Поиск генетических детерминант артериальной гипертензии ренального генеза Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

УДК 577.21:575.174.015.3

О. Ч. Мазур1, Е. П. Михаленко1, С. В. Байко2, А. В. Кильчевский1

ПОИСК ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕТЕРМИНАНТ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ РЕНАЛЬНОГО ГЕНЕЗА

Тосударственное научное учреждение «Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси» Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27 e-mail: [email protected] ^Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет» Республика Беларусь, 220016, г. Минск, пр. Дзержинского, 83

Вторичная артериальная гипертензия (ВАГ) является сопутствующим заболеванием и осложнением ряда патологий. Этиология ВАГ в первую очередь обусловлена основной патологией и характеризуется разнообразием патофизиологических механизмов. В данной работе представлены результаты биоинформатического анализа полиморфных локусов в 16 генах, ассоциированных с артериальной гипертензией, у 107 детей с хронической болезнью почек с ВАГ и без нее. У пациентов выявлены 12 вариантов с неизвестным значением (VUS), которые не встречались в группе сравнения и требуют дальнейшего изучения. Проведенный анализ полиморфных вариантов 12 локусов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и генов NPPA, MYH9 и ADD1, ассоциированных с ВАГ, не выявил статистических различий между пациентами с заболеваниями почек и группой сравнения. Требуется дальнейший поиск локусов, ассоциированных с ВАГ, у пациентов с почечной патологией.

Ключевые слова: вторичная артериальная гипертензия, секвенирование нового поколения, хроническая болезнь почек, дети.

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) — это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, которым страдает более одного миллиарда человек в мире [1]. АГ относится к мультифак-ториальным заболеваниям с наследственной предрасположенностью. Выделяют первичную (эссенциальную) и вторичную АГ. Эс-сенциальная АГ может дебютировать уже с подросткового возраста и диагностируется в том случае, если исключены причины вторичных форм АГ. Возникновение вторичной АГ (ВАГ) прежде всего обусловлено основным заболеванием (табл. 1) [2]. Однако не у всех пациентов с однотипной патологией имеет место ВАГ, что предполагает наличие других этиологических факторов ее развития, включая генетическую предрасположенность.

В 80% случаев причиной ВАГ являются паренхиматозные заболевания почек, которые включают гломерулонефриты, пиелонефри-

ты, поликистоз почек, врожденные аномалии мочевыводящих путей и почек (ВАМП) [3]. Большинство этих патологий сопровождается снижением ренальных функций с прогресси-рованием хронической болезни почек (ХБП) вплоть до необходимости проведения диализа или трансплантации. Почки играют очень важную роль в регуляции артериального давления (АД), поэтому уже на ранних стадиях ХБП может диагностироваться АГ [4]. Присоединение АГ является неблагоприятным фактором прогрессирования ХБП, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти [4, 5].

Патофизиологические механизмы АГ, ассоциированной с ВАМП, включает симпатическую гиперактивацию, активацию РААС, перегрузку жидкостью, эндотелиальную дисфункцию, вторичный гиперпаратиреоз, снижение депрессорной функции почек [1-3, 5].

Наибольшее внимание проведенных ранее исследований было направленно на выявле-

Таблица 1

Этиология вторичной артериальной гипертензии

Болезни почек Гломерулонефриты, кистозные заболевания почек, хроническая болезнь почек

Эндокринные расстройства Гипертиреоз, феохромоцитома, гиперальдостеронизм

Артериальные стенозы и обструкции Стеноз и аномалии строения почечных артерий

Лекарства и вещества Оральные контрацептивы, глюкокортикоиды, амфетамины

Гестоз ВАГ беременных

Соматические заболевания Некоторые соматические заболевания и состояния: гиперкальциемия, обструктивные аномалии аорты и др.

ние генетических факторов эссенциальной АГ [6-8]. В исследованиях GWAS было выявлено >1 000 распространенных и редких генетических вариантов, связанных с АД и/или АГ [8]. Вероятно, эти же генетические варианты могут обуславливать и развитие ВАГ.

Цель работы: провести анализ полиморфных локусов генов, ассоциированных с АГ, у детей с заболеваниями почек.

Материалы и методы

В исследование включено 107 пациентов с хронической почечной патологией (ВАМП, гломерулярные и тубулоинтерстициальные заболевания почек), которые были разделены на 2 группы: 1-я — с ВАГ (51 пациент) и 2-я — без ВАГ (56 детей). Группу сравнения составили 52 ребенка без видимой патологии. Всем пациентам проведено полноэкзомное ДНК секвенирование. Наличие письменного информированного согласия законного представителя ребенка являлось обязательным условием участия в исследовании.

Пробоподготовка образцов ДНК проводилась по протоколу Exome sequencing Nextera plus IDT (Illumina). Секвенирование образцов осуществлялось на приборе NextSeq 550 (Illumina). Биоинформатическая обработка полученных fastQ-файлов была проведена в облачном сервере BaseSpace, в приложении Dragene (Illumina) — пайплайн Dragene Enrichment, версии 4.0.3. Данные аннотировались в программе wAnnovar. Использованный нами метод имеет перечень ограничений исследования [9], а также не позволяет выяв-

лять полные интронные участки (в таргеты для анализа были включены около 20 п. н. прилежащих к экзонным регионам генов).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного обеспечения GraphPad InStat Version 3.05 и онлайн-ресурса SNPStats. Для проверки достоверности при сравнении частот генотипов в группах использовали двухсторонний точный критерий Фишера и отношение шансов (OR) с расчетом 95%-го доверительного интервала (CI). Статистически значимыми различия считались при р <0,05.

Результаты и обсуждение

На первом этапе проведена фильтрация генов, ассоциированных с ренальной ВАГ базы данных DisGeNet и отобраны 16 генов, отвечающих запрашиваемым критериям (табл. 2).

После применения фильтрации по панели генов, ассоциированных с АГ, было выявлено, что в большинстве случаев генетические нарушения были представлены однонуклео-тидными заменами. У пациентов с почечными патологиями и АГ было выявлено 88 вариантов замен в кодирующих регионах генов и 58 в некодирующих областях, в том числе 38 замен были несинонимичными, одна делеция в рамке считывания, 49 синонимичных замен, три замены в UTR и 55 — в интронных областях (табл. 3).

Выявленная делеция в рамке считывания в гене MMP7 c.410del p.Gly137Alafs Ter19 (rs781386509) не представлена в ClinVar, по предикторам патогенности (Mutation Taster,

Таблица 2

Перечень генов, по DISGENET, имеющих наивысший индекс корреляции ген-заболевание

для ассоциации с ренальной гипертензией

Ген id гена UniProt Полное название гена DSI_g DPI_g pLI Score gda Gene

NPPA 4 878 P01160 natriuretic peptide A 0,505 0,769 0,00054522 0,51

AGT 183 P01019 angiotensinogen Enzyme modulator 0,367 0,923 4,9706e-08 0,32

MYH9 4 627 P35579 myosin heavy chain 9 0,505 0,808 1,0 0,3

CRP 1 401 P02741 C-reactive protein 0,299 0,962 0,0036969 0,21

TNF 7 124 P01375 tumor necrosis factor 0,231 0,962 0,8033 0,21

CDK- N1A 1 026 P38936 cyclin dependent kinase inhibitor 1A 0,403 0,769 0,0018575 0,2

CYP2J2 1 573 P51589 cytochrome P450 family 2 subfamily J member 2 0,628 0,615 1,6181e-15 0,2

AGTR1 185 P30556 angiotensin II receptor type 1 0,423 0,846 0,00053161 0,2

HMOX1 3 162 P09601 heme oxygenase 1 0,381 0,923 0,0096817 0,2

MMP2 4 313 P08253 matrix metallopeptidase 2 0,333 0,923 0,83878 0,2

MMP7 4 316 P09237 matrix metallopeptidase 7 0,446 0,885 1,0404e-09 0,2

MMP9 4 318 P14780 matrix metallopeptidase 9 0,305 0,923 1,8869e-17 0,2

NOS2 4 843 P35228 nitric oxide synthase 2 0,364 0,923 4,0277e-15 0,2

NOS3 4 846 P29474 nitric oxide synthase 3 0,378 0,885 6,7246e-07 0,2

NPPB 4 879 P16860 natriuretic peptide B 0,513 0,808 9,8786e-06 0,2

TIMP4 7 079 Q99727 TIMP metallopeptidase inhibitor 4 Enzyme modulator 0,559 0,769 0,00038342 0,2

Примечание. UniProt — идентификационный номер белка или белкового продукта в базе данных UniProt; DSI_g — индекс специфичности заболевания для гена (Disease Specifity Index for the gene); DPI_g — индекс плейотропии заболевания для гена (Disease Pleiotropy Index for the gene); pLI — вероятность потери функции (Probability of being Loss of function intolerant); Score gda Gene — оценка ассоциации генов и заболеваний (Disease Association Score)

LRT, SIFT, EIGEN, MVP) и согласно рекомендациям по интерпретации вариантов с неизвестным клиническим значением Руководства по интерпретации данных [9] — благоприятная. Среди несинонимичных вариантов с популяционной частотой менее 1% по базе данных ExAc выявлено 14 замен, среди которых восемь замен представлено в ClinVar: шесть из них являются благоприятными

и вероятно благоприятными, две — с неизвестным значением (VUS), остальные шесть замен не представлены в ClinVar. Среди не представленных в ClinVar вариантов согласно анализу in silico по программам-предикторам патогенности (Mutation Taster, LRT, SIFT, EIGEN, MVP) и рекомендациям Руководства по интерпретации данных [9], пять вариантов являются вариантами с благоприятным и ве-

Таблица 3

Варианты нуклеотидных последовательностей, выявленные в исследуемых группах (абс.)

Тип замены нуклеотидных последовательностей Группа с ВАГ (n = 51) Группа без ВАГ (n = 56)

Несинонимичные SNV (single nucleotide variations) 38 33

Делеция в рамке считывания 1 0

Синонимичные SNV 49 42

Интронные варианты 55 45

UTR 3 2

роятно благоприятным значением, один вариант — VUS (TNF, rs 867435711).

У пациентов с почечной патологией и без клинических признаков АГ выявлено 75 замен в кодирующих областях и 47 замен в не-кодирующих регионах исследуемых генов. Среди несинонимичных замен с частотой менее 1% согласно базе данных ExAc выявлено 15 вариантов, из которых девять представлены в ClinVar: восемь вариантов с благоприятным значением, один вариант — VUS (CRP, rs77832441). Шесть несинонимичных редких вариантов не представлены в ClinVar и согласно программам-предсказателям in silico все они являются благоприятными и вероятно благоприятными. Среди некодирующих вариантов выявлено две замены в UTR и 45

интронных вариантов.

Следует также отметить, что 12 выявленных редких вариантов (<1% по ExAC) с неизвестным значением не встречались в группе сравнения (52 человека). Несмотря на то, что по предикторам патогенности большинство из данных замен вероятно благоприятные, либо благоприятные (согласно программам-предсказателям in silico), необходимо продолжить их изучение на различных группах пациентов. Варианты VUS, обнаруженные в группе пациентов с почечной патологией, представлены в таблице 4.

Патогенных замен в обеих группах пациентов в исследуемом перечне генов, ассоциированных с АГ, не обнаружено.

Следует отметить, что у пациентов с ХБП

Таблица 4

Редкие варианты с неопределенным значением, выявленные у пациентов

Ген VUS ExAc, частота ClinVar

NPPB rs771168425 0,000059 не представлен

MYH9 rs757448185 0,000007* не представлен

ACE rs3730043 0,004348 представлен

AGT rs138340265 0,000058 не представлен

rs1805090 0,001 представлен

NOS2 rs148088114 0,00066 не представлен

rs201381506 0,00033 не представлен

rs748014613 0,000085 не представлен

rs148088114 0,00066 представлен

TNF rs867435711 0,000012* не представлен

CRP rs77832441 0,001510 представлен

MMP2 rs112710941 0,000107* представлен

Примечание. * — частота по базе GnomAd

2-3 стадии и при дальнейшем прогрессирова-нии патологического процесса чаще встречалась ВАГ. В исследуемых группах пациентов проведен анализ ассоциации с ВАГ девяти полиморфных локусов генов, связанных с регуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой

Требуется дальнейший поиск локусов генов, ассоциированных с ВАГ, у пациентов с ре-нальными патологиями для выявления молекулярных маркеров предрасположенности к ВАГ с целью оказания своевременной помощи и выбора правильной тактики лечения.

Далее был проведен анализ по представлен-

системы (ACE, AGT, AGTR1, CYP11B2), и трех полиморфных локусов генов ADD1, NPPA, MYH9 (табл. 5). Не выявлено значимых различий частот встречаемости полиморфных вариантов исследуемых генов между данными группами пациентов.

ным в таблице 5 локусам генов в общей группе пациентов с почечной патологией (с и без ВАГ) и группой сравнения.

Не выявлено значимых различий частоты встречаемости полиморфных вариантов исследуемых генов между группой пациентов и практически здоровыми детьми (табл. 6).

Таблица 6

Распределение частот встречаемости генотипов генов РААС у пациентов с почечными

аномалиями и группы сравнения

Полиморфный вариант Основная группа, n (%) Группа сравнения, n (%) OR (95% CI) р

ACE rs4343

G/G 22 (20,6) 8 (15,4) 1,15 (0,55-2,43) 0,85

G/A 53 (49,5) 30 (57,7) 0,72 (0,37-1,40) 0,40

A/A 32 (29,9) 14 (26,9) 1,16 (0,55-2,43) 0,85

G/A + A/A 85(79,4) 44 (84,6) 0,70 (0,29-1,71) 0,52

Таблица 5

Перечень анализируемых у пациентов с почечными аномалиями и в группе сравнения

Название гена Роль в механизме АГ SNP

ACE Angiotensin-Converting Enzyme кодирует фермент, преобразующий ангиотензин I в ангиотензин II, играющий важную роль в РААС rs4341 rs4343 rs4362 rs4363

AGT Angiotensinogen кодирует предшественника ангиотензина, важного регулятора АД rs4762 rs699

CYP11B2 Cytochrome P450 Family 11 Subfamily B Member 2 кодирует фермент, участвующий в синтезе альдостерона, который может повышать АД rs4539 rs4546

NPPA Natriuretic Peptide A кодирует предсердный натрийуретический пептид, который участвует в регуляции сосудистого тонуса и АД rs5065

MYH9 Myosin Heavy Chain 9 кодирует белок, который может быть связан с различными заболеваниями, включая АГ rs3752462

AGTR1 Angiotensin II Receptor Type 1 кодирует рецептор ангиотензина II, который участвует в регуляции АД rs5186

ADD1 Adducin 1 кодирует белок, который связан с регуляцией выведения натрия и калия в почках, что может влиять на АД rs4961

Окончание таблицы 6

Полиморфный вариант Основная группа, п (%) Группа сравнения, п (%) OR (95% С1) р

АСЕ ™4362

Т/Т 21 (19,6) 8 (15,4) 1,34 (0,55-3,28) 0,66

Т/С 52 (48,6) 29 (55,8) 0,75 (3,85-1,46) 0,40

С/С 34 (31,8) 15 (28,9) 1,15 (0,56-2,37) 0,86

Т/С + С/С 86 (80,4) 44 (84,6) 0,75 (0,30-1,82) 0,66

АСЕ ™4363

в/в 80 (74,8) 43 (82,7) 1,80 (0,27-1,45) 0,31

в/А 20 (18,7) 7 (13,5) 1,48 (0,58-3,76) 0,5028

А/А 7 (6,5) 2 (3,8) 1,75 (0,35-8,74) 0,745

в/А + А/А 27 (25,2) 9 (17,3) 1,61 (0,70-3,74) 0,316

АСЕ ™4341

в/в 83 (77,6) 44 (84,6) 0,63 (2,61-1,52) 0,40

в/С 17 (15,9) 7 (13,5) 1,21 (0,47-3,14) 0,82

С/С 7 (6,5) 1 (1,9) 3,57 (0,42-29,83) 0,39

в/С + С/С 24 (22,4) 8 (15,4) 1,59 (0,66-3,83) 0,40

АвТШ ™5186

А/А 97 (90,7) 46 (88,5) 1,09 (0,73-1,61) 0,78

А/С 8 (7,5) 5 (9,6) 0,76 (0,24-2,49) 0,87

С/С 2 (1,9) 1 (1,9) 0,76 (0,24-2,45) 0,98

А/С + С/С 10 (9,3) 6 (11,5) 0,79 (0,27-2,31) 0,77

АвГ ^4762

в/в 77 (72) 38 (73,1) 0,95 (0,45-1,99) 1,00

в/А 29 (27,1) 12 (23,1) 1,24 (0,57-2,69) 0,70

А/А 1 (0,9) 2 (3,8) 0,24 (0,02-2,67) 0,52

в/А + А/А 30 (28) 14 (26,9) 1,06 (0,50-2,23) 1,00

АвГ га699

в/в 30 (28) 17 (32,7) 0,80 (0,39-0,64) 0,58

А/в 54 (50,5) 26 (50) 1,02 (5,25-1,97) 1,00

А/А 23 (21,5) 9 (17,3) 1,32 (0,56-3,07) 0,67

А/в + А/А 77 (72) 35 (67,3) 1,24 (0,61-2,55) 0,58

СУР11Б2 ™4539

Т/Т 33 (30,8) 12 (23,1) 1,49 (0,69-3,19) 0,35

Т/С 51 (47,7) 25 (48,1) 0,98 (0,51-1,91) 1,00

С/С 23 (21,5) 15 (28,9) 0,68 (0,32-1,44) 0,32

Т/С + С/С 74 (69,2) 40 (76,9) 0,67 (0,31-1,45) 0,35

СУР11Б2 п4546

в/в 33 (30,8) 11 (21,1) 1,66 (0,76-3,63) 0,26

в/А 55 (51,4) 25 (48,1) 1,14 (0,59-2,21) 0,74

А/А 19 (17,8) 16 (30,8) 0,49 (0,22-1,05) 0,07

в/А + А/А 74 (69,2) 41 (78,8) 0,60 (2,75-1,31) 0,26

В группе генов NPPA, MYH9 и ADD1 для исследуемых локусов статистически значимых различий также не было выявлено (табл. 7).

Представленные в нашем исследовании ло-кусы генов РААС, а также генов NPPA, MYH9 и ADD1 по литературным данным относят-

Заключение

По результатам проведенного анализа генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, не выявлено патогенных и вероятно патогенных мутаций у пациентов с хроническими заболеваниями почек с и без АГ. В этой группе выявлены варианты с неизвестным значением в сравнении с группой практически здоровых детей. Также не выявлено значимых различий частоты полиморфных вариантов 12 локусов генов РААС и генов NPPA, MYH9 и ADD1 между пациентами с почечной патологией и группой сравнения. Таким образом, необходимо продолжить дальнейший поиск генов и локусов, ассоциированных с вторичной артериальной гипертензией у детей с заболеваниями почек, что поможет выявить маркеры риска возникновения данной патологии и предотвратить развитие тяжелых

ся к локусам, для которых показана наибольшая ассоциация с артериальной гипертензией. Отсутствие различий в нашем исследовании, вероятнее всего, связано с недостаточной выборкой детей и разными механизмами разви-тиями первичной и вторичной АГ.

осложнений, прогрессирование ХБП. Выявленные в будущем ассоциации могут иметь клиническое значение для предсказания риска и разработки персонализированных стратегий профилактики и лечения артериальной гипертензии.

Список использованных источников

1. Hengel, F. E. Arterielle Hypertonie — Eine Übersicht für den ärztlichen Alltag [Arterial Hypertension] / F. E. Hengel, C. Sommer, U. Wenzel // Dtsch Med Wochenschr. - 2022. -Vol. 147, № 7. - P. 414-428. - DOI: 10.1055/a-1577-8663

2. Practice Recommendations for Diagnosis and Treatment of the Most Common Forms of Secondary Hypertension / G. P. Rossi [et al.] // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 547-560. - DOI: 10.1007/

Таблица 7

Распределение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов ADD1, NPPA, MYH9 у пациентов с почечной патологией и группы сравнения

Полиморфный вариант Основная группа, n (%) Группа сравнения, n (%) OR (95% CI) р

ADD1 rs4961

G/G 73 (68,2) 40 (76,9) 0,64 (0,30-1,38) 0,27

G/T 32 (29,9) 11 (21,1) 1,59 (0,73-3,48) 0,26

T/T 2 (1,9) 1 (1,9) 0,97 (0,09-10,97) 0,98

G/T+T/T 34 (31,8) 12 (23,1) 1,55 (0,72-3,33) 0,271

NPPA rs5065

A/A 80 (74,8) 43 (82,7) 0,62 (0,27-1,44) 0,32

A/G 25 (23,4) 9 (17,3) 1,46 (0,62-3,40) 0,42

G/G 2 (1,9) 0 (0) 2,49 (0,12-52,81) 0,82

A/G-G/G 27 (25,2) 9 (17,3) 1,61 (0,70-3,72) 0,32

MYH 9 rs3752462

T/T 73 (68,2) 39 (75) 0,72 (0,34-1,51) 0,46

T/C 22 (20,6) 6 (11,5) 1,98 (0,75-5,24) 0,19

C/C 12 (11,2) 7 (13,5) 0,81 (0,30-2,20) 0,80

T/C+C/C 34 (31,8) 13 (25) 1,40 (0,66-2,95) 0,46

S40292-020-00415-9

3. Tammy, M. B. Pediatric Approach to Hypertension / M. B. Tammy, G. F. Leonard // Seminars in Nephrology. - 2009. - Vol. 29, iss. 4. - P. 379388. - DOI: 10.1016/j.semnephrol.2009.03.014

4. Байко, С. В. Хроническая болезнь почек у детей: определение, классификация и диагностика / С. В. Байко // Нефрология и диализ. - 2020. - Т. 22, № 1. - С. 53-70. -DOI: 10.28996/2618-9801-2020-1-53-70

5. Ameer, O. Z. Hypertension in chronic kidney disease: What lies behind the scene / O. Z. Ameer // Front Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 949260. - DOI: 10.3389/fphar.2022.949260

6. Manosroi, W. Genetics of Human Primary Hypertension: Focus on Hormonal Mechanisms / W. Manosroi, G. H Williams. - Endocrine Reviews. - 2019. - Vol. 40, iss. 3. - P. 825-856. -

DOI: 10.1210/er.2018-00071

7. Hypertension and genetic variation in en-dothelial-specific genes / E. Larsson [et al.]. -PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - e62035. -DOI: 10.1371/journal.pone.0062035

8. Wang, Y. Genome-Wide Association Studies of Hypertension and Several Other Cardiovascular Diseases / Y. Wang, J. G. Wang. - Pulse (Basel). - 2019. - Vol. 6, № 3-4. - P. 169-186. - DOI: 10.1159/000496150

9. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного сек-венирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова [и др.]. - Медицинская генетика. - 2019. - Vol. 18, № 2. - P. 3-23. - DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

A. Ch. Mazur1, A. P. Mikhalenka1, S. V. Baiko2, A. V. Kilchevsky1

SEARCH FOR GENETIC DETERMINANTS OF RENAL ARTERIAL

HYPERTENSION

1 State Scientific Institution "Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus" 27 Akademicheskaya St., 220072 Minsk, the Republic of Belarus e-mail: [email protected] 2Educational Establishment "Belarusian State Medical University" 83 Dzerzhinsky Ave., 220116 Minsk, the Republic of Belarus

Secondary arterial hypertension (SAH) is a comorbid condition and complication of a number of pathologies. The etiology of SAH is primarily determined by the underlying pathology and is characterized by a variety of pathophysiological mechanisms. This study presents the results of a bioinformatics analysis of polymorphic loci in 16 genes associated with arterial hypertension in 107 children with chronic kidney disease with and without SAH. Twelve variants of unknown significance (VUS) were identified in patients, which were not found in the comparison group and require further study. An analysis of the polymorphic variants of 12 loci of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) genes and the NPPA, MYH9, andADD1 genes associated with HAV did not reveal statistical differences between the patients with kidney diseases and the comparison group. A further search is needed to identify loci associated with SAH in patients with renal pathology.

Keywords: secondary arterial hypertension, next-generation sequencing, chronic kidney disease, children.

Дата поступления в редакцию: 13 сентября 2023 г.