веществ) на АНС. Чтобы избежать длительного и детального анализа, мы предложили показатель суммарной степени воздействия (ССВ) и методику его расчета [12]. Итак, ССВ складывается из суммы показателей RRNN, SDNN, СУ, RMSSD, MxDMn, АМо, SI, Е^, Е1^, LF и Щ выраженных в относительных условных единицах (рис. 1) к одноименным показателям в исходном состоянии (принятых за единицу), деленной на число используемых для определения ССВ показателей, минус единица:
RRNN+SDNN+CV+RMSSD+MxDMn+
AMo+SI+EllSq+EllAs+LF+HF
ССВ-----------------------------------1
11
0,3
Контроль
Верапамил
Нифедипин
Циннаризин
*+л#
ш
5
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
-0,05
-0,1
-0,15
-0,2
1
ХСН
Наркоз Стресс. Однократное Стресс. Длительное
воздействие воздействие
блокаторов блокаторов
Рис. 1. Влияние ингибирования активности медленных кальциевых каналов L-типа различными по механизму действия БКК на показатель суммарной степени воздействия на сердечный ритм у крыс, находившихся в различных состояниях.
Достоверные отличия: р<0.05 * - по сравнению с интактными, + - по сравнению с контролем, л - верапамил по сравнению с остальными блокаторами, # - между нифедипином и циннаризином.
*
0
*
Показатели Мп и Мх, ЧСС и Мо, LF% и НР% исключили из определения ССВ в связи с тем, что они отражают разнонаправленные одинаковые изменения, ТР - сумму LF и НР и LР/HF (уже является коэффициентом).
ССВ равен нулю при паритете активности симпатического и парасимпатического отделов АНС. Очевидно, что значение показателя меньше нуля соответствует активации симпатического отдела АНС и катехоламинергической системы, а больше нуля - активации парасимпатического отдела
и, возможно, высших отделов центральной нервной системы, так как в показателе LF отражается активность не только симпатического отдела АНС, но и другие нейрогуморальные механизмы.
Итак, на основании изменения показателя ССВ можно более точно сделать выводы о том, какое вещество в большей степени изменяет сердечный ритм (рис. 1).
У крыс под наркозом однократное введение ве-рапамила и циннаризина значительно увеличило тонус парасимпатического отдела АНС. Повышение ССВ при применении циннаризина было достоверным по сравнению с исходным состоянием и по сравнению с влиянием нифедипина. Нифедипин незначительно увеличил активность симпато-адреналовой системы. Такое повышение общей вариабельности сердечного ритма, а, следовательно, активности парасимпатического отдела АНС при введении цин-наризина связано, скорее всего, с тем, что этот бло-катор улучшает мозговое кровообращение и тем самым косвенно способствует изменению активности стволовых структур центральной нервной системы.
Однократное введение БКК крысам, находящимся в состоянии кратковременного иммобили-зационного стресса, привело к возрастанию активности симпато-адреналовой системы при действии верапамила и нифедипина. Верапамил снижает ЧСС и другие показатели ВСР: SDNN, СУ, RMSSD, MxDMn, АМо, SI и EllSq, поэтому наряду с увеличением тонуса парасимпатического отдела АНС (об этом свидетельствуют и данные спектрального анализа) дополнительно повышается активность симпато-адреналовой системы. На фоне действия циннаризина произошло увеличение тонуса парасимпатического отдела АНС, как и у наркотизированных животных (рис. 1).
Длительное использование БКК у интактных крыс привело к незначительному увеличению активности симпато-адреналовой системы. В этом случае мы можем говорить о том, что животные адаптировались к приему данных препаратов. Необходимо учитывать тот факт, что через сутки после последнего введения верапамила происходит резкое увеличение ЧСС, которое мы связываем с «синдромом отмены».
У крыс в состоянии дезадаптации (экспериментальная модель ХСН) по данным анализа ВСР про-
изошло незначительное повышение активности симпато-адреналовой системы. Хотя ЧСС достоверно была меньше по сравнению с интактными животными, общая вариабельность сердечного ритма снизилась значительно (рис. 1). Наши данные соответствуют результатам экспериментальных исследований показавшим, что при развитии ХСН повышается тонус симпатического отдела АНС [8; 14; 19; 21].
Длительное применение БКК у дезадаптированных животных привело к тому, что при использовании верапамила резко увеличивается тонус парасимпатического отдела АНС. В этом случае для избежания «синдрома отмены» регистрация ЭКГ происходила через час после последнего введения верапамила. Применение нифедипина, наоборот, лишь незначительно повышает активность симпа-то-адреналовой системы. Это соответствуют результатам исследований на людях, больных гипертонией и стенокардией [16; 19]. Циннаризин привел к небольшому увеличению тонуса парасимпатического отдела АНС.
Результат действия верапамила достоверно отличался как от контрольной группы, так и от групп, получавших нифедипин и циннаризин. Таким образом, эти два последних вещества в большей степени нормализовали сердечный ритм у крыс с ХСН при длительном применении.
Библиографический список
1. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Ма-шаех Ю.А. Азбука вариабельности сердечного ритма. - Ставрополь: Принт-мастер, 2002. - 112 с.
2. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В., Гавилушкин А.П. и др. Анализ ВСР при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) // Вестник арит-мологии. - 2001. - № 24. - С. 65-87.
3. ГригорьеваМ.В., СидоровА.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих иммобилизированных и дезадаптированных крыс при воздействии эналаприла и ве-рапамила // Ярославский педагогический вестник. - 2011 - Т. III (Естествознание). - № 1. -С. 109-113.
4. ГригорьеваМ.В. ФатеевМ.М., Кузьмин Ф.А. Особенности вариабельности сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс при блокаде кальциевых каналов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 5. - С. 585-590.
5. Кузьмин Ф.А., Фатеев М.М., Григорьева М.В. Однократное и длительное воздействие циннаризина на вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях // Вестник Костромского государственного университета им. Н.А. Некрасова. - 2012. - Т. 18. - № 2. -С. 18-22.
6
Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ № 4, 2012
6. Кузьмин Ф.А., ФатеевМ.М., Григорьева М.В. Влияние однократной и длительной блокады кальциевых каналов на сердечный ритм крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобили-зационного стресса // Материалы X юбилейной международной научно-практической конференции «Диалог культур - культура диалога». - Кострома, 2011. - С. 198-203.
7. Румянцева Т.А., ФатеевМ.М., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2009. - № 5. - С. 123-127.
8. Сальников Е.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших бета-адреноблокаторы // Бюлл. эксперимент. биол. и мед. - 2009. - Т. 147. - № 2. - С. 139-143.
9. СальниковЕ.В., СидировА.В., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях // Вестник Санкт-Петербургского университета. -2008. - Сер. 3. - Вып. 4. - С. 137-142.
10. Сальников Е.В., ФатеевМ.М., СидоровА.В., Федоров В.Н., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии р-адреноблокаторов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 10. - С. 372-375.
11. Сидоров А.В., ГригорьеваМ.В., Кузьмин Ф.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов // Вестник Костромского государственного университета им. Н.А. Некрасова. - 2011. - Т. 17. - № 1. - С. 29-35.
12. ФатеевМ.М., Сальников Е.В. Оценка вегетативного статуса организма по коэффициенту суммарной степени воздействия на сердечный ритм // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2011. - № 1. - С. 106-109.
13. ФатеевМ.М., Сидоров А.В., ГригорьеваМ.В., Раков А.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ингибиторов ангиотензинп-ревращающего фермента // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152. -№ 11. - С. 521-525.
14. ФедоровВ.Н., Ноздрачев А.Д., СальниковЕ.В., Сидоров А.В., Яльцев А.В., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2006. - Сер. 3. - Вып. 2. -С. 103-107.
15. Хохлов А.Л., Федоров В.Н., Раков А.А. Сердечно-сосудистые средства: от клинической практики к доказательной медицине. - Ярославль: Рем-дер, 2003. - 238 с.
16. Forslund L., Bjorkander I., Ericson M. et al. Prognostic implications of autonomic function assessed by analyses of catecholamines and heart rate variability in stable angina pectoris // Heart. - 2002. -Vol. 87. - P. 415-422.
17. Lin J.L., Chan H.L., Du C.C. et al. Long term beta-blocker therapy improves autonomic nervous regulation in advanced congestive heart failure; a longitudinal heart rate variability study // Amer. Heart J. - 1999. - V. 137. - P. 658-665.
18. Malliani A., Lombardi F., Pagani M. Power spectral analysis of cardiovascular variability in patients at risk for sudden death // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 1994. - V. 23. - Р. 274-286.
19. Minami J., Numabe A., Andoh N. et al. Comparison of once-daily nifedipine retard in the treatment of essential hypertension // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 57. - № 5. - P. 632-639.
20. Sato Y., Ichihashi K., Kikushi Y., Shiraishi H., MomoiM.Y. Autonomic function in adolescents with orthostatic dysregulation measured by heart rate variability // Hypertens. Res. - 2007. - Vol. 30. -№ 7. - P. 601-605.
21. Tjeerdsma G., Brouwer J., de Kam MSc. P.J. et al. Effect of mibefradil on heart rate variability in patients with chronic heart failure // Inter. J. Cardiology. - 2000. - Vol. 73. - P. 55-60.
