CC BY
31
ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
2021 БИОЛОГИЯ Вып. 2
ГЕНЕТИКА
УДК 575.1
DOI: 10.17072/1994-9952-2021-2-119-127.
А. Х. Абд Алиа, О. В. Бочароваь, Т. П. Шкуратa, М. А. Шкуратc, М. А. Амелина3
a Южный федеральный университет, Ростов-на-Дону, Россия b Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия c ООО «Наука», Ростов-на-Дону, Россия
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ Ser447Ter ГЕНА LPL И rs9939609 ГЕНА FTO С ОЖИРЕНИЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ПОПУЛЯЦИИ РОСТОВА - НА-ДОНУ
Цель исследования - изучение ассоциации полиморфизмов Ser447Ter (C-G) гена LPL и rs9939609 гена FTO с ожирением у детей и подростков Ростовской обл. (Россия). В исследовании «случай-контроль» изучена взаимосвязь полиморфизмов rs9939609 гена FTO и Ser447Ter (S447X) гена LPL с ожирением у 520 детей и подростков обоего пола в возрасте от 3 до 18 лет: основную группу составили 370 детей и подростков с ожирением, а контрольную - 150 детей и подростков без ожирения. Генотипирование полиморфизмов выполнено с использованием ПЦР-аллель-специфичных праймеров. Полиморфизмы генов FTO (rs9939609) и LPL (Ser447Ter) в образцах донорской ДНК были типизированы электрофоретическим методом с применением коммерческих тест-систем компании «Литех» (Россия). Выявлена связь полиморфизма rs9939609 гена FTO с ожирением, установлены различия (р < 0.05) между основной и контрольной группами по частоте встречаемости генотипа АА (р = 0.0079) и аллеля А (р = 0.005; OR 0.67; 95% CI 0.51-0.88) полиморфизма rs9939609 гена FTO. Определены комбинации генотипов с повышенным и пониженным риском ожирения в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону. Показаны антагонистические взаимоотношения полиморфизмов rs9939609 гена FTO и Ser447Ter гена LPL. С использованием метода MDR установлены комбинации генотипов с повышенным и пониженным риском ожирения в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону.
Ключевые слова: LPL Ser447Ter; FTO rs9939609; дети и подростки; ожирение.
A. H. Abd Alia, O. V. Bocharovab, T. P. Shkurata, M. A. Shkuratc, M. A. Amelinaa
a South Federal University, Rostov-on-Don, Russian Federation b Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russian Federation c ООО «Science», Rostov-on-Don, Russian Federation
Association of Ser447Ter polymorphisms of the LPL gene and rs9939609 of the FTO gene with obesity in children and adolescents in the Rostov-on-Don population
The aim of this study was to study the correlation between the Ser447ter (C-G) polymorphisms of the LPL gene and rs9939609 of the FTO gene and obesity in children and adolescents of the Rostov region (Russia). A case-control study examined the relationship between the rs9939609 polymorphisms of the FTO gene and Ser447Ter (S447X) of the LPL gene with obesity in 520 children and adolescents of both sexes aged 3 to 18 years: the main group consisted of 370 obese children and adolescents, and the control group - 150 children and adolescents without obesity. Genotyping of polymorphisms T / A rs9939609 of the FTO gene and C / G Ser447Ter of the LPL gene was performed using PCR- allele-specific primers. Polymorphisms of the FTO rs9939609 and LPL Ser447Ter genes in donor DNA samples were typed by the electrophoretic method using commercial test systems from the Litekh research and production company (Russia). The relationship between the rs9939609 polymorphism of the FTO gene and obesity was revealed, differences (P<0.05) were established between the main and control groups in the frequency of occurrence of the AA genotype (P = 0.0079) and allele A (P = 0.005; OR 0.67; 95% CI 0.51-0.88) of the rs9939609 polymorphism of the FTO gene. Combinations of genotypes with increased and decreased risk of obesity in the child and adolescent population of Rostov-on-Don were determined. Antagonistic relationships between the rs9939609 polymorphisms of the FTO gene and Ser447Ter of the LPL gene are shown. Using the MDR method, combinations of genotypes with an increased and decreased risk of obesity in the child and adolescent population of Rostov-on-Don were established.
Key words: LPL Ser447Ter; FTO rs9939609; children and adolescents; obesity.
Распространенность ожирения возросла в 3 ра- более 1 млрд взрослых имеют избыточный вес и за за последние 50 лет [Organization, 2016]. В мире почти 300 млн - диагноз ожирения [Lin et al.,
© Абд Али А. Х., Бочарова О. В., Шкурат Т. П., Шкурат М. А., Амелина М. А., 2021
119
2017]. Ожирение является серьезной медицинской и экономической проблемой, поскольку повышает риск развития гипертонии, сахарного диабета и ряда других заболеваний [Velazquez, Apovian,
2018]. В настоящее время установлено, что причинами ожирения, кроме нарушения пищевого поведения и малоподвижного образа жизни, является и генетическая предрасположенность [Goodarzi, 2018]. При этом наиболее распространенными являются полигенные варианты ожирения.
В настоящее время установлен ряд полиморфизмов генов, связанных с риском ожирения. Среди них наиболее исследованы полиморфизмы гена FTO, который расположен в хромосоме 16 (16q12.2); его мРНК экспрессируется в основном в гипоталамусе. Ген FTO участвует в регуляции пищевого поведения посредством его влияния на нейромодуляторные системы. Несмотря на то, что выявлена связь между од-нонуклеотидными полиморфизмами FTO (SNP) и ожирением, однако полиморфные участки этого гена различаются в разных популяциях [Ehrlich, Friedenberg, 2016]. В том числе, среди значительных генетических факторов риска ожирения называют но-сительство полиморфизма rs9939609 гена FTO: аллель А и генотип АА связывают с избыточной массой тела [Al-Serri et al., 2018; Mozafarizadeh et al., 2019; Priliani et al., 2020].
Другим геном, определяющим повышенный риск ожирения, является ген липопротеинлипазы (LPL), играющий ключевую роль в метаболизме липопроте-инов [Eshghinia et al., 2014; Baturin et al., 2016]. Ли-попротеинлипаза гидролизует триглицериды в липо-протеинах на две жирные кислоты и одну молекулу моноацилглицерина [Mead et al., 2002]. Ген LPL расположен в хромосоме 8p22, кодирует белок 448 аминокислот. Установлены высокая степень вариабельности последовательности гена LPL, неравновесие связей по сцеплению разных полиморфизмов гена LPL (Ser447Ter (5447X) и HindlH) [Humphries et al., 1998]. В различных популяциях исследуется связь полиморфизмов гена LPL с заболеваниями, связанными с дислипопротеинемией. В том числе показано, что полиморфизм Ser447(Ter) гена LPL, вызванный трансверсией цитозина на гуанин (C1791G), влияет на захват клеточными рецепторами липопротеинов [Stocks et al., 1992]; генотип rs238-GG-GC значительно связан с повышением уровня триглицеридов по сравнению с генотипом CC [Emamian et al., 2015].
В данном исследовании изучали связь между полиморфизмами LPL Ser447-Ter и FTO rs9939609 при ожирении в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону.
Материалы и методы
В исследовании «случай-контроль» изучена взаимосвязь полиморфизмов rs9939609 гена FTO и Ser447Ter (S447X) гена LPL с ожирением у детей и
подростков, проживающих в г. Ростове-на-Дону. Обследование проводили в Медицинском центре «Наука» (г. Ростов-на-Дону, Россия); изучение генотипов осуществляли на кафедре генетики Южного федерального университета.
В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этическими принципами научных медицинских исследований с участием человека» (с поправками 2000 г.), а также «Правилами клинической практики в Российской Федерации», все исследования проводились с информированного согласия опрошенных волонтеров (утверждено приказом Минздрава России от 19 июня 2003 г. № 266).
В обследовании приняли участие 520 детей и подростков обоего пола в возрасте от 3 до 18 лет. Основную группу составили 370 детей и подростков с ожирением, а контрольную - 150 детей и подростков без ожирения. Индекс массы тела (ИМТ) использовался в качестве основного критерия отбора добровольцев для исследования: дети и подростки с ИМТ>30 составили группу с ожирением (основная группа), контрольную группу составили дети и подростки без ожирения (ИМТ<20). Группы были сопоставимы по возрасту, полу и этнической принадлежности.
Молекулярно-генетические исследования проводили методом аллель-специфичной ПЦР. Для анализа использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов периферической крови. Аллельные варианты гена FTO (rs99305069) и гена LPL (Ser447Ter) изучали с помощью набора реагентов SNP-Express (Литех, Россия). Анализ основан на реакциях амплификации с двумя парами аллель-специфичных праймеров. Продукты амплификации разделяли горизонтальным электрофорезом в 3%-ном агарозном геле. Чистоту образцов ДНК проверяли на спектрофотометре NanoDrop 2000c (Termo Scientific, USA).
Для оценки ген-генных взаимоотношений использовали метод снижения размерности - MDR (Multifactor Dimensionality Reduction). Мультило-кусные генотипы были объединены в группы высокого и низкого риска для сведения предикторов генотипа к одному измерению. После получения набора моделей для определения наилучшей общей из них использовали индексы сбалансированной точности тестирования (TBA) и согласованности перекрестной валидации (CVC). Коррекцию на множественные сравнения проводили с использованием пермутационного теста. Статистически значимыми считали модели с уровнем значимости p < 0.05 [Hahn et al., 2003]. Оценку характера и силы межгенных взаимоотношений и их визуализацию проводили с помощью метода MDR.
Соответствие эмпирического распределения генотипов и аллельных вариантов/генотипов генов
ЬРЬ и ЬТО теоретически ожидаемому распределению при равновесии Харди-Вайнберга анализировали с использованием х2 теста. Была проведена коррекция для непрерывности и расчета соотношения шансов и 95% доверительного интервала (95% С1). Для определения риска ожирения, связанного с аллелями риска, проводили расчет связи между генотипом и аллелем ожирения с использованием отношения шансов (OR) и 95% доверительного интервала (С1), где непараметрические данные выражали с помощью компьютерной программы WinPepi версии 11.655 с использованием х2 теста и критерия Фишера. Значимые вариации частоты генотипов и аллелей рассчитывали с помощью метода Харди-Вайнберга.
Результаты исследования
Известно, что совместное присутствие нескольких аллельных вариантов генов, кодирующих функционально связанные белковые молекулы, может привести к формированию нового фенотипа вследствие незначительных, но взаимосвязанных изменений в функционировании генома и протео-ма. В ходе проведения анализа методом МОЯ выявлена модель межгенных взаимодействий, которая демонстрирует связь этих взаимоотношений полиморфизмов ¥89939609 гена ЬТО и 8ег44Иег гена ЬРЬ с развитием ожирения (р = 0.0013). Точность предсказания модели (ТВА) составила 57%, показатель согласованности модели (СУС) 10/10 (воспроизводимость 100%). При взаимодействии генов, входящих в данную модель, риск развития ожирения повышен (ОЯ=1.903; 95% С1 (1.2822.825)).
При анализе взаимодействия полиморфных ло-кусов гена FTO и гена LPL, ассоциированных с ожирением, установлены комбинации пяти соче-танных генотипов повышенного риска и двух - пониженного риска ожирения (рис. 1). У детей и подростков рисковыми являются сочетания генотипов ТТ, АТ (ге9939609, FTO) и СС, Ш ^ег447Тег, LPL), а также АА (ге9939609, FTO) и вв (8ег447Тег, ЬРЬ).
При анализе взаимодействия полиморфных ло-
кусов гена ЬТО и гена ЬРЬ, ассоциированных с ожирением, установлены комбинации пяти соче-танных генотипов повышенного риска и двух - пониженного риска ожирения (рис. 1). У детей и подростков рисковыми являются сочетания генотипов ТТ, АТ (га9939609, ЕТО) и СС, СО (Бег447Тег, ЬРЬ), а также АА (га9939609, ЕТО) и ОО (Бег447Тег, ЬРЬ).
На рисунке 2 представлен граф, иллюстрирующий характер и силу межгенных взаимоотношений полиморфных вариантов Бег447Тег С>О гена ЬРЬ и ге9939609 Т>А гена ЬТО у детей и подростков с ожирением. Интересно, что характер взаимодействия ЬТО ге9939609 Т>А и ЬРЬ Бег447Тег С>О -выраженный антагонистичный (цвет линии синий).
Рис. 1. Распределение частот двухлокусных генотипов генов ЬТО ге9939609 Т>А и ЬРЬ Бег447Тег С>О среди детей и подростков обеих групп с ожирением.
Темно-серые ячейки - генотипы повышенного риска, светло-серые - пониженного риска, белые - сочетание комбинаций генотипов отсутствуют, левые столбики в ячейках - число обследованных с ожирением, правые - число обследованных контрольной группы; 0 - гомозиготы по первому аллелю, 1 - гетерозиготы, 2 -гомозиготы по второму аллелю
Рис. 2. Граф межгенных взаимодействий ЬТО ге9939609 Т>А и ЬРЬ Бег447Тег С>О при развитии
ожирения у детей и подростков.
Информационная ценность маркеров представлена на вершинах, а информационная ценность взаимодействия для пары локусов - на линии, где сила и направленность взаимодействия выражены в процентах
энтропии
Далее проведен анализ распределения частот генотипов ЬРЬ 8ет447Тет и ЬТО г89939609 у детей и подростков контрольной группы и страдающих
ожирением. Частота генотипа ТТ в группе с ожирением была выше (22.4%), чем в контрольной группе (17.3%). Тем не менее, значимая взаимо-
связь была установлена между полиморфизмом ^•9939609 гена ПО и выявленными группами риска ожирения (%2 = 9.965, P = 0.0079).
При анализе распределения частоты генотипов полиморфного локуса Ser447Тer гена ЬРЬ показано, что генотип СС был у 313 детей и подростков с ожирением (84.6%), у 15.1% - генотип СО, у 0.3% - ОО генотип. В контрольной группе частота встречаемости генотипа СС составила 83%, генотипа СО - 16.7%, генотип ОО в этой группе не встречался. Связи полиморфного локуса Ser447Тer гена ЬРЬ с ожирением не было установлено (х2 = 0.586; р > 0.05).
При анализе данных рецессивной модели «АА уа АТ + ТТ» были получены результаты, согласно которым гипотеза рецессивности дикого аллеля подтверждается (Р = 0.002; ОR 0.53 95% а (0.360.79). Интересно, что 28.4% детей и подростков с ожирением и 42.7% обследованных контрольной группы были с генотипом АА. Наибольший процент детей и подростков с ожирением имели генотип АТ, генотип ТТ был примерно одинаково представлен в группе с ожирением и среди детей и подростков контрольной группы (18% и 17.3%, соответственно) (табл. 1).
Таблица 1
Распределение частот полиморфизмов Ser447Ter гена ЬРЬ и тн9939609 гена ПО в рамках
доминантной и рецессивной моделей
Генотипы п = 370(%) п = 150(%) х2 Р ОШ (95% ДИ)
РТО ТТ 83 (22.4) 26 (17.3) 9.965 0.0079
АТ 182 (49.2) 60 (40)
АА 105 (28.4) 64 (42.7)
*АА + АТУА ТТ 287 (77.6) 83 (22.4) 124 (82.7) 26 (17.3) 1.675 0.234 0.73 (0.45 - 1.18)
**АА УААТ + ТТ 105 (28.4) 265 (71.6) 64 (42.7) 86 (57.3) 9.933 0.002 0.53 (0.36 - 0.79)
ЬРЬ 8вг447Твг СС 313 (84.6) 125 (83.3) 0.586 0.779
СО 56 (15.1) 25 (16.7)
ОО 1 (0.3) 0 (0)
*ОО + СО уа СС 57 (15.4) 313 (84.6) 25 (16.7) 125 (83.3) 0.128 0.791 0.91 (0.55 - 1.52)
**ОО уа СО + СС 1 (0.3) 369 (99.7) 0 (0) 150 (100) 0.406 1.000 1.22 (0.05 - 29.89)
X2 - Хи-квадрат Пирсона, ОШ - отношение шансов, 95%-ный доверительный интервал - ДИ, *доминантная мо-
дель, **рецессивная модель.
При сопоставлении результатов сопряженности между полиморфными участками гена ЬРЬ и наличием ожирения выявлен лишь один случай с мутантным генотипом ОО в группе с ожирением. Гетерозиготный генотип был представлен как в группе с ожирением (15.1%), так и в контрольной группе (16.7%). Частота встречаемости полиморфизма 8вг447Твг гена ЬРЬ в этих группах статистически не различалась, поэтому данный полиморфный локус без межгенных взаимодействий с другими генетическими предикторами ожирения в данной популяции детей и подростков не ассоциирован с ожирением.
Для выявления соответствия распределению Харди-Вайнберга было проанализировано частотное распределение генотипов гена ¥ТО. При расчете относительного риска ожирения по отношению шансов (OR) истинный генетический эффект не соответствовал распределению Харди-Вайн-берга, поэтому является неэффективным для исследуемых групп. Частота генотипа АА была достоверно повышена в контрольной группе относи-
тельно группы с ожирением (X2 = 9.933, Р = 0.002). При этом частота генотипов ТТ (Р = 0.23; ОR 1.38 95% а (0.85-2.24)) и АТ (Р = 0.06; ОR 1.45 95% О (0.99-2.13)) достоверно не отличалась у детей и подростков с ожирением и не страдающих ожирением обследованных добровольцев (табл. 2).
При исследовании гена ЬРЬ 8вг447Твг, показано, что распределение генотипов в исследуемом локусе соответствует равновесию Харди-Вайн-берга в обеих группах (с ожирением и в контрольной группе) (табл. 2). Частоты генотипов СС (р= 0.79; OR 1.10 95% С1 (0.66-1.83)) и СО (р = 0.69; OR 0.89 95% С1 (0.53-1.49)) достоверно не различались в обеих группах.
Согласно анализа распределения частот аллелей гена ¥ТО в контрольной группе частота встречаемости аллеля Т составила 37.3%, аллеля А -62.7%, тогда как в группе с ожирением распределение частот этих аллелей не столь сильно различалось: частота их встречаемости составила, соответственно, 47 и 53%. В результате разница между контрольной группой и группами детей и подрост-
ков с ожирением по показателю распределения данных частот была достоверной (р = 0.005).
Таблица 2
Анализ распределения частот генотипов ЬРЬ ^ег447Тег) и ЖТО Г9939609) у обследованных детей
и подростков
Генотипы Группа с ожирением Контрольная группа X2 ОШ (95% ДИ) Р
rs9939609
TT 83 26 1.675 1.38 (0.85 - 2.24) 0.234
AT 182 60 3.622 1.45 (0.99 - 2.13) 0.065
AA 105 64 9.933 0.53 (0.36 - 0.79) 0.002
Total 370 150
P-HWE 0.806 0.075
Ser447Ter
CC 313 125 0.128 1.10 (0.66 - 1.83) 0.791
CG 56 25 0.190 0.89 (0.53 - 1.49) 0.689
GG 1 0 0.557 1.68 (0.07 - 40.99) 1.000
Total 370 150
P-HWE 0.359 0.265
X2 - Хи-квадрат Пирсона, ОШ - отношение шансов, 95%-ный доверительный интервал - ДИ, р - уровень значимости, Р-НЖЕ - вероятность равновесия Харди-Вайнберга.
При сравнении распределения аллелей гена группе - 8.3%. При этом достоверных различий ЬРЬ установлено, что в обеих группах частота ал- распределения аллелей гена ЬРЬ в этих группах не леля С была выше 90%, а частота аллеля О в груп- установлено (р = 0.80) (табл. 3). пе с ожирением составила 7.8%, в контрольной
Таблица 3
Распределение частот аллелей полиморфизмов генов LPL (Ser 447Ter) и FTO (rs9939609)
у обследованных детей и подростков
Частота аллелей Группа с ожирением Контрольная группа х2 Р ОШ (95% ДИ)
n = 740 % n = 300 %
FTO/ T 348 (47.0) 112 (37.3) 8.132 0.005 1.49 1.13 - 1.96
FTO/A 392 (53.0) 188 (62.7) 0.67 0.51 - 0.88
LPL/ C 682 (92.2) 275 (91.7) 0.071 0.801 1.07 0.66 - 1.74
LPL/ G 58 (7.8) 25 (8.3) 0.94 0.57 - 1.53
X2 - Хи-квадрат Пирсона, ОШ - отношение шансов, 95%-ный доверительный интервал - ДИ, р - уровень значимости.
Обсуждение результатов
Детское ожирение остается одной из наиболее важных проблем в области здравоохранения, поскольку имеет как краткосрочные, так и долгосрочные последствия [Di Cesare et al., 2019]. У детей с ожирением повышен риск развития эмоциональных и поведенческих расстройств, а также ряда соматических заболеваний [Friedemann et al., 2012; Brady, 2017; Quek et al., 2017]. В долгосрочной перспективе ожирение у детей повышает риск развития кардиометаболических нарушений у взрослых [Park et al., 2012]. Это актуализирует важность определения причин детского ожирения и его профилактику. Развитие персонализированной геномики позволит идентифицировать генетические факторы риска заболеваний, в частности, ожирения. Детский фенотип ожирения более удо-
бен для анализа, поскольку меньше связан с образом жизни и больше с полиморфизмом генов по сравнению со взрослыми [Li et al., 2020], что доказывают и результаты исследования, согласно которым индекс массы тела у детей более тесно коррелирует с материнским, чем отцовским ИМТ, и что значения ИМТ генетически детерминированы на 40-90% ИМТ [Fawcett, Barroso, 2010].
Данное исследование представляет собой первое сообщение о частоте полиморфизмов Ser447Ter гена липопротеинлипазы и rs9939609 гена FTO при ожирении в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону. Ген FTO является генетическим фактором риска ожирения, особенно полиморфизм первого интрона данного гена (rs9939609). Для анализа также был выбран полиморфизм Ser447Ter гена липопро-теинлипазы, поскольку предполагают, что при ожирении растет активность ЛПЛ в жировой ткани [Kern et al., 1990].
В проведенном исследовании с использованием метода снижения размерности MDR была выявлена модель межгенных взаимодействий полиморфизмов rs9939609 гена FTO и Ser447ter гена LPL с развитием ожирения. В результате определены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска ожирения в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону. Установлен антагонистичный характер взаимоотношений полиморфных вариантов Ser447Ter C>G гена LPL и re9939609 T>A гена FTO у детей и подростков с ожирением. Этот факт может свидетельствовать о том, что полиморфизм LPL и re9939609 T>A при взаимодействии с геном FTO (re9939609) снижает атерогенное действие мутантно-го гена FTO. Это подтверждают данные литературы, согласно которым данный вариант гена LPL определяет синтез укороченной липопротеиназы, тем самым повышая сродство липопротеинов к рецепторам клетки и снижая уровень проатерогенных факторов [Wang et al., 2011].
В проведенном исследовании также было установлено, что распределение аллеля А гена FTO в обеих группах соответствовало данным о его встречаемости в разных популяциях [Luczynski et al., 2012; Moleres et al., 2012]. В литературе сообщается о том, что носительство генотипов TA и AA гена FTO и, соответственно, аллеля A определяет риск ожирения, в том числе, в детской популяции [Liu et al., 2017; Wang et al., 2020; Abd Ali et al., 2020]. Однако большинство работ в рамках проблемы ассоциации полиморфизмов генов с ожирением в настоящее время выполнено на взрослой популяции [Prakash et al., 2016; Lubis et al., 2017 и др.]. В данном исследовании не обнаружили преобладания носителей полиморфизма rs9939609 гена FTO среди детей и подростков с ожирением относительно контрольной группы: при расчете относительного риска ожирения по отношению шансов (OR) эффект аллеля А не соответствовал ожиданию. Предположительно это связано с гендер-ными различиями ассоциации полиморфизма rs9939609 гена FTO с признаками ожирения: чувствительностью к инсулину и уровнем глюкозы в плазме крови [Jacobsson et al., 2008], а также с различием физической активности и потребления пищи у носителей полиморфизма rs9939609 как в контрольной, так и основной группах [Wiemerslage et al., 2016]. Гендерные и поведенческие факторы в данном исследовании не учитывали.
Таким образом, поскольку основное количество исследований по проблеме ассоциации полиморфизмов генов, связанных с ожирением, в частности, полиморфизма rs9939609 гена FTO, было проведено на взрослой популяции, можно предположить, что существуют возрастные различия в значимости полиморфизмов генов, связанных с ожирением, на риск ожирения. Это определяет
важность поиска новых генетических факторов риска ожирения в детской и подростковой популяции, которые в долгосрочной перспективе могут определить развитие ожирения и связанных с ним заболеваний во взрослом возрасте.
Заключение
В данном исследовании изучена связь полиморфизмов rs9939609 гена FTO и Ser447Ter гена LPL в детской и подростковой популяции г. Ростова-на-Дону (Россия). Выявлены генотипы повышенного и сниженного риска ожирения. Показана значительная связь между возникновением ожирения в с полиморфизмом rs9939609 гена FTO, а также отсутствие ассоциации локуса Ser447Ter гена LPL с ожирением: данный полиморфизм находится в антогонистических отношениях с полиморфизмом rs9939609 гена FTO. Также обнаружено значительное снижение этого показателя в контрольной группе.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности № 0852-2020-0028.
Список литературы
Abd Ali A.H. et al. Association analysis of FTO gene polymorphisms rs9939609 and obesity risk among the adults: A systematic review and meta-analysis // Meta Gene. 2020.100832. Al-Serri A. et al. Association of FTO rs9939609 with Obesity in the Kuwaiti Population: A Public Health Concern? // Med. Princ. Pract. 2018. Vol. 27, Iss. 2. P. 145-51. Baturin A.K. et al. The investigation the combined effect of SNP rs9939609 (gene FTO) and rs4994 (gene ADRB3) polymorphisms on risk of obesity // Vopr. Pitan. 2016. Vol. 85, Iss. 4. P. 29-34. Brady T.M. Obesity-related hypertension in children
// Front. Pediatr. 2017. Vol. 5. P. 197. Di Cesare M. et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: a worldwide epidemic requiring urgent action // BMC Med. 2019. Vol. 17, Iss. 1. P. 1-20. Ehrlich A.C. Friedenberg F.K. Genetic associations of obesity: The fat-mass and obesity-associated (FTO) gene // Clin. Transl. Gastroenterol. 2016. Vol. 7, Iss. 1. P. e140. Emamian M. et al. The lipoprotein lipase S447X and cholesteryl ester transfer protein rs5882 polymorphisms and their relationship with lipid profile in human serum of obese individuals // Gene. 2015. Vol. 558, Iss. 2. P. 195-199. Eshghinia S. et al. Association between lipoprotein lipase gene PvuII polymorphism and lipid profile
and body mass index in the Turkmen population of Golestan province // Iran J. Nutr. Sci. Food Technol. 2014. Vol. 8, Iss. 4. P. 21-29.
Fawcett K.A. Barroso I. The genetics of obesity: FTO leads the way // Trends Genet. 2010. Vol. 26, Iss. 6. P. 266-274.
Friedemann C. et al. Cardiovascular disease risk in healthy children and its association with body mass index: systematic review and meta-analysis // Bmj. 2012. Vol. 345.
Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, Iss. 3. P. 223-236.
Hahn L. W. et al. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and geneenvironment interactions // Bioinformatics. 2003. Vol. 19, Iss. 3. P. 376-382.
Humphries S.E. et al.. Lipoprotein lipase gene variation is associated with a paternal history of premature coronary artery disease and fasting and postprandial plasma triglycerides: the European Atherosclerosis Research Study (EARS) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18, Iss. 4. P. 526-534.
Jacobsson J.A. et al. Major gender difference in association of FTO gene variant among severely obese children with obesity and obesity related phenotypes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 368, Iss. 3. P. 476-482.
Kern P.A. et al. The effects of weight loss on the activity and expression of adipose-tissue lipoprotein lipase in very obese humans // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322, Iss. 15. P. 1053-1059.
Li G. et al. Interaction between early environment and genetic predisposition instigates the metabolically obese, normal weight phenotype in children: findings from the BCAMS study // Eur. J. Endocrinol. 2020. Vol. 182, Iss. 4. P. 393-403.
Lin H. et al. The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: a PRISMA-compliant article // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, Iss. 47.
Liu A.L. et al. Association between fat mass and obesity associated (FTO) gene rs9939609 A/T polymorphism and polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // BMC Med. Genet. 2017. Vol. 18, Iss. 1. P. 1-7.
Lubis S.M. et al. Association of fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 variant with early onset obesity among Bataknese and Chinese children in Indonesia: a case-control study // Indones. Biomed. J. 2017. Vol. 9, Iss. 3. P. 147-152.
Luczynski W. et al. The association of the FTO rs9939609 polymorphism with obesity and metabolic risk factors for cardiovascular diseases
in Polish children // J. Physiol. Pharmacol. 2012. Vol. 63, Iss. 3. P. 241.
Mead J.R. et al. Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease // J. Mol. Med. 2002. Vol. 80, Iss. 12. P. 753-769.
Moleres A. et al. Dietary fatty acid distribution modifies obesity risk linked to the rs9939609 polymorphism of the fat mass and obesity-associated gene in a Spanish case-control study of children // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 107, Iss. 4. P. 533-538.
Mozafarizadeh M. et al. Evaluation of FTO rs9939609 and MC4R rs17782313 polymorphisms as prognostic biomarkers of obesity: A population-based cross-sectional study // Oman Med. J. 2019. Vol. 34, Iss. 1. P. 56.
Organization W.H. The double burden of malnutrition: policy brief // World Health Organization. 2016.
Park M.H. et al. The impact of childhood obesity on morbidity and mortality in adulthood: a systematic review // Obes. Rev. 2012. Vol. 13, Iss. 11. P. 985-1000.
Prakash J. et al. Association of FTO rs9939609 SNP with obesity and obesity-associated phenotypes in a North Indian population // Oman Med. J. 2016. Vol. 31, Iss. 2. P. 99.
Priliani L. et al. Obesity in the Balinese is associated with FTO rs9939609 and rs1421085 single nucleotide polymorphisms // Peer. J. 2020. Vol. 8. P. e8327.
Quek Y. et al. Exploring the association between childhood and adolescent obesity and depression: a meta-analysis // Obes. Rev. 2017. Vol. 18, Iss. 7. P. 742-754.
Stocks J. et al. Lipoprotein lipase genotypes for a common premature termination codon mutation detected by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion // J. Lipid. Res. 1992. Vol. 33, Iss. 6. P. 853-857.
Velazquez A., Apovian C.M. Updates on obesity pharmacotherapy // Annals of the New York Academy of Sciences. 2018. Vol. 1411, Iss. 1. P. 106-119.
Wang C. et al. Lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism associated with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis // Thromb. Res. 2011. Vol. 128, Iss. 5. P. e107-e112.
Wang D. et al. Rs9939609 polymorphism of the fat mass and obesity-associated (FTO) gene and metabolic syndrome susceptibility in the Chinese population: a meta-analysis // Endocrine. Springer, 2020. P. 1-8.
Wiemerslage L. et al. An obesity-associated risk allele within the FTO gene affects human brain activity for areas important for emotion, impulse control and reward in response to food images // Eur. J
Neurosci. 2016. Vol. 43, Iss. 9. P. 1173-1180. References
Abd Ali A.H. et al. Association analysis of FTO gene polymorphisms rs9939609 and obesity risk among the adults: A systematic review and meta-analysis. Meta Gene (2020): p. 100832.
Al-Serri A. et al. Association of FTO rs9939609 with Obesity in the Kuwaiti Population: A Public Health Concern? Med Princ Pract. V. 27, Iss. 2
(2018): pp. 145-51.
Baturin A.K. et al. The investigation the combined effect of SNP rs9939609 (gene FTO) and rs4994 (gene ADRB3) polymorphisms on risk of obesity. Vopr Pitan. V. 85, Iss. 4 (2016): pp. 29-34.
Brady T.M. Obesity-related hypertension in children. Front Pediatr. V. 5 (2017): p. 197.
Di Cesare M. et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: a worldwide epidemic requiring urgent action. BMC Med. V. 17, Iss. 1
(2019): pp. 1-20.
Ehrlich A.C., Friedenberg F.K. Genetic associations of obesity: The fat-mass and obesity-associated (FTO) gene. Clin. Transl. Gastroenterol. V. 7, Iss. 1 (2016): p. e140.
Emamian M. et al. The lipoprotein lipase S447X and cholesteryl ester transfer protein rs5882 polymorphisms and their relationship with lipid profile in human serum of obese individuals. Gene. V. 558, Iss. 1 (2015): pp. 195-199.
Eshghinia S. et al. Association between lipoprotein lipase gene PvuII polymorphism and lipid profile and body mass index in the Turkmen population of Golestan province. Iran J. Nutr. Sci. Food Technol. V. 8, Iss. 4 (2014): pp. 21-29.
Fawcett K.A., Barroso I. The genetics of obesity: FTO leads the way. Trends Gene. V. 26, Iss. 6 (2010): pp. 266-274.
Friedemann C. et al. Cardiovascular disease risk in healthy children and its association with body mass index: systematic review and meta-analysis. Bmj. V. 345 (2012).
Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications. Lancet Diabetes Endocrinol. V. 6, Iss. 3 (2018): pp. 223-236.
Hahn L.W. et al. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions. Bioinformatics. V. 19, Iss. 3 (2003): pp. 376-382.
Humphries S.E. et al. Lipoprotein lipase gene variation is associated with a paternal history of premature coronary artery disease and fasting and postprandial plasma triglycerides: the European Atherosclerosis Research Study (EARS). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. V. 18, Iss. 4 (1998): pp. 526-534.
Jacobsson J.A. et al. Major gender difference in association of FTO gene variant among severely obese children with obesity and obesity related phenotypes. Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 368, Iss. 3 (2008): pp. 476-482.
Kern P.A. et al. The effects of weight loss on the activity and expression of adipose-tissue lipoprotein lipase in very obese humans. N. Engl. J. Med. V. 322, Iss. 15 (1990): pp. 1053-1059.
Li G. et al. Interaction between early environment and genetic predisposition instigates the metabolically obese, normal weight phenotype in children: findings from the BCAMS study. Eur. J. Endocrinol. V. 182 (2020): pp. 393-403.
Lin H. et al. The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: a PRISMA-compliant article. Medicine (Baltimore). V. 96, Iss. 47 (2017).
Liu A.L. et al. Association between fat mass and obesity associated (FTO) gene rs9939609 A/T polymorphism and polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. Genet. V. 18, Iss. 1 (2017): pp. 1-7.
Lubis S.M. et al. Association of fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 variant with early onset obesity among Bataknese and Chinese children in Indonesia: a case-control study. Indones. Biomed. J. V. 9, Iss. 3 (2017): pp. 147-152.
Luczynski W. et al. The association of the FTO rs9939609 polymorphism with obesity and metabolic risk factors for cardiovascular diseases in Polish children. J. Physiol. Pharmacol. V. 63, Iss. 3 (2012): p. 241.
Mead J.R. et al. Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease. J. Mol. Med. V. 80, Iss. 12 (2002): pp. 753-769.
Moleres A. et al. Dietary fatty acid distribution modifies obesity risk linked to the rs9939609 polymorphism of the fat mass and obesity-associated gene in a Spanish case-control study of children. Br. J. Nutr. V. 107, Iss. 4 (2012): pp. 533-538.
Mozafarizadeh M. et al. Evaluation of FTO rs9939609 and MC4R rs17782313 polymorphisms as prognostic biomarkers of obesity: A population-based cross-sectional study. Oman Med. J. V. 34, Iss. 1 (2019): p. 56.
Organization W.H. The double burden of malnutrition: policy brief. World Health Organization. 2016.
Park M.H. et al. The impact of childhood obesity on morbidity and mortality in adulthood: a systematic review. Obes. Rev. V. 13, Iss. 11 (2012): pp. 985-1000.
Prakash J. et al. Association of FTO rs9939609 SNP with obesity and obesity-associated phenotypes in a North Indian population. Oman Med. J. V. 31, Iss. 2 (2016): p. 99.
Priliani L. et al. Obesity in the Balinese is associated with FTO rs9939609 and rs1421085 single nucleotide polymorphisms. PeerJ. V. 8 (2020): p. e8327.
Quek Y. et al. Exploring the association between childhood and adolescent obesity and depression: a meta-analysis. Obes. Rev. V. 18, Iss. 7 (2017): pp. 742-754.
Stocks J. et al. Lipoprotein lipase genotypes for a common premature termination codon mutation detected by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion. J. Lipid. Res. V. 33, Iss. 6 (1992): pp. 853-857. Velazquez A., Apovian C.M. Updates on obesity pharmacotherapy. Ann. N. Y. Acad. Sci. V. 1411, Iss. 1 (2018): pp. 106-119.
Об авторах
Абд Али Алаа Хашим, аспирант
ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет»
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9664-7751
344006, Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 105/42;
alaahashim960@gmail.com
Бочарова Ольга Владимировна, соискатель Ростовский государственный медицинский университет
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5056-1506 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; sharmia@yandex.ru
Шкурат Татьяна Павловна, доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой генетики ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет» ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6197-7374 344006 Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 105/42; tshkurat@yandex.ru; (863)219-87-94
Шкурат Михаил Алексеевич, старший научный
сотрудник
ООО «Наука»
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9383-4607 344034, Ростов-на-Дону, ул. Загорская, 23а; mashkurat34@mail.ru
Амелина Мария Александровна, старший научный сотрудник
ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет» ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7459-2796 344006 Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 105/42; maamelina47@mail. ru
Wang C. et al. Lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism associated with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb. Res. V. 128, Iss. 5 (2011): pp. e107-e112.
Wang D. et al. Rs9939609 polymorphism of the fat mass and obesity-associated (FTO) gene and metabolic syndrome susceptibility in the Chinese population: a meta-analysis. Endocrine. (2020): pp. 1-8.
Wiemerslage L. et al. An obesity-associated risk allele within the FTO gene affects human brain activity for areas important for emotion, impulse control and reward in response to food images. Eur. J. Neurosci. V. 43, Iss. 9 (2016): pp. 1173-1180.
Поступила в редакцию 11.05.2021
About the authors
Abd Ali Alaa Hashim, PhD student Southern Federal University. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9664-7751 344006, Russia, Rostov-on-Don, str. B. Sadovaya, 105/42; alaahashim960@gmail.com
Bocharova Olga Vladimirovna, PhD student Rostov State Medical University. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5056-1506 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevan lane, 29; sharmia@yandex.ru
Shkurat Tatyana Pavlovna, Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Department of Genetics Southern Federal University. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6197-7374 344006, Russia, Rostov-on-Don, str. B. Sadovaya, 105/42; tshkurat@yandex.ru; (863)219-87-94
Shkurat Mikhail Alekseevich, Senior Researcher Limited liability company «Science». ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9383-4607 344034, Russia, Rostov-on-Don, str. Zagorskaya 23a; mashkurat34@mail.ru
Amelina Maria Aleksandrovna, Senior Researcher Southern Federal University. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7459-2796 344006, Russia, Rostov-on-Don, str. B. Sadovaya, 105/42; maamelina47@mail.ru
Информация для цитирования:
Взаимосвязь липопротеинлипазы Ser447Ter и полиморфизма rs9939609 гена FTO с ожирением у детей и подростков в популяции Ростова-на-Дону / А.Х. Абд Али, О.В. Бочарова, Т.П. Шкурат, М.А. Шкурат, М.А. Амелина // Вестник Пермского университета. Сер. Биология. 2021. Вып. 2. С. 119-127. DOI: 10.17072/1994-9952-2021-2-119-127.
Abd Ali A.H., Bocharova O.V., Shkurat T.P., Shkurat M.A., Amelina M.A. [Association of Ser447Ter polymorphisms of the LPL gene and rs9939609 of the FTO gene with obesity in children and adolescents in the Rostov-on-Don population]. Vestnik Permskogo universiteta. Biologija. Iss. 2 (2021): pp. 119-127. (In Russ.). DOI: 10.17072/1994-9952-2021-2-119-127.
