CC BY
121
УДК 591.1 + 615.1
Кузьмин Федор Андреевич
Костромской государственный университет им. Н.А. Некрасова
Фатеев Михаил Михайлович
доктор биологических наук
Григорьева Мария Валерьевна
кандидат биологических наук Ярославская государственная медицинская академия
ОДНОКРАТНОЕ И ДЛИТЕЛЬНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ЦИННАРИЗИНА НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У КРЫС, НАХОДЯЩИХСЯ В РАЗЛИЧНЫХ СОСТОЯНИЯХ
Изучение воздействия блокатора кальциевых каналов циннаризина на сердечный ритм показало, что однократное применение его у наркотизированных крыс и крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизаци-онного стресса, приводит к существенному повышению вариабельности сердечного ритма (ВСР) и тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы (АНС).
Ключевые слова: вариабельность сердечного ритма, автономная нервная система, циннаризин, наркоз, кратковременный иммобилизационный стресс, хроническая сердечная недостаточность.
Ниннаризин относится к высокоселективным блокаторам медленных кальциевых каналов L-типа из группы дифенилпи-перазинов, который обладает выраженным антиспастическим влиянием на сосуды головного мозга. Препарат улучшает мозговое, коронарное и периферическое кровообращение, обладает антиги-поксическим действием, снижает возбудимость вестибулярного аппарата [15].
Блокаторы кальциевых каналов представляют весьма разнородную группу. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам [6; 16]. Общим свойством всех представителей антагонистов кальция является способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы, что не меняет концентрацию ионов кальция в плазме, однако снижает содержание этих ионов внутри клетки [4; 9].
По химической природе блокаторы кальциевых каналов классифицируют на фенилалкиламины (верапамил, цилнидипин), бензотиазепины (дилти-азем), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин) и дифенилпиперазины (циннаризин, флунари-зин) [15]. Фармакологи различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N Р^, R, из которых наиболее значимыми являются каналы L-типа [15; 18]. Каналы L-типа находятся в поперечных трубочках (Т-система) скелетной, гладкой и сердечной мускулатуре и необходимы для электромеханического сопряжения возбуждения -сокращения, то есть их возбуждение усиливает сократимость миокарда и вызывает вазоконстрикцию; каналы Т-типа обнаружены в клетках гладких мышц сосудов, в синоатриальном узле, влияют на его автоматию, и их блокада приводит к урежению сердечного ритма без изменения сократимости миокарда, а также появляются в кардиомиоцитах при гипертрофии миокарда; ^типа обнаружены на нейронах центральной и периферической нервной
системы, играя важную роль в механизме их возбудимости; Р^-типа находятся в проводящей системе сердца (волокнах Пуркинье) [18]. В медицинской практике при лечении заболеваний сердечнососудистой системы в качестве блокаторов медленных кальциевых каналов наиболее широко используются производные фенилалкиламинов, бензоти-азепинов, дигидропиридинов и дифенилпиперази-нов, которые являются блокаторами только каналов L-типа [5; 15; 19].
Сердечно-сосудистая система является основным индикатором нормального функционирования организма [8], а метод вариабельности сердечного ритма (ВСР) - одним из широко распространенных неинвазимных методов ее изучения, широко применяемый как в физиологических, так и в клинических исследованиях [1; 2; 11-13].
В настоящее время довольно много работ посвящено изучению влияния блокаторов кальциевых каналов L-типа на ВСР при патологии сердечнососудистой системы различного генеза. Все они касаются применения при лечении заболеваний ССС блокаторов кальциевых каналов из групп: фенилалкиламинов, бензотиазепинов и дигидропи-ридинов [20; 23; 24]. Очень скудны сведения по воздействию блокаторов кальциевых каналов на организм животных [22], и совсем отсутствуют данные об изменениях ВСР при применении ди-фенилпиперазинов.
Целью настоящего исследования являлось изучение ВСР у крыс при однократном и длительном воздействии циннаризина, находящихся в состоянии наркоза, кратковременного иммобилизацион-ного стресса и при экспериментальной хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Все эксперименты проведены на взрослых беспородных крысах самцах массой 180-210 г. Животные были разделены на 4 группы. У крыс первой группы (15 животных) под нембуталовым наркозом (40 мг/кг внутрибрюшинно) и иммобилизи-
1 8
Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ № 2, 2012
© Кузьмин Ф.А., Фатеев М.М., Григорьева М.В., 2012
рованных на спине производили запись ЭКГ до и через 1 час после однократного внутрижелудоч-ного введения циннаризина в дозе 0,8 мг/кг (в виде раствора объемом 1 мл) с учетом коэффициента пересчета 5,9 [3].
В остальных группах эксперименты проводились на бодрствующих животных в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса. Во второй группе выполнены 2 серии опытов: первая -на интактных крысах (30 животных), вторая - через 1 час после введения циннаризина (15 животных). Здоровым животным третьей группы (15 крыс) в течение двух месяцев ежесуточно внут-рижелудочно вводили циннаризин в той же дозе и в том же объеме, как и наркотизированным животным. Через сутки после последнего введения препарата записывали ЭКГ в состоянии иммобилизации.
У крыс 4 группы (45 животных) моделировали экспериментальную ХСН путем функциональной перегрузки сердца [14]. Для этого под гексенало-вым наркозом (100 мг/кг веса внутрибрюшинно) по методике Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова в нашей модификации [10; 14] двукратно вводили силиконовое масло в плевральную полость: вначале по 1,5 мл масла на 100 г веса крысы и через 30 дней еще по 1,0 мл/100 г веса в каждую плевральную полость животного. Через 20-40 дней эксперимента у крыс отмечались одышка, цианоз мордочки и лап. У крыс с ХСН было проведено 2 серии опытов: животным первой серии (30 крыс) с 31 по 100 день эксперимента ежесуточно внутри-
желудочно вводили 1 мл физраствора (контроль), а второй (15 крыс) - аналогичным образом вводили циннаризин в той же дозе, как и наркотизированным животным.
Для регистрации ЭКГ использовалась двухканальная электрофизиологическая установка (г. Санкт-Петербург) связанная через АЦП (L-CARD Е-440, г. Москва) с компьютером 1ВМ РС «РеШшт II». Частота дискретизации - 4,0 кГ ц. ЭКГ записывалось во II стандартном отведении в течение 4-х минут в программе L-GRAPH, поставляемой вместе с АЦП. Просмотр ЭКГ и первичная обработка ее проводилась с помощью программы RRMatch, а окончательный расчет показателей ВСР и их графическое отображение в программе CRGraph [11].
При анализе ВСР использовали показатели [1; 2] временного анализа (ЧСС, стандартное отклонение нормальных интервалов R-R, коэффициент вариации, квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов R-R), геометрического анализа (вариационный размах, мода, амплитуда моды, стресс-индекс, площадь скаттерограммы, соотношение ширины к длине скаттерограммы) и спектрального анализа: мощность волн низкой частоты (НЧ), мощность волн средней частоты (СЧ), мощность волн высокой частоты (ВЧ), общая мощность спектра, относительное значение мощности волн НЧ, относительное значение мощности волн ВЧ и индекс вагосимпа-тического взаимодействия. При расчете геометрических показателей шаг гистограммы был равен
Таблица 1
Влияние однократного введения циннаризина на показатели вариабельности сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих крыс
Показатель На ркоз Иммобилизационный стресс
Исходное состояние Циннаризин Интактные (физраствор) Циннаризин
Мп (мс) 134,3+3,15 127,9+3,88 118,3+0,96 111,9+1,48™
Мх (мс) 145,9+3,59 135,7+3,07 133,5+1,32 133,9+2,27
(мс) 139,9+3,28 132,3+3,01 125,2+1,04 121,5+1,38
ЧСС (уд/мин) 434+9,7 425+10,0 480+3,9 495+5,5
SDNN (мс) 1,86+0,143 2,34+0,235 2,26+0,196 3,31+0,417л
^ (%) 1,32+0,098 1,62+0,197 1,80+0,148 2,72+0,339лл
RMSSD (мс) 1,34+0,087 1,38+0,154 1,84+0,119 2,11+0,233
МхБМп (мс) 11,5+0,94 16,8+1,33* 14,8+0,98 21,9+2,29лл
Мо (мс) 140,0+3,32 133,6+3,15 125,2+1,04 120,5+1,47л
АМо (%) 42,9+2,79 31,4+2,70 39,5+1,99 29,8+3,73л
SI (усл.ед) 16849+2170 8111+1526* 13484+1360 7254+1483л
Е1^ (мс2) 68,7+8,85 167,2+30,5* 117,5+17,06 204,5+44,39л
Е1Ш (%) 43,0+3,71 36,9+7,59 52,1+3,21 39,3+4,77л
LF (мс2) 0,22+0,052 0,33+0,123 0,87+0,181 1,87+0,521л
ОТ (мс2) 0,23+0,038 0,40+0,098 0,38+0,055 0,49+0,109
ТР (мс2) 0,45+0,076 0,73+0,171 1,25+0,222 2,36+0,604л
LF (%) 43,3+4,37 41,2+7,74 59,4+2,71 73,6+3,17лл
ОТ (%) 46,7+4,37 58,8+7,74 40,6+2,71 26,4+3,17лл
LF/HF (усл.ед) 1,08+0,204 0,95+0,199 2,15+0,341 3,68+0,644л
Примечание: * - р < 0,05 - по сравнению с исходным состоянием; лл - р < 0,01; л - р < 0,05 - по сравнению с интактными животными.
Таблица 2
Влияние длительного введения циннаризина на показатели вариабельности сердечного ритма у бодрствующих иммобилизированных крыс
Показатель Здоровые животные Животные с ХСН
Интактные (физраствор) Циннаризин Контроль (ХСН) Циннаризин
Мп (мс) 118,3+0,96 114,7+1,14 125,6+1,72*** 116,0+1,65++
Мх (мс) 133,5+1,32 127,3+1,43* 139,2+2,19* 132,7+2,52
RRNN (мс) 125,2+1,04 121,0+1,19 131,2+1,60** 123,9+1,63++
ЧСС (уд/мин) 480+3,9 496+4,9 459+5,4** 485+6,4+++
SDNN (мс) 2,26+0,196 1,60+0,186 1,98+0,167 2,02+0,342
(V (%) 1,80+0,148 1,31+0,148 1,50+0,115 1,62+0,254
RMSSD (мс) 1,84+0,119 1,64+0,188 1,63+0,096 2,07+0,242+
МхБМп (мс) 14,8+0,98 12,6+1,40 13,9+1,17 16,2+2,26
Мо (мс) 125,2+1,04 121,2+1,28 131,1+1,59** 123,9+1,36+++
АМо (%) 39,5+1,99 49,4+3,43* 46,2+1,84* 48,4+4,83*
SI (усл.ед) 13484+1360 18168+2245 15944+1741 15733+3019
Е1^ (мс2) 117,5+17,06 69,2+19,11 87,7+10,90 111,5+29,62
ЕИАз (%) 52,1+3,21 62,5+4,96 51,9+3,45 67,6+5,89*+
ЬЕ (мс2) 0,87+0,181 0,34+0,135 0,52+0,111 0,72+0,362
ИГ (мс2) 0,38+0,055 0,26+0,054 0,28+0,031 0,40+0,092
ТР (мс2) 1,25+0,222 0,60+0,183 0,80+0,129 1,12+0,428
ЬЕ (%) 59,4+2,71 51,8+4,73 58,7+3,18 53,6+5,40
ИЕ (%) 40,6+2,71 48,2+4,73 41,3+3,18 46,4+5,40
ЬЕ/ИЕ (усл.ед) 2,15+0,341 1,30+0,256 1,91+0,249 1,58+0,404
Примечание: *** - р < 0,001; ** - р < 0,01; * - р < 0,05 - по сравнению с интактными; +++ - р < 0,001; ++ - р < 0,01; + - р < 0,05 - по сравнению с контролем.
2 мс. У наркотизированных крыс диапазон НЧ составлял 0,02-0,15 Гц, ВЧ - 0,15-2,0 Гц, а у бодрствующих стрессированных животных НЧ - 0,020,75 Гц, а ВЧ - 0,75-3,0 Гц [11].
Данные обрабатывали в программе <^а^^са 6.0». Рассчитывали среднюю арифметическую, среднее квадратичное отклонение, ошибку средней арифметической и t критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. Данные в таблицах представлены в виде М±т.
Итак, у наркотизированных крыс однократное введение циннаризина незначительно повлияло на сердечный ритм (табл. 1). Под его воздействием ЧСС уменьшилась всего на 2,1% (р>0,05), но произошло существенное повышение MxMDn -в 1,5 раза, Е1^ - в 2,4 раза и снижение SI в 2,1 раза (р<0,05), что свидетельствует о небольшом возрастании тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы (АНС) (Баевский).
Однократное введение циннаризина бодрствующим животным, находящимся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, способствовало большему изменению числа показателей ВСР (табл. 2). При этом ЧСС увеличилась на 3,0% (р>0,05) по сравнению с исходным состоянием, но при этом достоверно возросли следующие показатели ВСР: SDNN, CV и MxDMn в среднем в 1,5 раза, EllSq и индекс LF/HF в среднем в 1,7 раза, мощности LF и ТР в 2,1 и 1,9 раза соответственно, LF% в 1,2 раза, а Мп, Мо, АМо, SI,
EllAs и НР% уменьшились соответственно в 1,06, 1,04, 1,3, 1,9, 1,3 и 1,5 раза. Согласно полученным данным часть показателей ВСР (SDNN, (V, МхЭМп, Е1^, АМо, SI) указывает на увеличение общей вариабельности сердечного ритма и тонуса парасимпатического отдела АНС, другая часть (Мп, Мо, EllAs, LF, LF%, ИЕ%, LF/HF) - на активацию симпатоадреналовой системы [1; 2].
Длительное введение блокатора кальциевых каналов здоровым (интактным) животным оказало гораздо меньшее влияние на сердечный ритм крыс, чем однократное его применение (табл. 1, 2). Очевидно, это связано с адаптацией организма животных к постоянному введению препарата. После длительного использования циннаризина ЧСС возросла всего на 3,3% (р>0,05), но при этом достоверно уменьшился Мх (на 4,9%) и увеличилась АМо (в 1,3 раза), что свидетельствует на повышение активности симпатоадреналовой системы [1; 2].
Развившаяся экспериментальная ХСН привела к уменьшению ЧСС на 4,4% (р<0,01) по сравнению с интактными животными (табл. 2). При этом также произошло достоверное увеличение таких показателей ВСР, как Мп, Мх, RRNN, и Мо в среднем в 1,05 раза, указывающие на повышение при ХСН тонуса парасимпатического отдела АНС. Остальные показатели ВСР изменились несущественно, но при этом их изменение (особенно показателей геометрического анализа и корреляционной
0,2
□ Контроль ■ Цинна ризин
0,1
5 0,05
І
-0,15
Наркоз
Стресс. Однократное Стресс. Длительное воздействие воздействие
блокаторов блокаторов
Рис. 1. Влияние циннаризина на суммарную степень воздействия (ССВ) на сердечный ритм.
Примечания: достоверные отличия: р<0,05; * - по сравнению с исходным состоянием.
ритмографии) указывает на незначительное возрастание активности симпатоадреналовой системы [1; 2]. Исходя из полученных результатов очень трудно оценить суммарный эффект воздействия экспериментальной ХСН на сердечный ритм. Хотя у человека ХСН чаще сопровождается развитием тахикардии, однако в ряде случаев (гидроторакс, гидроперикард, блокады сердца и т.д.) возможно возникновение стойкой брадикардии [17].
Длительное введение циннаризина крысам с ХСН показало, что часть показателей ВСР достоверно изменилась по сравнению с контрольными животными и стала не отличаться от таковых у ин-тактных крыс, кроме EllAs, который стал в среднем в 1,3 раза больше как по отношению к контрольным, так и к интактным животным (табл. 2). По сравнению с группой контроля показатели ВСР: Мп, RRNN и Мо в среднем на 7,0% уменьшились, а увеличились ЧСС на 5,7%, RMSSD в 1,3 раза. По сравнению с интактными крысами, кроме EllAs, увеличилась и АМо - 1,2 раза (р<0,05). Исходя из анализа показателей ВСР после длительного применения циннаризина, можно сделать вывод о повышении активности симпатоадреналовой системы под действием данного блокатора кальциевых каналов и нормализации большинства показателей ВСР.
Проанализировав полученные данные по ВСР у крыс, находящихся в различных состояниях, очень трудно оценить суммарный эффект воздействия циннаризина на сердечный ритм (табл. 1, 2), так как часть показателей ВСР у животных, находящихся в исследуемом состоянии, смещается в сторону увеличения тонуса парасимпатического отдела АНС, а часть - ее симпатического звена и увеличении активности катехоламинэргической системы. Такие же противоречивые данные были получены и при изучении воздействии р-адреноб-локаторов [11; 12] и ингибиторов ангиотенинпрев-ращающего фермента [13] на сердечный ритм. Поэтому мы для выявления общего эффекта воздействия циннаризина на сердечный ритм приме-
нили коэффициент суммарной степени воздействия на сердечный ритм крыс [12].
Итак, у наркотизированных крыс циннаризин значительно повышает тонус парасимпатического отдела АНС (см. рис. 1). Однократное воздействие цин-наризина на организм стрессированных также способствует значительному повышению активности этого отдела АНС, а длительное его применение у здоровых животных приводит к небольшому увеличению активности симпатоадреналовой системы. Экспериментальная ХСН также приводит к незначительному увеличению активности симпатоадреналовой системы, что совпадает с исследованиями по ВСР на больных с ХСН [21]. Длительное введение крысам с ХСН циннаризина изменяет сердечный ритм в сторону небольшого увеличения тонуса парасимпатического отдела АНС как по сравнению с крысами с ХСН, так и по отношению к интактным животным.
Таким образом, несмотря на общепринятое мнение, что циннаризин в основном улучшает мозговое кровообращение [15], очевидно, он обладает более широким спектром действия: проникая через гематоэнцефалический барьер, он воздействует непосредственно на тонус ядер блуждающих нервов и вышележащих подкорковых структур (гипоталамуса и лимбической системы), ответственных за деятельность АНС.
Библиографический список
1. Баевский Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине // Физиология человека. - 2002. - Т. 28. - № 2. - С. 70-82.
2. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. и др. Анализ ВСР при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) // Вестник аритмологии. - 2001. -№ 24. - С. 65-87.
3. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал. -1990. - № 7. - С. 10-15.
0,25
0,15
0
0,05
-0,1
4. Давыдова И.В., Перепельченко Н.А., Клименко Л.В. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 4 - С. 274-279.
5. Карпов, Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. - М., 2003.
6. Маколкин В.И. Антагонисты кальция - препараты выбора при лечении артериальной гипертонии // Русский медицинский журнал. - 2007. -№ 22. - С. 1599-1602.
7. МареевВ.Ю., Агеев Ф. Т., АрутюновГ.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11. -№ 1 (57). - С. 3-62.
8. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. - М.: Дело, 1993. - 138 с.
9. Преображенский Д.В., Носенко Н.С., Некрасова Н.И., Патарая С.А., Талызина И.В. Антагонист кальция третьего поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и спектр терапевтического применения // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 14. - С. 884-891.
10. Румянцева Т.А., ФатеевМ.М., Федоров В.Н. и др. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса // Вестник Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского. - 2009. - № 5. - С. 123-127.
11. Сальников Е.В., ФатеевМ.М., СидоровА.В. и др. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии Р-адреноблокаторов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. -№ 10. - С. 372-375.
12. Фатеев М.М., Сальников Е.В. Оценка вегетативного статуса организма по коэффициенту суммарной степени воздействия на сердечный ритм // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2011. - № 1. - С. 106-109.
13. Фатеев М.М., Сидоров А.В., Григорьева М.В., Раков А.А., Фатеева К.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. -Т. 152. - № 11. - С. 521-525.
14. Федоров В.Н., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В. и др. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс // Вест-
ник Санкт-Петербургского ун-та. - Сер. 3. - 2006. -Вып. 2. - С. 103-107.
15. Хохлов А.Л., Федоров В.Н., Раков А.А., Ли-сенкова Л.А. Сердечно-сосудистые средства: от клинической практики к доказательной медицине. -Ярославль: Рамдер, 2003. - 238 с.
16. Цветкова О.А. Безопасность и эффективность антагониста кальция амлодипина в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // Русский медицинский журнал. - 2010. -№ 22. - С. 1349-1352.
17. Gilliam F.R., Kaplan F.J., Black J. et al. Changes in heart rate variability, quality of life, and activity in cardiac resynchronisation therapy patients: results of the HF-HRV registry // J. Сотр^ю^ -2007. - Vol. 30. - № 1. - P. 56-64.
18. Harada K., Nomura M., Nishikado A. et al. Clinical efficacy of efonidipine hydrochloride, a T-type calcium channel inhibitor, on sympathetic activities -examination using spectral analysis of heart rate/blood pressure variabilities and 123I-Metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy // Circulation J. - 2003. -Vol. 67. - № 2. - P. 139-145.
19. Kishi T., Hirooka Y., Konno S., Sunagawa K. Cilnidipine inhibits the sympathetic nerve activity and improves baroreflex sensitivity in patients with hypertension // Clinical and Experimental Hypertension. - 2009. - Vol. 31. - № 3. - P. 241-249.
20. LindqvistM., Kahan T., Melcher A., Ekholm M., Hjemdahl P. Long-term calcium antagonist treatment of human hypertension with mibefradil or amlodipine increases sympathetic nerve activity // J. Hypertension. -2007. - Vol. 25. - № 1. - P. 169-175.
21. Tjeerdsma G., Brouwer J., de Kam MSc. P.J. et al. Effect of mibefradil on heart rate variability in patients with chronic heart failure // Inter. J. Cardiology. - 2000. - Vol. 73. - P. 55-60.
22. Yamabe M., Sanyal S.N., Miyamoto S. et al. Three different bradycardic agents, zatebradine, diltiazem and propranolol, distinctly modify heart rate variability and QT-interval variability // Pharmacology. - 2007. - Vol. 80. - P. 293-303.
23. Yamada J., Tomiyama H., Matsumoto C. et al. Effects of azelnidipine on the autonomic functions and its influence on arterial stiffness and endothelial functions // J. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 114120.
24. Zhang Y., Agnoletti D., Safar M.E., Blacher J. Effect of antihypertensive agent on blood pressure variability. The natrilix SR versus candersartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients (X - cellent) study // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 155-160.
