CC BY
21doi: 10.17116/terarkh201587886-91 © Коллектив авторов, 2015
Исследование взаимосвязи полиморфизмов HindIII гена LPL и Taq1b гена CETP с риском развития атеротромботического инсульта у жителей Центральной России
О.Ю. БУШУЕВА, Т.А. СТЕЦКАЯ, Т.В. КОРОГОДИНА, В.П. ИВАНОВ, А.В. ПОЛОНИКОВ
ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия
Investigation of the association between the HindIII polymorphism of the LPL gene and the Taq1b polymorphism of the CETP gene with the risk of atherothrombotic stroke in the dwellers of Central Russia
O.Yu. BUSHUEVA, T.A. STETSKAYA, T.V. KOROGODINA, V.P. IVANOV, A.V. POLONIKOV Kursk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Kursk, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучение ассоциации полиморфизмов HindIII (T+495G) гена LPL (rs320) и Taq1B (+279G>A) гена CETP (rs708272) с риском развития атеротромботического инсульта (АИ) в популяции Центральной России. Материалы и методы. Исследовали 832 образца ДНК, полученных от 417 пациентов с АИ и 415 здоровых индивидуумов соответствующего пола и возраста. Генотипирование полиморфизмов проводили методом полимеразной цепной реакции путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов.
Результаты. Установлено, что носительство гетерозиготного генотипа +495TG гена LPL ассоциируется с пониженным риском развития АИ (отношение шансов — OШ 0,71 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,53 до 0,94; р=0,02). Стратифицированный анализ по полу показал, что у мужчин вариантный генотип +495GG ассоциирован с повышенным риском развития АИ (ОШ 2,06 при 95% ДИ от 1,03 до 4,14; р=0,04), в то время как гетерозиготный генотип +495TG оказывал защитный эффект в отношении риска развития инсульта (ОШ 0,66 при 95% ДИ от 0,45 до 0,97; р=0,04). С помощью дисперсионного анализа установлено, что у мужчин с АИ данный полиморфизм ассоциирован с повышением протромби-нового индекса (р=0,01).
Заключение. В настоящем исследовании впервые обнаружена связь полиморфизма rs320 гена LPL с повышенным про-тромбиновым индексом и риском развития AИ у мужчин русской популяции.
Ключевые слова: атеротромботический инсульт, наследственная предрасположенность, ген CETP, ген LPL, протромбино-вый индекс.
Aim. To investigate the association between LPL HindIII (rs320) and CETP Taq1b (rs708272) polymorphisms with the risk of atherothrombotic stroke (ATS) in the population of Central Russia.
Materials and methods. A total of 832 DNA samples obtained from 417 patients with ATS and from 415 healthy individuals of the corresponding gender and age were investigated. The polymorphisms were genotyped by a real-time PCR assay using TaqMan probes.
Results. The carriage of heterozygous LPL +495TG genotype was found to be associated with the lower risk of ATS (odds ratio (OR)=0.71; 95% CI: 0.53—0.94; p=0.02). A gender-stratified analysis showed that in the men the variant LPL +495TG genotype was associated with the increased risk of ATS (OR=2.06; 95% CI: 1.03—4.14; р=0.04) while the heterozygous +495GG genotype had a protective effect against the risk of stroke (OR=0.66; 95% CI: 0.45—0.97; р=0.04). Variance analysis established that this polymorphism was found to be associated with the increased prothrombin index in the men with ATS (p=0.01). Conclusion. This study was the first to reveal the association of the LPL HindIII (rs320) polymorphism with the increased prothrombin index and the risk of ATS in the Russian male population.
Keywords: atherothrombotic stroke, genetic predisposition, CETP gene, LPL gene, prothrombin index.
АИ — атеротромботический инсульт
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое
время
ДИ — доверительный интервал
ИИ — ишемический инсульт
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
МНО — международное нормализованное отношение
ОХС — общий ХС
ОШ — отношение шансов
ПТИ — протромбиновый индекс
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
ЭхоКГ — эхокардиография
CETP — белок — переносчик эфиров ХС
LPL — липопротеинлипаза
Ишемический инсульт (ИИ) — распространенное ют роль генетические и средовые факторы. В настоящее мультифакторное заболевание, в развитии которого игра- время идентифицировано множество генов — кандидатов
ИИ, однако во многих случаях результаты исследований оказались противоречивыми [1—9]. Известно, что основной причиной ИИ служит атеросклероз мозговых сосудов, в развитии которого ведущую роль играют нарушения липидного обмена. В этой связи гены — регуляторы липидного обмена рассматриваются как потенциальные гены-кандидаты при тестировании наследственной предрасположенности к ИИ. Одними из ключевых генов ли-пидного обмена являются гены белка — переносчика эфиров холестерина (СЕТР) и липопротеинлипазы (ЕРЕ).
СЕТР участвует в транспорте эфиров холестерина (ХС) из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в ли-попротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липо-протеины низкой плотности (ЛПНП) [10], тем самым регулируя содержание ХС ЛПВП в крови. Установлено, что уровень и активность СЕТР связаны с уровнем ЛПВП в плазме крови [11], а уровень ХС в составе ЛПВП напрямую влияет на риск развития атеросклероза [12].
ЕРЕ играет центральную роль в метаболизме липи-дов, участвуя в гидролизе триглицеридов (ТГ) и регулируя метаболизм ХС ЛПВП [13]. Различные полиморфизмы, обнаруженные в гене LPL [14], уменьшают или увеличивают активность фермента ЕРЕ, тем самым изменяя уровень ХС ЛПВП [13]. Функциональный полиморфизм ИшШП гена LPL связан с уровнем ТГ, ЛПВП и уровнем общего ХС (ОХС) в плазме крови [15].
Данные литературы относительно вклада полиморфизма Тад1Б гена CETP и полиморфизма ИтЛШ гена LPL в формирование риска развития ИИ противоречивы и немногочисленны [3—7,16]. В России проведено лишь два исследования по изучению ассоциации полиморфизма ШпйП гена LPL с риском развития ИИ (в якутской и русской популяциях) [6—7], тогда как исследований полиморфизма Тад1Б гена CETP не проводилось. Различия в результатах генетических исследований генов CETP и LPL при сосудисто-мозговых заболеваниях могут быть связаны с генетической гетерогенностью изученных популяций. Следует также отметить, что в большинстве выполненных исследований анализировалась взаимосвязь данных генов с риском развития ИИ без учета его клини-ко-патогенетических типов (атеротромботический, кар-диоэмболический, лакунарный, гемодинамический), в то время как гены липидного обмена занимают важное место в патогенезе ИИ атеротромботического типа [3].
Целью нашего исследования стало изучение связи полиморфизма ИтЛШ гена LPL и полиморфизма Тад1Б гена CETP с риском развития атеротромботического инсульта (АИ) в русской популяции.
Материалы и методы
Материалом для исследования послужила выборка неродственных индивидуумов русской национальности, проживаю-
Сведения об авторах:
Стецкая Татьяна Анатольевна — соискатель каф. биологии, медицинской генетики и экологии
Корогодина Татьяна Владимировна — студентка 6-го курса лечебного факультета
Иванов Владимир Петрович — зав. каф. биологии, медицинской генетики и экологии
Полоников Алексей Валерьевич — проф. каф. биологии, медицинской генетики и экологии
щих в Курской области (все уроженцы Центральной России), общей численностью 832. Проведение исследования одобрено региональным этическим комитетом Курского государственного медицинского университета. Всего обследованы 249 пациентов с АИ, находившихся на стационарном лечении в неврологических отделениях Курской областной клинической больницы и городской больницы скорой медицинской помощи Курска в период с 2007 по 2010 г. [8—9]. Кроме того, обследованы 168 пациентов, проходивших лечение в Региональном сосудистом центре Курской областной клинической больницы в 2012—2013 гг. В данное исследование мы включили только пациентов с атеротромботи-ческим типом ИИ. Диагноз АИ устанавливался квалифицированными неврологами на основании данных неврологического статуса и подтверждался результатами магнитно-резонансной томографии головного мозга. При подозрении на наличие источника кардиоэмболии по клинической симптоматике пациентам проводили электрокардиографию и трансторакальную эхокардио-графию (ЭхоКГ), в отсутствие изменений на электро- и эхокар-диограмме, выполняли холтеровское мониторирование или трансэзофагеальную ЭхоКГ. Пациентов с электрокардиографически диагностированной фибрилляцией предсердий, а также с хронической или пароксизмальной фибрилляцией предсердий в анамнезе исключали из исследования. В исследование также не включали пациентов с диагностированными пороками сердца, клапанов сердца, крупных магистральных сосудов, пациентов с искусственными водителями ритма, а также перенесших инфаркт миокарда ранее чем за 6 мес до госпитализации. Критерием исключения из исследования также были хронические болезни почек, системные заболевания соединительной ткани, эндокринные, онкологические и другие заболевания, которые могли быть причиной острого нарушения мозгового кровообращения. Все пациенты с АИ отмечали наличие гипертонической болезни в анамнезе и/или получали гипотензивную терапию. Контрольную группу составили 415 относительно здоровых добровольцев с нормальным уровнем артериального давления. Формирование контрольной группы осуществляли в 2 этапа: с 2007 по 2010 г. [17] и с 2012 по 2013 г. Средний возраст больных группы АИ (220 мужчин, 197 женщин) составил 61,42+10,09 года, контрольной группы (222 мужчины, 193 женщины) — 61,84+10,03 года.
Для проведения молекулярно-генетических и биохимических исследований у всех обследуемых брали образцы венозной крови. Геномную ДНК выделяли стандартным методом феноль-но-хлороформной экстракции. В рамках исследования проводили генотипирование двух полиморфизмов: HindIII (rs320) гена LPL, приводящего к замене тимина гуанином в 8-м интроне (T+495G), и Taq1B гена CETP (rs708272), приводящего к замене гуанина аденином в 1-м интроне (+279G>A). Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов на амплификаторе CFX96 Bio-Rad (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays («Applied Biosystems», США). Анализ липидного состава крови включал определение уровня ОХС, ТГ после 14-часового периода ночного голодания и проводился ферментативным способом на биохимическом анализаторе Flexor XL («Vital Scientific», Нидерланды). Анализ показателей свертывающей системы крови, включающий протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) проводили на автоматизированном анализаторе гемостаза STA Compact («Roche Diagnostics», Швейцария) клоттинговым методом.
Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов с риском развития ИИ использовали критерий х2 и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Биохимические параметры оценивали на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Для оценки влияния изучаемых поли-
Контактная информация:
Бушуева Ольга Юрьевна — доц. каф. биологии, медицинской генетики и экологии; 305041 Курск, ул. К. Маркса, 3; тел./факс: +7(471)258-8147; е-шаИ: olga.bushueva@inbox.ru
морфизмов на биохимические показатели (ОХС, ТГ, ПТИ, МНО, АЧТВ) использовали непараметрический дисперсионный анализ Крускала—Уоллиса. Различия при р<0,05 рассматривались как статистически значимые. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программных пакетов Statistica for Windows 8.0 («StatSoft») и Excel 2007 («Microsoft»).
Результаты
Отклонения частот аллелей и генотипов полиморфизма TaqlB гена CETP от популяционного равновесия Харди—Вайнберга в группе больных ИИ и контроле не наблюдалось (р>0,05). Однако выявлены отклонения от равновесия Харди—Вайнберга в группе больных АИ по полиморфному маркеру HindIII гена LPL за счет уменьшения наблюдаемой гетерозиготности (р<0,01).
Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов представлен в табл. 1. Показано, что различия по частотам аллелей и генотипов по полиморфному варианту TaqlB гена CETP между группами больных АИ и здоровых отсутствовали. В то же время у больных АИ частота гетерозиготного генотипа +495TG гена LPL (33,1%) оказалась ниже, чем в контроле, — 41,2% (ОШ 0,71 при 95% ДИ от 0,53 до 0,94; р=0,02). При стратифицированном анализе ассоциаций частот аллелей и генотипов с риском развития АИ в зависимости от пола (табл. 2) выявлено отсутствие различий по частотам аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов у больных АИ женщин. Однако у больных АИ мужчин наблюдалось преобладание гомозигот по вариантному аллею +495GG полиморфизма HindIII гена LPL (ОШ 2,06 при 95% ДИ от 1,03 до 4,14; р=0,04), тогда как гетерозиготный генотип +495TG чаще встречался в контрольной группе (ОШ 0,66 при 95% ДИ от 0,45 до 0,97; р=0,04).
На следующем этапе проанализированы ассоциации полиморфизма HindIII гена LPL с показателями липид-ного обмена и коагулограммы у больных АИ в зависимости от генотипов (табл. 3). В связи с тем что изучаемые
признаки не починялись закону о нормальном распределении (р<0,05), для оценки влияния генотипов на исследуемые биохимические показатели использовали непараметрический дисперсионный анализ Крускала—Уоллиса. Установлено, что полиморфизм HindIII гена LPL ассоциирован (р=0,01) с ПТИ. На рисунке видно, что наиболее высокие ПТИ наблюдались у носителей вариантного генотипа +495GG гена LPL.
Обсуждение
Исследована ассоциация полиморфизмов Taq1B гена CETP и HindIII гена LPL с риском развития АИ в русской популяции. Мы не обнаружили взаимосвязь полиморфизма Taq1B гена CETP и риска развития АИ, что согласуется с результатами исследователей, выполненных в других популяциях [4, 18]. В то же время нами выявлена ассоциация полиморфизма HindIII гена LPL c риском развития АИ.
Ген LPL локализован на хромосоме 8p22, состоит из 10 экзонов и имеет более 100 мутаций [14]. Наиболее распространенный полиморфизм HindIII в гене LPL приводит к трансверсии (замене тимина гуанином) в 8-м интро-не. Полиморфизм локализован в некодирующей части гена и связан с концентрацией ТГ [19] и ХС ЛПВП [13] в плазме крови. Возможно, наблюдаемые функциональные эффекты полиморфизма связаны с тем, что он тесно сцеплен с другим, функционально значимым полиморфизмом Ser447Ter, локализованном в 9-м экзоне [20] и приводящем к снижению активности фермента LPL [20].
Результаты проведенных исследований взаимосвязи полиморфизма HindIII гена LPL и риска развития ИИ противоречивы. P. Huang и соавт. [16] на выборке 113 пациентов с ИИ из Швеции не обнаружили взаимосвязи изучаемого генетического маркера и риска развития ИИ. В исследовании, проведенном Y. Shimo-Nakanishi и соавт. [3], обнаружен протективный эффект аллеля G от-
Таблица 1. Распределение аллелей и генотипов полиморфизмов Taq1B гена CETP и HindIII гена LPL у пациентов с АИ и здоровых лиц
Аллели, генотипы Больные АИ, общая Контрольная группа группа («=417) («=415) X2 (Р) ОШ (95% ДИ)
CETP Taq1B частоты аллелей и генотипов
Аллели
+279G 0,577 0,576 0,00 (0,97) 1,00 (от 0,82 до 1,21)
+279A 0,423 0,424
Генотипы
+279GG 140 (33,6) 135 (32,5) 0,10 (0,75) 0,95 (от 0,71 до 1,27)
+279GA 201 (48,2) 208 (50,1) 0,31 (0,58) 0,93 (от 0,71 до 1,22)
+279AA 76 (18,2) 72 (17,3) LPL HindIII частоты аллелей 0,11 (0,74) и генотипов 1,06 (от 0,74 до 1,51)
Аллели
+495Т 0,741 0,731 0,20 (0,65) 0,95 (от 0,76 до 1,18)
+495G 0,259 0,269
Генотипы
+495ТТ 240 (57,6) 218 (52,5) 2,12 (0,15) 0,82 (от 0,62 до 1,07)
+495ТG 138 (33,1) 171 (41,2) 5,86 (0,02)* 0,71 (от 0,53 до 0,94)
+495GG 39 (9,4) 26 (6,3) 2,75 (0,10) 1,54 (от 0,92 до 2,59)
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). * — статистически значимые различия между группами.
ПТИ, %
160 140 120 100 80 60 40
+495ТТ +495TG
ЬРЬ НШБШ
+495GG
^- М1п-Мах СИ 25%-75% п Mediaп уа!ие
Связь генотипов полиморфизма HindШ гена ЬРЬ с ПТИ у пациентов с АИ.
Таблица 2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов CETP Taq1B и ЬРЬ ЖгиММ с риском развития АИ в зависимости от пола
Мужчины
Женщины
Аллели, генотипы
больные контроль АИ («=220) (п=222)
X2 (Р)
ОШ (95% ДИ)
больные
АИ («=197)
контроль («=193)
X2 (Р)
ОШ (95% ДИ)
Аллели +2790 +279А Генотипы +27900 +2790А +279АА
Аллели +495Т +4950 Генотипы +495ТТ +495Т0 +49500
0,550 0,450
72 (32,7) 98 (44,5) 50 (22,7)
0,725 0,275
124(56,4) 71 (32,3) 25 (11,4)
0,586 0,414
74 (33,3) 112 (50,5) 36 (16,2)
0,732 0,268
116 (52,3) 93 (41,9) 13 (5,9)
СЕТР Taq1B частоты аллелей и генотипов
1,14 (0,29) 1,16 (от 0,89 до 1,51) 0,607 0,565
0,393 0,435
0,02 (0,89) 1,03 (от 0,69 до 1,53) 68 (34,5) 61 (31,6) 1,55 (0,21) 0,79 (от 0,54 до 1,15) 103 (52,3) 96 (49,7) 2,99 (0,08) 1,52 (от 0,94 до 2,45) 26 (13,2) 36 (18,7) ЬРЬ НпШП частоты аллелей и генотипов
0,05 (0,82) 1,04 (0,77 до 1,39)
0,75 (0,39) 4,38 (0,04)* 4,27 (0,04)*
0,85 (0,58 до 1,23) 0,66 (0,45 до 0,97) 2,06 (1,03 до 4,14)
0,759 0,241
116 (58,9) 67 (34,0) 14(7,1)
1,41 (0,24) 0,84 (от 0,63 до 1,12)
0,37 (0,54) 0,25 (0,62) 2,17 (0,14)
0,88 (от 0,57 до 1,34) 1,11 (от 0,74 до 1,65) 0,66 (от 0,38 до 1,15)
0,731 0,269
102 (52,8) 78 (40,4) 13 (6,7)
0,82 (0,36) 0,86 (от 0,62 до 1,19)
1,44 (0,23) 1,71 (0,19) 0,02 (0,89)
0,78 (от 0,52 до 1,17) 0,76 (от 0,50 до 1,15) 1,06 (от 0,48 до 2,32)
носительно риска развития АИ в японской популяции. Полученные нами результаты согласуются с данными другого проведенного в России исследования, выполненного в популяции якутов [6], в котором обнаружена ассоциация вариантного аллеля О с повышенным риском развития ИИ у женщин. Однако согласно полученным нами результатам полиморфизм НтЛШ (Т+4950) гена ЬРЬ связан с повышенным риском развития АИ у мужчин. Известно, что существуют значительные половые различия по уровню липидов и липопротеинов в плазме крови [21], а также во влиянии генотипов на рас-
пределение липидов в плазме крови [22]. Подобные различия могут быть связаны с влияниями половых гормонов на активность ЬРЬ в тканях сердечно-сосудистой системы [23]. В частности, в промоторной области гена ЬРЬ существует последовательность, через которую осуществляется опосредованная эстрогенами регуляция экспрессии гена ЬРЬ [24].
При анализе взаимосвязи полиморфизма НшШП в гене ЬРЬ с показателями липидного обмена и показателями свертывающей системы крови нами обнаружено выраженное влияние данного генетического маркера на
Таблица 3. Распределение биохимических параметров липидного обмена и свертывающей системы крови у пациентов с АИ в зависимости от генотипов полиморфизма ЖNDШ гена
Генотип ОХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ПТИ, % АЧТВ, с МНО
+495ТТ 5,20 (4,39; 6,01) 1,37 (1,00; 1,83) 87 (79; 100) 33,70 (30,85; 37,40) 0,98 (0,92; 1,05)
+495TG 5,43 (4,50; 5,92) 1,30 (1,00; 1,80) 87 (80; 101) 31,40 (28,05; 36,20) 0,98 (0,92; 1,03)
+495GG 5,38 (4,45; 6,20) 1,16 (0,90; 1,89) 100 (87; 107) 30,00 (25,3; 35,10) 0,96 (0,91; 1,03)
р 0,34 0,37 0,01* 0,07 0,81
Примечание. Данные представлены в виде медианы (нижний квартиль; верхний квартиль).р — для теста Крускала—Уоллиса. * — статистически значимая ассоциация.
ПТИ — важный показатель активности протромбинового комплекса, а именно факторов свертывания крови VII, V, X и II. В литературе имеются данные о том, что LPL активирует фактор свертывания VII (РУП, проконвертин) через собственный патогенетический путь [25]. Показано, что липолиз ЛПОНП, хиломикронов и содержащихся в них ТГ под действием ЬРЬ приводит к генерации отрицательного заряда на поверхности липопротеида, который активирует РУП [25—26]. Обнаруженная взаимосвязь между концентрацией ХС ЛПВП отражает активность ЬРЬ и базальный уровень активированного фактора свертывания РУПа [27].
Таким образом, в рамках проведенного исследования впервые установлена ассоциация полиморфизма НшЛШ гена LPL с риском развития АИ в популяции жителей Центральной России, а также выявлена связь данного полиморфизма с ПТИ, демонстрируя патогенетическую со-
пряженность нарушений липидного обмена и свертывающей системы крови при формировании ишемической болезни мозга. Определенным ограничением нашего исследования является узкий спектр проанализированных ДНК-маркеров, в связи с чем нельзя исключить возможность влияния других полиморфизмов генов LPL и CETP, которые, также могут вносить вклад в генетическую компоненту подверженности АИ. Несомненно, полученные нами результаты обусловят необходимость проведения подтверждающих исследований в независимых популяциях мира. Однако, учитывая, что АИ представляет собой многофакторное и в значительной степени генетически гетерогенное заболевание, степень влияния даже известных «генов предрасположенности» на его патогенез может существенно отличаться в популяциях, имеющих различную гаплотипическую структуру и специфику в спектре влияния средовых факторов риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Патрушева Н.Л. Мутации генов, сочетающиеся с тромбозами, при ишемическом инсульте у больных с первичным антифосфолипидным синдромом. Терапевтический архив. 2012;10:49-53.
2. Кудайбергенова Н.Т., Молдоташев И.К., Алдашев А.А., Му-ханова А.К. Роль полиморфизма гена метилтетрагидрофола-тредуктазы (MTHFR) в развитии ишемического инсульта у жителей Кыргызской Республики. Терапевтический архив. 2012;10:37-41.
3. Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Hattori N, Watanabe Y, Nagao T, Yokochi M, Hamamoto M, Mizuno Y. Polymorphism of the lipo-protein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. Stroke. 2001;32(7):1481-1486.
4. Fidani L, Hatzitolios AI, Goulas A, Savopoulos C, Basayannis C, Kotsis A. Cholesteryl ester transfer protein TaqI B and lipoprotein lipase Ser447Ter gene polymorphisms are not associated with ischaemic stroke in Greek patients. Neurosci Lett. 2005;384(1):102-105.
5. Quarta G, Stanzione R, Evangelista A, Zanda B, Sciarretta S, Di Angelantonio E, Marchitti S, Di Murro D, Volpe M, Rubattu S. A protective role of a cholesteryl ester transfer protein gene variant towards ischaemic stroke in Sardinians. J Intern Med. 2007;262(5):555-561.
6. Parfenov MG, Nikolaeva TY, Sudomoina MA, Fedorova SA, Gu-ekht AB, Gusev EI, Favorova OO. Polymorphism of apolipopro-tein E (APOE) and lipoprotein lipase (LPL) genes and ischaemic
stroke in individuals of Yakut ethnicity. J Neurol Sci. 2007;255(l):42-49.
7. Parfenov MG, Titov BV, Sudomoina MA, Martynov MIu, Fa-vorov AV, Ochs MF, Gusev EI, Favorova OO. Genetic susceptibility to ischemic stroke in Russians. Mol Biol. 2009;43(5):873-880.
8. Polonikov A, Vialykh E, Vasil'eva O, Bulgakova I, Bushueva O, Illig T, Solodilova M. Genetic variation in glutathione S-transfer-ase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. J Mol Neurosci. 2012;47(3):511-513.
doi: 10.1007/s12031 -012-9764-y.
9. Polonikov AV, Vialykh EK, Churnosov MI, Illig T, Freidin MB, Vasil'eva OV, Bushueva OY, Ryzhaeva VN, Bulgakova IV, Solodilova MA. The C718T polymorphism in the 3'-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 2012;35(5):507-512.
doi:10.1038/hr.2011.213.
10. Barter P J, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167.
11. Gudnason V, Kakko S, Nicaud V, Savolainen MJ, Kesäniemi YA, Tahvanainen E, Humphries S. Cholesteryl ester transfer protein
gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. Eur J Clin Invest. 1999;29(2):116-128.
12. Duffy D, Rader DJ. Emerging therapies targeting high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport. Circulation. 2006;113(8):1140-1150.
13. Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regulation. J Lipid Res. 2002;43:1997-2006.
14. Wittrup HH, Tybj®rg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease.A meta-analysis. Circulation. 1999;99(22):2901-2907.
15. Ahn YI, Kamboh MI, Hamman RF, Cole SA, Ferrell RE. Two DNA polymorphisms in the lipoprotein lipase gene and their associations with factors related to cardiovascular disease. J Lipid Res. 1993;34(3):421-428.
16. Huang P, Kostulas K, Huang WX, Crisby M, Kostulas V, Hillert J. Lipoprotein lipase gene polymorphisms in ischaemic stroke and carotid stenosis. Eur J Clin Invest. 1997;27(9):740-742.
17. Полоников А.В., Ушачев Д.В., Шестаков А.М. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции. Терапевтический архив. 2009;3:31-35.
18. Enquobahrie DA, Smith NL, Bis JC, Carty CL, Rice KM, Lum-ley T, Hindorff LA, Lemaitre RN, Williams MA, Siscovick DS, Heckbert SR, Psaty BM. Cholesterol ester transfer protein, inter-leukin-8, peroxisome proliferator activator receptor alpha, and Toll-like receptor 4 genetic variations and risk of incident nonfatal myocardial infarction and ischemic stroke. Am J Cardiol. 2008;101(12):1683-1688. doi:10.1016/j.amjcard.2008.02.052.
19. Chamberlain JC, Thorn JA, Oka K, Galton DJ, Stocks J. DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene: associations in normal and hypertriglyceridaemic subjects. Atherosclerosis. 1989; 79(1):85-91.
20. Rip J, Nierman MC, Ross CJ, Jukema JW, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA. Lipoprotein lipase S447X: a naturally occurring gain-of-function mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(6):1236-1245.
21. Brown SA, Hutchinson R, Morrisett J, Boerwinkle E, Davis CE, Gotto AM Jr, Patsch W. Plasma lipid, lipoprotein cholesterol, and apoprotein distributions in selected US communities. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb. 1993;13(8):1139-1158.
22. Reilly SL, Ferrell RE, Sing CF. The gender-specific apolipopro-tein E genotype influence on the distribution of plasma lipids and apolipoproteins in the population of Rochester, MN. III. Correlations and covariances. Am J Hum Genet. 1994;55(5):1001.
23. Oscarsson J, Ottosson M, Vikman-Adolfsson K, Enerbáck S, Lithell H, Edén S. GH but not IGF-I or insulin increases lipoprotein lipase activity in muscle tissues of hypophysectomised rats. J Endocrinol. 1999;160(2):247-255.
24. Homma H, Kurachi H, Nishio Y, Takeda T, Yamamoto T, Ada-chi K, Morishige K, Ohmichi M, Matsuzawa Y, Murata Y. Estrogen suppresses transcription of lipoprotein lipase gene. Existence of a unique estrogen response element on the lipoprotein lipase promoter. J Biol Chem. 2000;275(15):11404-11411.
25. Mitropoulos KA, Miller GJ, Watts GF, Durrington PN. Lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins activates coagulant factor XII: a study in familial lipoprotein-lipase deficiency. Atherosclerosis. 1992;95(2):119-125.
26. Miller GJ, Martin JC, Mitropoulos KA, Reeves BE, Thompson RL, Meade TW, Cooper JA, Cruickshank JK. Plasma factor VII is activated by postprandial triglyceridaemia, irrespective of dietary fat composition. Atherosclerosis. 1991;86(2):163-171.
27. Taskinen MR, Kuusi T. 7 Enzymes involved in triglyceride hydrolysis. Baillieres Clin EndocrinolMetab. 1987;1(3):639-666.
Поступила 08.12.2014
