CC BY
7УДК 616.43
М. Д. Амельянович, И. Б. Моссэ
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ
ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ (Обзорная статья)
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27 e-mail: [email protected]
В статье приведены данные об ассоциации ряда полиморфных вариантов генов эндокринной и сердечно-сосудистой систем с развитием ожирения, инсулинрезистентности, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии. Исследование в белорусской популяции частот описанных полиморфных вариантов генов - маркеров риска развития эндокринной патологии позволит разработать эффективную технологию выявления групп повышенного риска среди населения. Использование молекулярно-генетического анализа в дополнение к стандартным диагностическим методам будет способствовать разработке персонифицированных подходов к медицинской профилактике и лечению пациентов с сочетанными эндокринными заболеваниями.
Ключевые слова: полиморфные варианты, ожирение, сахарный диабет.
Введение
Метаболические заболевания и болезни щитовидной железы (ЩЖ) различной природы остаются массовой эндокринной патологией, существенно снижающей качество здоровья трудоспособного населения.
Актуальность проблемы медицинской профилактики моно- и сочетанных эндокринных заболеваний, нейроэндокринных и метаболических нарушений определяется не только высокой численностью пациентов, но и сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, отсутствием единых подходов к оценке молекулярно-генетических рисков и проведению ранней медицинской профилактики сочетанных эндокринных и метаболических болезней, предиабета, сахарного диабета, аутоиммунной и неопластической патологии ЩЖ у лиц молодого возраста [1, 2].
Превентивная эндокринология — современное направление клинической медицины. Разработка новых технологий оценки генетического риска разных вариантов моно- и сочетанных эндокринных заболеваний, основанных на оценке фенотипических, ней-роэндокринных и молекулярно-генетических особенностей конкретного индивидуума, позволит персонифицировать медицинскую
профилактику, диагностические, лечебные и корригирующие подходы при тироидных и метаболических заболеваниях.
Ключевым компонентом с точки зрения предиктивной медицины является стратификация риска заболеваний. Чем раньше будет выявлен повышенный риск развития заболевания, тем эффективнее будет применение методов профилактики. Своевременная коррекция образа жизни и применение соответствующих медикаментозных препаратов позволит избежать тяжелых осложнений или вовсе предотвратить манифестацию заболевания.
Анализ молекулярно-генетических маркеров, влияющих на риск развития эндокринной патологии, и определение их ассоциации с фенотипическими и клиническими проявлениями заболевания позволит разработать эффективную технологию выявления групп риска среди населения.
Учитывая известные и предполагаемые механизмы развития сочетанной эндокринной патологии, для молекулярно-генетического анализа целесообразно использовать полиморфные варианты генов, связанные с развитием ожирения, инсулинрезистентности, СД 2 типа, артериальной гипертензии.
Полиморфные варианты в генах АРОА2иАРОА5
Ген АРОА2 кодирует аполипротеин А-П, являющийся одним из основных белковых компонентов липротеинов высокой плотности (ЛПВП). Аполипротеин А-11 обеспечивает транспорт холестерина и триглицеридов, кроме того, вероятно, участвует в метаболизме жиров и оказывает влияние на риск развития ожирения и атеросклеротического поражения сосудов [3].
Полиморфизм rs5082 гена АРОА2, по данным некоторых исследований, связан с риском развития ожирения [4]. Исследование, проведенное с участием 514 мужчин и 564 женщин, выявило статистически значимое увеличение индекса массы тела (ИМТ) у носителей генотипа С/С данного полиморфизма. Кроме того, для носителей генотипа С/С было характерно большее потребление жирной пищи в сравнении с носителями генотипов С/Т и Т/Т [5, 6]. Также имеются данные о достоверных различиях в степени снижения веса в ответ на диету у лиц с разными генотипами по данному полиморфизму [7]. Таким образом, тестирование данного полиморфизма позволяет не только определить риск развития ожирения и атеросклероза, но и планировать мероприятия по профилактике и лечению.
Полиморфизмы в гене аполипротеина А5 АРОА5 ассоциированы с уровнем липопроте-инов в плазме крови, влияя на риск развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.
Полиморфный вариант rs2075291 гена АРОА5 представляет собой замену гуанина на тимин, что приводит к замене глицина на цистеин в аминокислотной последовательности кодируемого белка. Распространенность минорного аллеля составляет 0,5-1,1% популяции. Проведенные исследования показали ассоциацию минорного аллеля данного полиморфизма с повышенным уровнем три-глицеридов в крови, причем у гомозиготных носителей риск тяжелой гипертриглицери-демии был в 4,45 раз выше, чем у носителей нормального генотипа, а у гетерозиготных носителей — в 2 раза [8].
Полиморфный вариант rs3135506 гена АРОА5 также влияет на уровень триглицери-дов в плазме крове. Имеются данные о его связи с развитием артериальной гипертензиии и
риском инфаркта миокарда [9], а также риском развития гипертриглицеридемии. При одновременном наличии минорных аллелей полиморфизмов rs3135506, rs2075291, rs662799 риск значительно повышается [10].
Полиморфный вариант rs662799 известен также как -1131T>C. Минорный аллель С встречается с частотой 13% в популяции. Данный полиморфный вариант ассоциирован с уровнем триглицеридов в плазме крови [11] и влияет на риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в молодом возрасте [12].
Полиморфные варианты в генах FTO и MC4R
Ген FTO кодирует альфа-кетоглутарат зависимую диоксигеназу FTO, которая участвует в регуляции уровня метаболизма, энергетического баланса, термогенеза и контроле диф-ференцировки адипоцитов в бурые или белые жировые клетки [13].
В 2007 году Frayling T. M. с соавторами опубликовали результаты GWAS-исследования, в котором впервые была обнаружена связь гена FTO с риском развития диабета 2 типа [14]. Данная связь была опосредована влиянием гена FTO на массу тела. Так, у гомозиготных носителей аллеля А полиморфного варианта rs9939609 средний вес был на 3 кг выше, а риск развития ожирения — в 1,67 раз выше, чем у гомозигот G/G. Распространенность альтернативного аллеля А в европейских популяциях составляет 45-55%. Носительство данного аллеля сопряжено со сниженным липолизом, нарушением контроля аппетита, отсутствием чувства насыщения после адекватного приема пищи. Проявление неблагоприятных эффектов начинается с раннего возраста [14].
Дальнейшие исследования показали, что полиморфные варианты в гене FTO связаны не только с повышенным ИМТ [15-17], но и с другими метаболическими нарушениями, такими как повышенный уровень инсулина натощак, глюкозы, триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП [18].
Проведенный Sihua Peng с соавторами ме-таанализ, включавший 59 случай-контроль исследований, подтвердил достоверную ассоциацию риска развития ожирения и пяти полиморфных вариантов гена FTO, находящихся в 47-килобазном блоке неравновесного
сцепления, охватывающем части первых двух интронов и экзон 2, : rs9939609 (OR = 1,31, 95% CI 1,26-1,36), rs1421085 (OR = 1,43, 95% CI 1,33-1,53), rs8050136 (OR = 1,25, 95% CI 1,13-1,38), rs17817449 (OR = 1,54, 95% CI 1,41-1,68) и rs1121980 (OR = 1,34, 95% CI 1,10-1,62) [19].
Несколько исследований подтверждают связь с ожирением и для полиморфного варианта rs1121980 гена FTO. Так, исследование, включавшее молекулярно-генетическое тестирование образцов ДНК 487 молодых немцев с ожирением, показало увеличение риска развития ожирения у гетерозиготных носителей минорного аллеля T в 1,67 раза (95% CI 1,22-2,27), а у гомозиготных — в 2,76 раза (95% CI 1,88-4,03) [19].
Ген MC4R кодирует рецептор 4 меланокар-тина, являющийся частью меланокортин-ерги-ческого сигнального пути, ответственного за регуляцию пищевого поведения. Связь рецептора MC4R с контролем аппетита была показана на мышах, у которых нарушение синтеза данного рецептора приводило к ожирению и инсулинрезистентности (ИР). Также было показано, что стимуляция данного рецептора ме-ланоцитстимулирующим гормоном и другими лигандами приводит к подавлению аппетита.
Полиморфный вариант rs2229616 связан с регуляцией аппетита, ИМТ и, соответственно, ожирением, а также другими проявлениями метаболического синдрома. Так, носители минорного аллеля (распространенность менее 10% в популяции) имели меньшую окружность талии, более низкий уровень гликированного гемоглобина и более высокий уровень ЛПВП, что рассматривается как протекторный эффект [20].
Известен и еще один полиморфный вариант — rs17782313, расположенный недалеко от гена MC4R. Аллель С данного полиморфного варианта ассоциирован с избыточным потреблением пищи, ранней гиперинсулине-мией, повышенным ИМТ и высоким риском развития ожирения [21].
Полиморфные варианты в генах LEP, LEPR и GNB3
С момента открытия лептина и обнаружения его роли в регуляции аппетита, а также выявления взаимосвязи уровня сывороточ-
ного лептина с ожирением, было проведено множество исследований по поиску полиморфных вариантов в генах, кодирующих как сам гормон (LEP), так и его рецептор (LEPR). В настоящее время известно около 10 полиморфных вариантов гена LEP и более 30 — гена LEPR, кроме того описаны моногенные формы ожирения, связанные с недостаточным синтезом лептина или его рецептора. Однако исследования связи полиморфных вариантов с ожирением показали значительную вариабельность результатов в зависимости от изучаемой популяции [22, 23].
Наиболее изученным на данный момент является полиморфный вариант rs7799039 гена LEP (-2548 G/A). Многими исследователями была показана ассоциация носитель-ства -2548 G аллеля данного полиморфизма с развитием ожирения [24, 25], в то же время описаны и совершенно противоположные результаты [26].
Наиболее изучаемым полиморфным вариантом гена LEPR является rs1137101. По данным метаанализа, результаты которого были опубликованы в 2016 году, данный полиморфизм показал значимую связь с риском развития СД 2 типа во всех проанализированных исследованиях [27].
Ген GNB3 кодирует бета 3 субъединицу G-белка, который является вторичным посредником во внутриклеточных сигнальных каскадах. Полиморфный вариант rs5443 представляет собой замену цитозина на ти-мин в положении 825 кодирующей области гена, что приводит к нарушению аминокислотной последовательности кодируемого белка. Распространенность аллеля T в популяции составляет 33-36%. Во многих исследованиях была показана связь аллеля T полиморфизма rs5443 с развитием таких метаболических нарушений, как ожирение, ИР, СД 2 типа, артериальная гипертензия и гипертрофия левого желудочка [28].
Полиморфные варианты в гене LPL
Липопротеинлипаза (LPL) является ключевым ферментом в метаболизме липидов человека, который способствует удалению богатых триглицеридами липопротеинов из кровотока. LPL гидролизует ядро богатых триглицеридами липопротеинов (хиломикроны и липопротеины
очень низкой плотности) в свободные жирные кислоты и моноацилглицерин.
Для изучения влияния липопротеинлипа-зы на различные ткани организма были разработаны трансгенные и нокаутные модели тканеспецифической экспрессии LPL. У мышей со сверхэкспрессией LPL в скелетных мышцах происходит накопление триглицери-дов, развивается резистентность к инсулину, кроме того, отмечается увеличение скорости метаболизма в холодное время и отсутствие чрезмерного увеличения веса [29]. У мышей с делецией LPL в скелетных мышцах снижается накопление триглицеридов и усиливается действие инсулина на транспорт глюкозы. В конечном итоге это приводит к увеличению распределения липидов в других тканях, резистентности к инсулину и ожирению. У мышей с делецией LPL в сердечной ткани развивается гипертриглицеридемия и сердечная дисфункция [30].
Таким образом, липопротеинлипаза является ферментом, который регулирует метаболизм липопротеинов, а также влияет на риск развития ожирения и других метаболических нарушений, которые связаны с энергетическим балансом, действием инсулина и регулированием массы тела. Участие липопроте-инлипазы в регуляции уровней холестерина и триглицеридов в плазме крови обеспечивает влияние данного фермента на риск развития атеросклероза, инфаркта миокарда и других осложнений, связанных с нарушением метаболизма жиров в организме.
Описаны мутации в гене LPL, которые вызывают дефицит липопротеинлипазы, что приводит к гиперлипопротеинемии I типа, в то же время имеются полиморфные варианты в данном гене, связанные с нарушением метаболизма липопротеинов [31].
Полиморфные варианты гена ADD1
В гене ADD1, кодирующем белок аддуцин, описаны два полиморфных варианта, существенно повышающих риск развития артериальной гипертензии. Полиморфный вариант rs4961 приводит к замене глицина на триптофан в положении 460 аминокислотной последовательности белка. Исследование, включавшее молекулярно-генетическое тестирование 477 пациентов, показало увеличение риска
развития артериальной гипертензии (АГ) у гомозиготных носителей аллеля Т (OR = 1,8, 95% С1 1,32-2,43). Кроме того, в этом же исследовании было обнаружено, что при проведении терапии диуретиками в сочетании с диетой, исключающей потребление соли, показатели артериального давления (АД) у носителей Т аллеля снижались в большей степени, чем у носителей аллеля G [32].
Похожие результаты были получены при исследовании ассоциации полиморфного варианта rs4961 с развитием ИМ на фоне артериальной гипертензии. Показано достоверное снижение количества случаев ИМ и ишеми-ческого инсульта у носителей Т аллеля при лечении АГ приемом диуретиков [33]. Также имеются сведения о влиянии полиморфных вариантов rs880054 гена WNK1 и rs4149601 гена NEDD4L на эффект от rs4961 [34].
Таким образом, проведение молекулярно-генетического тестирования полиморфного варианта rs4961 позволяет не только определять группы повышенного риска развития АГ и осложнений в виде ИМ и ишемического инсульта, но и проводить персонализированную терапию конкретного пациента.
Несмотря на большое количество исследований, подтверждающих ассоциацию данного полиморфизма с уровнем АД и ответом на антигипертензивную терапию, встречаются результаты метаанализов, отрицающие какое-либо влияние rs4961 на риск развития АГ, а также результаты исследований, не подтвердившие различий в реакции пациентов в зависимости от генотипа на проводимую терапию [35, 36].
Полиморфные варианты гена МЕББ4Ь
Ген NEDD4L кодирует убиквитинлигазу семейства NEDD4, которая играет важнейшую роль в поддержании водно-солевого баланса организма, путем взаимодействия с эпителиальными натриевыми каналами в почечных канальцах. При синдроме Лиддла убиквитинлигаза NEDD4L не связывается с натриевым каналом, что приводит к усиленной реабсорбции натрия и секреции калия в дистальных почечных канальцах, что, в конечном итоге, проявляется артериальной ги-пертензией, снижением активности ренина и альдостерона в крови [37].
Полиморфный вариант rs4149601, вероятно, влияющий на экспрессию гена NEDD4L, ассоциирован с риском развития АГ. Данная взаимосвязь была подтверждена несколькими независимыми исследованиями. Результаты проведенного Nordic Diltiazem Study показали, что носители G аллеля полиморфного варианта rs4149601 при проведении антигипертензивной терапии беттаблокато-рами и диуретиками имели большее снижение уровня АД по сравнению с носителями аллеля A, кроме того, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов был в 2 раза ниже [38].
Имеются сведения о влиянии данного полиморфного варианта на риск развития ожирения. Так, анализ результатов генотипиро-вания 892 представителей южнокитайской популяции показал, что у носителей минорного аллеля A в среднем вес был ниже на 2,60 кг, объем талии — меньше на 2,78 см, а ИМТ — на 0,97 кг/м2 ниже по сравнению с носителями аллеля G [39].
Ген разобщающего белка 2 (UCP2)
UCP2 принадлежит к семейству митохон-дриальных транспортных белков, разобщающих окислительное фосфорилирование. UCP2 выступает в роли канала, по которому жирные кислоты могут покидать митохон-дриальный матрикс, регулируя процесс их окисления [40]. Его роль в патогенезе ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) связана с окислением липидов и участием в оксидативном стрессе. G аллель полиморфного варианта rs660339 гена UCP2 также ассоциируется со снижением уровня ЛПВП и повышением индекса атерогенности.
Разобщающий белок 2 (UCP2) — фермент, препятствующий выработке инсулина клетками поджелудочной железы. При потреблении продуктов с высоким содержанием жира экспрессия UCP2 в белых адипоцитах повышается, что свидетельствует о влиянии UCP2 на скорость метаболизма и, возможно, на резистентность к развитию ожирения. Таким образом, генетические изменения в гене UCP2 влияют на патогенез ожирения и СД 2 типа.
Показано, что UCP2, благодаря своей активности, играет важную роль в патофизиологии диабета 2 типа. В частности, гипергликемия
вызывает патологическую активацию UCP2 в панкреатических островках, которая, в свою очередь, приводит к снижению стимулированной глюкозой секреции инсулина [41].
Физиологические функции белков семейства UCP остаются до конца неизученными, однако считается, что UCP2, благодаря своей активности, играет важную роль в патофизиологии диабета 2 типа. Также имеются сведения о влиянии UCP2 на солевой обмен в организме, что, в конечном счете, может приводить к нарушению регуляции артериального давления [42].
Для оценки наследственной предрасположенности к инсулинрезистентности и СД 2 типа наибольший интерес представляют полиморфные варианты Ala55Val и -866G/A гена UCP2, приводящие к функциональным изменениям в белке и влияющие на экспрессию гена [43].
Полиморфные варианты гена NTN1
Ген NTN1 кодирует фермент нетрин-1, основная функция которого состоит в направлении роста аксонов во время эмбриогенеза [44]. В последнее время было показано, что нетрин-1 стимулирует выработку оксида азота (NO), способствуя миграции и пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и сердца [45, 46]
В сосудистой системе было охарактеризовано по меньшей мере восемь рецепторов нетри-на. Связывание нетрина-1 с DCC-рецептором вызывает подавление апоптоза [47, 48], онко-генеза [49] и ангиогенеза [50]. Изучение действия нетрина-1 на модельных диабетических животных показало, что экзогенное введение нетрина-1 оказывает кардиопротективный эффект против ишемии/реперфузии. Нетрин-1 устраняет индуцированную ишемией сердечную дисфункцию митохондрий посредством NO-зависимого ослабления активности NADPH-оксидазы и восстановления NOS [51]. Кроме того, при ишемическом повреждении почки, подавление нетрина-1 усиливает воспалительные процессы, тогда как избыточная экспрессия нетрина-1 вызывает регенерацию сосудов и подавляет воспаление и апоптоз при диабетической нефропатии [52].
В экспериментах in vitro было показано стимулирующее влияние нетрина-1 на секрецию инсулина. После четырехнедельного
непрерывного воздействия было продемонстрировано гипогликемическое свойство не-трина-1, что, вероятно, обусловлено улучшением функции Р-клеток, так как наблюдалось увеличение содержания инсулина и экспрессии мРНК препроинсулина. У мышей со стреп-тозотоцин-индуцированным диабетом наблюдалось усиление васкуляризации островков, уменьшение инфильтрации островковых макрофагов и ослабление системного воспаления после введения нетрина-1 [53].
Проведенное Yim J с соавторами исследование показало значительное увеличение концентрации нетрина-1 в крови пациентов с СД 2 типа. Наблюдалась корреляция между концентрацией нетрина-1 и уровнями глюкозы натощак, гликированного гемоглобина, а также индексом инсулинрезистентности. Таким образом, повышенный уровень нетрина-1 может быть независимым прогностическим фактором наличия нарушений метаболизма глюкозы и СД 2 типа [54]. Кроме того, уровень нетрина-1 повышался при развитии хронической почечной недостаточности и альбуминурии на фоне СД 2 типа [55].
Полиморфные варианты генов 8МАБ3 и РЯКАА2
Фактор транскрипции SMAD3 является важным медиатором TGF-P-сигнального пути, регулирующего транскрипцию генов с SMAD-связывающими элементами. При стимуляции рецептора TGF-P происходит последовательная фосфориляция TGF-P II типа, TGF-P I типа и SMAD3. Затем фосфорилированный SMAD3 образует комплекс с общим SMAD4, который впоследствии транслоцируется в ядро и регулирует транскрипцию [56, 57].
Исследование роли TGF-p/SMAD3 сигнального пути в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов показало заметное увеличение экспрессии SMAD3 и других белков SMAD в фиброзно-жировых поражениях, причем экспрессия в основном ограничена CD68-позитивными макрофагами и пенными клетками. И наоборот — в фиброзных атеросклеротических бляшках высокий уровень экспрессии SMAD3 наблюдается в клетках гладкой мускулатуры сосудов, что позволяет предположить, что роль SMAD3 в развитии и прогрессировании
атеросклероза зависит от типа клеток и стадии атеросклероза. Более высокая экспрессия SMAD3 в фиброзной бляшке совпадает с TGF-Р-опосредованным синтезом коллагена и других белков внеклеточного матрикса, которые способствуют стабилизации бляшки [58-60]. Кроме того, показано, что TGF-p/SMAD3 сигнальный путь участвует в регуляции метаболизма глюкозы и поддержании энергетического гомеостаза. Наблюдается значительная корреляция между уровнями TGF-P и ожирением у грызунов и людей. Кроме того, системная блокада передачи сигналов TGF-P защищает мышей от ожирения, диабета и стеатоза печени [61]. Показана связь полиморфных вариантов в гене SMAD3 с уровнем циркулирующих в крови липидов, а также с индексом массы тела в китайской популяции [62].
Ген PRKAA2 кодирует белок, являющийся каталитической субъединицей АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК). AMФK представляет собой гетеротример, состоящий из каталитической субъединицы альфа- и некаталитических бета- и гамма-субъединиц. AMФK является ферментом, который контролирует клеточный энергетический статус. AMФK активируется в ответ на клеточные метаболические стрессы и инактивирует ацетил-CoA-карбоксилазу и бета-гидрокси-бета-метилглутарил-CoA-редуктазу, участвующие в регуляции биосинтеза жирных кислот и холестерина. Исследования на мышах показали, что эта каталитическая субъединица может контролировать чувствительность к инсулину и необходима для поддержания энергетического гомеостаза миокарда во время ишемии [63].
Кроме того, AMФK — это фермент, который активируется физиологическими и фармакологическими стимулами, включая сокращение мышц [64], антидиабетический препарат метформин [65] и адипокины, такие как лептин [66] или адипонектин [67]. Активация AMФK в скелетных мышцах приводит к увеличению поглощения глюкозы и повышенной чувствительности к инсулину [68], тогда как в печени активация AMФK инги-бирует выработку глюкозы [69]. Эти характеристики AMФK делают этот фермент одним из ключевых регуляторов чувствительности к инсулину и гомеостаза глюкозы.
Группа исследователей из Японии в 2006 г. опубликовала результаты исследования, в котором они секвенировали ген PRKAA2 для поиска полиморфных вариантов, связанных с риском развития СД 2 типа. Было обнаружено 10 полиморфных вариантов, однако ни один из них не имел статистически значимой ассоциации с СД 2 типа. В то же время была показана взаимосвязь полиморфного варианта rs2051040 с инсулинрезистентностью [70].
Заключение
Исследование частот описанных полиморфных вариантов в белорусской популяции и анализ ассоциации с риском развития эндокринной патологии позволят определить наиболее информативные молекулярно-генетические маркеры для создания эффективной технологии выявления групп риска среди населения.
Использование молекулярно-генетическо-го анализа в дополнение к стандартным диагностическим методам будет способствовать разработке персонифицированных подходов к медицинской профилактике, в последующем — диагностическим алгоритмам и лечению пациентов с сочетанными эндокринными заболеваниями.
Список использованных источников
1. Данилова, Л.И. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме, пре-диабете, сахарном диабете / Л.И. Данилова, - Минск: Доктор Дизайн, 2011. - 47 с.
2. Данилова, Л.И. Сахарный диабет 2 типа: изменились ли подходы к его лечению? / Л.И. Данилова, - ARS Medica, 2011. -№ 10. - С. 31-43.
3. Evidence for linkage of the apolipopro-tein A-II locus to plasma apolipoprotein A-II and free fatty acid levels in mice and humans / C.H. Warden [et al.]. - Proc. Nat. Acad. Sci., 1993. - Vol. 90. - P. 10886-10890.
4. The -256T>C polymorphism in the apo-lipoprotein A-II gene promoter is associated with body mass index and food intake in the genetics of lipid lowering drugs and diet network study / D. Corella [et al.]. - Clin Chem, 2007. - Vol. 53. - P. 1144-1152.
5. APOA2, dietary fat, and body mass index. Replication of a gene-diet interaction in 3 independent populations / D. Corella [et
al.]. - Arch Intern Med, 2009. - Vol. 169. -P. 1897-1906.
6. Association between the APOA2 promoter polymorphism and body weight in Mediterranean and Asian populations: replication of a gene-saturated fat interaction / D. Corella [et al.]. - Int J Obes, 2011. - Vol. 35. - P. 666-675.
7. Apolipoprotein A-II polymorphism: relationships to behavioural and hormonal mediator of obesity / C.E. Smith [et al.]. - Int J Obes, 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 130-136.
8. An apolipoprotein A-V gene SNP is associated with marked hypertriglyceridemia among Asian-American patients / C.R. Pullinger [et al.]. - J Lipid Res, 2008. - Vol. 49. -P. 1846-1854.
9. The influence of APOAV polymorphisms (T-1131>C and S19>W) on plasma triglyceride levels and risk of myocardial infarction / J.A. Hubacek [et al.]. - Clin. Genet, 2004. -Vol. 65. - P. 126-130.
10. APOA5 polymorphisms influence plasma triglycerides in young, healthy African Americans and whites of the CARDIA Study / K.L. Klos [et al.]. - J Lipid Res, 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 564-571.
11. Polygenic determinants of severe hypertriglyceridemia / J. Wang [et al.]. - Hum Mol Genet, 2008. - Vol. 17. - P. 2894-2899.
12. Strong association of the APOA-1131T>C gene variant and early-onset acute myocardial infarction / R. De Caterina [et al.]. - Atherosclerosis, 2011. - Vol. 214, № 2. - P. 397-403.
13. Crystal structure of the FTO protein reveals basis for its substrate specificity / Z. Han [et al.]. - Nature, 2010. - Vol. 464, № 7292. -P. 1205-1209.
14. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / T.M. Fray-ling [et al.]. - Science, 2007. - Vol. 316. -P. 889-894.
15. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits / A. Scuteri [et al.]. -Plos Genetics, 2007. - Vol. 3. - P. 1200-1210.
16. Replication of the association of common rs9939609 variant of FTO with increased BMI in an Australian adult twin population but no evidence for gene by environment (G x E) interaction / B.K. Cornes [et al.]. -
International Journal of Obesity, 2009. -Vol. 33. - P. 75-79.
17. FTO variants are associated with obesity in the Chinese and Malay populations in Singapore / J.T. Tan [et al.]. - Diabetes, 2008. -Vol. 57. - P. 2851-2857.
18. Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI / R.M. Freathy [et al.]. - Diabetes, 2008. - Vol. 57. - P. 1419-1426.
19. FTO gene polymorphisms and obesity risk: a meta-analysis / S. Peng [et al.]. - BMC Med, 2011. - Vol. 9. - P. 71.
20. Association of the 103I MC4R allele with decreased body mass in 7 937 participants of two population based surveys / I.M. Heid [et al.]. - J Med Genet, 2005.
21. The common obesity variant near MC4R gene is associated with higher intakes of total energy and dietary fat, weight change and diabetes risk in women / L. Qi [et al.]. - Human Molecular Genetics, 2008. - Vol. 17, № 22. -P. 3502-3508.
22. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects / A. Constantin [et al.]. - Biochem Biophys Res Commun, 2010. - Vol. 391. - P. 282-286.
23. Effect of genetic variation in the leptin gene promoter and the leptin receptor gene on obesity risk in a population-based case-control study in Spain / O. Portoles [et al.]. - Eur J Epidemiol, 2006. - Vol. 21. - P. 605-612.
24. G-2548A polymorphism of the leptin gene is correlated with extreme obesity in Taiwanese aborigines / T.N. Wang [et al.]. - Obesity (Silver Spring), 2006. - Vol. 14. - P. 183-187.
25. A polymorphism in the leptin promoter region (-2548 G/A) influences gene expression and adipose tissue secretion of leptin / J. Hoffstedt [et al.]. - Horm Metab Res, 2002. -Vol. 34. - P. 355-359.
26. Nieters, A. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort / A. Nieters, N. Becker, J. Linseisen, -Eur J Nutr, 2002. - Vol. 41. - P. 210-221.
27. Variations in the obesity gene "LEPR" contribute to risk of type 2 diabetes mellitus:
evidence from a meta-analysis / M.M. Yang [et al.]. - Journal of diabetes research, 2016.
28. Siffert, W. G protein beta 3 subunit 825T allele, hypertension, obesity, and diabetic nephropathy / W. Siffert. - Nephrol Dial Transplant, 2000. - Vol. 15, № 9. - P. 1298-1306.
29. High lipoprotein lipase activity increases insulin sensitivity in transgenic rabbits / E. Liu [et al.]. - Metab. Clin. Exp.,2005. - Vol. 54. -P. 132-138.
30. Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits improves hyperlipidemia and obesity / T. Koike [et al.]. - J Biol Chem, 2004. -Vol. 279. - P. 7521-7529.
31. Kathiresan, S., Defining the spectrum of alleles that contribute to blood lipid concentrations in humans / S. Kathiresan, K. Musunu-ru, M. Orho-Melander. - Curr. Opin. Lipidol, 2008. - Vol. 19. - P. 122-127.
32. Cardiovascular risk in relation to a-adducin Gly460Trp polymorphism and systolic pressure. A prospective population study / Y. Li [et al.]. - Hypertension, 2005. - Vol. 46. -P. 527-532.
33. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension / B.M. Psaty [et al.]. - JAMA, 2002. - Vol. 287, № 13. - P. 1680-1689.
34. Physiological interaction between al-pha-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation / P. Manunta [et al.]. - Hypertension, 2008. -Vol. 52. - P. 366-372.
35. Antihypertensive therapy, the alpha-ad-ducin polymorphism, and cardiovascular disease in high-risk hypertensive persons: The Genetics of Hypertension-Associated Treatment Study / B.R. Davis [et al.]. - Pharmacogenom-ics J, 2007. - Vol. 7, № 2. - P. 112-122.
36. Alpha-adducin polymorphism associated with increased risk of adverse cardiovascular outcomes: Results from GENEtic Substudy of the International VErapamil SR-trandolapril STudy (INVEST-GENES) / T. Gerhard [et al.]. - Am. Heart J, 2008. - Vol. 156, № 2. -P. 397-404.
37. Rotin, D. Role of the UPS in Liddle syndrome / D. Rotin. - BMC Biochem, 2008. -Vol. 9, Suppl 1. - P. 1-7.
38. A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with P-blockers and diuretics in hypertensive patients / P. Svensson-Farbom [et al.]. - J. Hy-pertens, 2011. - Vol. 29. - P. 388-395.
39. A Functional Variant of NEDD4L Is Associated with Obesity and Related Pheno-types in a Han Population of Southern China / Y.L. Wang [et al.]. - Int J Mol Sci, 2013. -Vol. 14. - P. 7433-7444.
40. Structural organization and mutational analysis of the human uncoupling protein-2 (hUCP2) gene / N. Tu [et al.]. - Life Sci, 1999. -Vol. 64. - P. 41-50.
41. The common 866G/A polymorphism in the promoter region of the UCP-2 gene is associated with reduced risk of type 2 diabetes in Caucasians from Italy / A. Bulotta [et al.]. - J. Clin. End. Metab, 2005. - Vol. 90. -P. 1176-1180.
42. Lombard, J.H. Uncoupling Protein 2 (UCP2): Another Player in the Complex Drama of Vascular Salt Sensitivity / J.H. Lombard. - Am J Hypertens, 2010. - Vol. 23, № 8. - P. 816.
43. Associations between UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: case-control study and meta-analysis / B.M. de Souza [et al.]. - PLoS ONE, 2013. - Vol 8, № 1. - e54259.
44. Arakawa, H. Netrin-1 and its receptors in tumorigenesis / H. Arakawa. - Nat Rev Cancer, 2004. - P. 978-987.
45. Nguyen, A. Netrin-1 induces angiogen-esis via a DCC-dependent ERK1/2-eNOS feedforward mechanism / A. Nguyen, H. Cai. - Proc Natl Acad Sci US A, 2006. - Vol. 103. -P. 6530-6535.
46. Zhang, J. Netrin-1 prevents ischemia/ reperfusion-induced myocardial infarction via a DCC/ERK1/2/eNOS s1177/NO/DCC feedforward mechanism / J. Zhang, H. Cai. - J Mol Cell Cardiol, 2010. - Vol. 48. - P. 1060-1070.
47. Wu, T.W. Netrin-1 attenuates ischemic stroke-induced apoptosis / T.W. Wu, W.W. Li, H. Li. - Neuroscience, 2008. - Vol. 156. -P. 475-482.
48. Netrin-1 protects hypoxia-induced mitochondrial apoptosis through HSP27 expression via DCC- and integrin alpha6beta4-dependent
Akt, GSK-3beta, and HSF-1 in mesenchymal stem cells / T.W. Son [et al.]. - Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4. - e563.
49. Deleted in colorectal carcinoma suppresses metastasis in p53-deficient mammary tumours / P. Krimpenfort [et al.]. - Nature, 2012. - Vol. 482. - P. 538-541.
50. The axonal attractant Netrin-1 is an angiogenic factor / K.W. Park [et al.]. - Proc Natl Acad Sci USA, 2004. - Vol. 101. - P. 16210-16215.
51. Netrin-1 abrogates ischemia/reperfusion-induced cardiac mitochondrial dysfunction via nitric oxide-dependent attenuation of NOX4 activation and recoupling of NOS / K.L. Siu [et al.]. - J Mol Cell Cardiol, 2015. - Vol. 78. -P. 174-185.
52. Kidney proximal tubular epithelial-specific overexpression of netrin-1 suppresses inflammation and albuminuria through suppression of COX-2-mediated PGE2 production in streptozotocin-induced diabetic mice / R. Mohamed [et al.]. - Am J Pathol, 2012. - Vol. 181. - P. 1991-2002.
53. Dual actions of Netrin-1 on islet insulin secretion and immune modulation / S. Gao [et al.]. - Clin Sci, 2016. - Vol. 130. -P. 1901-1911.
54. Relationship between circulating netrin-1 concentration, impaired fasting glucose, and newly diagnosed type 2 diabetes / J. Yim [et al.]. - Front Endocrinol, 2018. - P. 691.
55. Evaluation of Netrin-1 levels and albuminuria in patients with diabetes / E. Ay [et al.]. - J Clin Lab Anal, 2016. - Vol. 30, № 6. -P. 972-977.
56. Derynck, R. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling / R. Derynck, Y.E. Zhang. - Nature, 2003. - Vol. 425. - P. 577-584.
57. Akhurst, R.J. Targeting the TGFp signalling pathway in disease / R.J Akhurst, A. Hata. - Nat Rev Drug Discov, 2012. -Vol. 11. - P. 790-811.
58. Smad expression in human atherosclerotic lesions: evidence for impaired TGF-p/ Smad signaling in smooth muscle cells of fi-brofatty lesions / N. Kalinina [et al.]. - Arterio-scler Thromb Vasc Biol, 2004. - Vol. 24, № 8. -P. 1391-1396.
59. Bobik, A. Transforming growth factor-betas and vascular disorders / A. Bobik. -
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. - Vol. 26. - P. 1712-1720.
60. Mutations in SMAD3 cause a syndromic form of aortic aneurysms and dissections with early-onset osteoarthritis / I.M. Van de Laar [et al.]. - Nat Genet, 2011. - Vol. 43, № 2. -P. 121-126.
61. Protection from obesity and diabetes by blockade of TGF-ß/ Smad 3 signaling / H. Ya-dav [et al.]. - Cell Metab, 2012. - Vol. 14. -P. 67-79.
62. Quantitative candidate gene association studies of metabolic traits in Han Chinese type 2 diabetes patients / F.J. Wei [et al.]. - Genet Mol Res, 2015. - Vol. 4. - P. 15471-15481.
63. The Last Enzyme of the De Novo Purine Synthesis Pathway 5-aminoimidazole-4-car-boxamide Ribonucleotide Formyltransferase/ IMP Cyclohydrolase (ATIC) Plays a Central Role in Insulin Signaling and the Golgi/Endo-somes Protein Network / M. Boutchueng-Dji-djou [et al.]. - Mol Cell Proteomics, 2015. -Vol. 14, № 4. - P. 1079-1092.
64. A role for AMP-activated protein kinase in contraction- and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle / J. Mu [et al.]. -Molec Cell, 2001. - Vol. 7. - P. 1085-1094.
65. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action / G. Zhou [et al.]. - J Clin Invest, 2001. - Vol. 108. -P. 1167-1174.
66. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / Y. Minokoshi [et al.]. - Nature, 2002. - Vol. 415. - P. 339-343.
67. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamau-chi [et al.]. - Nat Med, 2002. - Vol. 8. -P. 1288-1295.
68. AMP-activated protein kinase activity and glucose uptake in rat skeletal muscle / N. Musi [et al.]. - Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001. - Vol. 280. - P. 677-684.
69. Short-term overexpression of a consti-tutively active form of AMP-activated protein kinase in the liver leads to mild hypoglycemia and fatty liver / M. Foretz [et al.]. - Diabetes, 2005. - Vol. 54. - P. 1331-1339.
70. A polymorphism in the AMPKa2 subunit gene is associated with insulin resistance and type 2 diabetes in the Japanese population / M. Horikoshi [et al.]. - Diabetes, 2006. -Vol. 55. - P. 919-923.
M. D. Ameliyanovich, I. B. Mosse
MOLECULAR GENETIC RISK MARKERS OF ENDOCRINE PATHOLOGY DEVELOPMENT (Review Article)
Institute of Genetics and Cytology of NASB Minsk, 220072, the Republic of Belarus
The review presents data on the associations of multiple gene variants involved in different endocrine and cardiovascular systems with a risk of obesity, insulin resistance, diabetes mellitus and arterial hypertension. The evaluation of described polymorphic variant frequencies in the Belarusian population will allow developing an effective technology to identify high-risk groups in the population. Using molecular genetic analysis in addition to standard diagnostic methods will contribute to the development of personalized approaches to medical prophylaxis and treatment of patients with combined endocrine disorders.
Key words: polymorphic variants, obesity, diabetes mellitus.
Дата поступления статьи: 31 августа 2019 г.
