CC BY
45
обзор литературы
DOI: 10.15690/onco.v6i2.2019
т.В. Горбунова1, А.д. Родина1, Р.В. Шишков1' 2, Н.В. Иванова1, И.В. Глеков1'2,
А.А. Малахова1, В.Г. Поляков1' 2
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина,
Москва, Российская Федерация 2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва,
Российская Федерация
Подходы к лечению детей с эстезионейробластомой: обзор литературы
Эстезионейробластома у детей до 15 лет встречается в 0,1 случаев на 100 000 детского населения. Отличительными морфологическими и молекулярно-генетическими признаками этой опухоли являются диффузное накопление нейронспецифической энолазы, синаптофизина, хромогранина и вариабельная экспрессия цитокератинов. Диагностика опухоли включает эндоскопический осмотр полости носа и носоглотки, магнитно-резонансную и рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) основания черепа, околоносовых пазух с внутривенным контрастированием. Позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с КТ (ПЭТ/КТ), целесообразно использовать для выявления регионарных и отдаленных метастазов, а также при подозрении на рецидив. У взрослых было установлено негативное влияние на исход заболевания наличия метастазов в лимфатических узлах шеи, опухолевых клеток в краях резекции опухоли (при ее удалении) и высокая степень злокачественности опухоли по системе Hyams. Лечебные подходы зависят от стадии эстезионейробластомы по системе Kadish-Morita. При А-стадии целесообразно только хирургическое лечение. При наличии опухолевых клеток в краях резекции или остаточной опухоли проводится лучевая терапия. При В-стадии хирургическое лечение сочетается с обязательным облучением области первичной опухоли. У пациентов с С-стадией применяются неоадъювантная химиотерапия или облучение с последующим хирургическим лечением, адъювантной химио- и/или лучевой терапией. Пациентам с D-стадией показана химиолучевая терапия. Отсутствует единое мнение об эффективном режиме лекарственного лечения. Общая 5-летняя выживаемость существенно различается в зависимости от дизайна исследования — от 55 до 98%. Дальнейшее изучение особенностей клинической картины, морфологических и молекулярных признаков и течения заболевания будет способствовать улучшению наших представлений о природе опухоли.
Ключевые слова: эстезионейробластома, обонятельная нейробластома, дети, лечение. (Для цититрования: Горбунова Т.В., Родина А.Д., Шишков Р.В., Иванова Н.В., Глеков И.В., Малахова А.А., Поляков В.Г. Подходы к лечению детей с эстезионейробластомой: обзор литературы. Онкопедиатрия. 2019;6(2):78-86. Doi: 10.15690/onco.v6i2.2019)
78
ВВЕДЕНИЕ
Эстезионейробластома (ЭНБ; от греч. esthesio — ощущаю) — мелкокруглоклеточная опухоль — берет свое начало в нейронах обонятельного (ольфак-торного) эпителия, в связи с чем она известна под названием «ольфакторная нейробластома». Ольфакторный эпителий выстилает решетчатый лабиринт, полость носа и носоглотку. Находящиеся в нем нейроны осуществляют выделение и передачу в церебральные обонятельные центры информации о качестве и интенсивности запаха [1].
Знание анатомических особенностей костей лицевого отдела черепа дают представление о путях распространения опухолевого процесса. Эстезионейробластома локализуется в обонятельной зоне (стенки носовой полости, носоглотка, решетчатый лабиринт), которая ограничена верхним носовым ходом, задневерхним отделом
перегородки и нижним краем средней носовой раковины. Эта зона выстлана эпителием, содержащим обонятельные веретенообразные клетки-рецепторы, заканчивающиеся на слизистой оболочке полости носа обонятельными пузырьками. Противоположный конец каждой обонятельной клетки продолжается в нервное волокно. Ситовидная пластинка (lamina cribrosa) отделяет решетчатую часть от передней черепной ямки и имеет мелкие отверстия, через которые проходят разветвления обонятельного нерва. Дополнительным источником роста ЭНБ также могут служить дистопические участки обонятельного эпителия [1].
Цель обзора — сформировать представление читателей об этой редкой опухолевой патологии и сообщить результаты анализа современных подходов к лечению детей с эстезионейробластомой.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эстезионейробластома редко встречается в возрасте до 15 лет — 0,1 случай на 100 000 детского населения. Данные о частоте развития ЭНБ у детей значительно разнятся в зависимости от числа наблюдений и методов статистической обработки данных. Опухоль впервые описана Бергером и Люком в 1924 г. Согласно данным M. Benoit и соавт., на долю ЭНБ приходится до 27,7% случаев среди злокачественных новообразований полости носа у детей [1]. На основании опыта Американского общества оториноларингологов, наблюдавших с 1973 по 2002 г. 511 пациентов, ЭНБ встречалась лишь в 8% случаев в возрасте до 25 лет. По мнению исследователей, опухоль чаще возникает в клетках решетчатого лабиринта — 72%, в полости носа — 13% [2]. R. Venkatramani с соавт. наблюдали в 19902014 гг. 24 пациента с ЭНБ в возрасте от 0,6 до 20 лет и отметили, что средний возраст выявления опухоли составляет 14 лет с преобладанием среди заболевших девочек — 75% [3]. Впервые в отечественной литературе ЭНБ описана в 1966 г.
В. Быстровой, а в 1979 г. опубликовано сообщение о четырех случаях ЭНБ у детей, которых наблюдали И. Кручинина и В. Поляков [4]. Современные статистические данные об эпидемиологии этой опухоли у детей в России отсутствуют.
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ
По морфологическому строению выделяют три типа обонятельной нейробластомы — собственно ЭНБ, эстезионейроцитому и эстезионейроэпители-ому. ЭНБ морфологически имеет сходство с другими мелкокруглоклеточными опухолями, локализующимися в полости носа: с недифференцированным раком, лимфомой, мелкокруглоклеточной саркомой, меланомой, рабдомиосаркомой, нейроэпи-телиальными опухолями центральной нервной системы [5]. Отличительными гистологическими признаками ЭНБ являются диффузное накопление нейронспецифической энолазы, синаптофизина, хромогранина и вариабельная экспрессия цитоке-ратинов [5].
79
Tatiana V. Gorbunova1, Anastasia D. Rodina1, Ruslan V. Shishkov1,2, Natalia V. Ivanova1, Igor V. Glekov1, 2, Alina A. Malachova1, Vladimir G. Polyakov1, 2
1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russian Federation
Approaches to the Treatment of Children with Esthesioneuroblastoma: Literature Review
The incidence of esthesioneuroblastoma in children under 15 years of age is 0.1 per 100.000 children. Distinctive histological features of this tumor are diffuse accumulation of neuron-specific enolase, syn-aptophysin, chromogranin, and variable expression of cytokeratins. Diagnosis of the tumor includes endoscopic examination of the nasal cavity and nasopharynx, magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) of the skull base, paranasal sinuses with intravenous contrast. PET-CT is advisable to use for the detection of regional and distant metastases, as well as for suspected relapse. In patients of adult age, a negative effect on the outcome of the disease was detected, the detection of metastases in the lymph nodes of the neck, the presence of tumor cells at the edges of tumor resection and a high degree of malignancy of the tumor according to the Hyams system. Therapeutic approaches depend on the stage of esthesioneuroblastoma by Kadish. In the A-stage, surgical treatment is advisable. In the presence of tumor cells at the edges of the resection or residual tumor, radiation therapy is performed. In case of B-stage, surgical treatment is combined with the mandatory irradiation of the primary tumor area. In patients with the C-stage, neoadjuvant chemotherapy or radiation is performed, followed by a surgical treatment, adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy. Patients with D-stage chemoradiation therapy is indicated. There is no consensus on an effective drug regimen. Overall 5-year survival varies significantly depending on the design of the study — 55% to 98%. Further study of the features of the clinical picture, morphological and molecular features and the course of the disease will help to improve our understanding of the nature of the tumor. Key words: estesioneuroblastoma, olfactory neuroblastoma, children, treatment. (For citation: Gorbunova Tatiana V., Rodina Anastasia D., Shishkov Ruslan V., Ivanova Natalia V., Glekov Igor V., Malachova Alina A., Polyakov Vladimir G. Approaches to the Treatment of Children with Esthesioneuroblastoma: Literature Review. Onkopediatria. 2019;6(2):78-86. Doi: 10.15690/onco.v6i2.2019)
Почти во всех случаях классической ЭНБ установлена высокая повторяемость хромосомных изменений с высокой частотой сочетанной потери хромосом 1-4, 8-10 и 12, но не отмечено часто повторяющихся мутаций, кроме TP53 и DNMT3A, наблюдаемых в 10% случаев. Остальные исследованные авторами образцы подразделяются на 3 отдельные группы, используемые в дифференциальной диагностике и отличающиеся от группы классической ЭНБ конкретной и характерной им картиной метилирования, а также мутационного профиля, включающего мутации IDH2 [6, 7]. Несмотря на источник происхождения, ЭНБ существенно отличается по биологическим характеристикам от примитивных нейроэктодермальных опухолей [8].
На основании гистологического исследования ЭНБ классифицируется по системе Hyams (1988), при этом определяются степень дифференцировки клеток, признаки наличия стромы, фигур митоза и очагов некроза. Опухоли I степени дифференцировки имеют дольчатое строение с наличием заметной нейрофибриллярной матрицы. Клетки мелкие и цитологически однородные без мито-тической активности, отсутствуют очаги некроза и часто встречаются псевдорозетки (Homer-Wright rosettes). Опухоли II степени обычно имеют менее выраженную матрицу и значительную ати-пию клеток с митозами. Опухоли III степени могут сохранять лобулярную архитектуру, но в клетках нарастают признаки атипии с усилением митозов, очагов некроза и могут присутствовать настоящие нервные розетки (Flexner-Wintersteiner rosettes). Опухоли IV степени являются наиболее недифференцированными и трудно диагностируемыми вследствие потери дольчатого строения, наличия клеточной атипии, некрозов и митотической активности. К низкозлокачественным опухолям по системе Hyams относят образования I-III степени дифференцировки в отличие от высокозлокачественных — IV степени, что хорошо коррелирует с результатами лечения в большинстве исследований [8-11]. Так, в одной из работ показана зависимость между степенью дифференцировки опухоли в двух группах (I-III и IV по системе Hyams) и течением заболевания. Пациенты 2-й группы с высокозлокачественной ЭНБ (IV степень по системе Hyams) статистически значимо чаще имели Т4-стадию (по системе TNM, от tumor, nodus и metastasis; р=0,02), поражение регионарных лимфатических узлов (р=0,009) и были нерезек-табельны (р=0,005) по сравнению с 1-й группой, пациенты которой имели низкую степень злокачественности опухоли (I-III). Во 2-й группе чаще возникали лептоменингеальные метастазы (у 4 из 6 больных), а в 1-й — локорегионарные рецидивы (у 10 из 25). Медианы общей и безрецидивной выживаемости при медиане сроков наблюдения 9,6 года составили во 2-й группе 1,5 и 2,5 , в 1-й — 5,4 и 20,5 года соответственно [11].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные клинические симптомы ЭНБ неспецифичны и складываются из жалоб на затруднение носового дыхания, заложенность носа, гнусавость, различные выделения (слизистые, сукровичные, гнойные и пр.) из полости носа, головные боли и головокружение, экзофтальм, нарушение зрения (диплопия) и обоняния (вплоть до аносмии), дисфагию, субфебрилитет, эпифору (чрезмерное слезотечение). Клиническими признаками являются полиповидная опухоль в носовой полости, отек лица, проптоз (ненормальное выпячивание или смещение глаза), увеличенные лимфоузлы на шее. При распространенном процессе, чаще наблюдаемом у детей, чем у взрослых, опухоль обнаруживается в полости носа, орбитах, околоносовых пазухах и прилежащих отделах головного мозга, вызывая соответствующую клиническую картину [1, 3, 8, 12].
ДИАГНОСТИКА
Диагностика опухоли начинается с рино- и фарингоскопии и эндоскопического осмотра полости носа и носоглотки. Для уточнения распространения опухолевого процесса проводят магнитно-резонансную и компьютерную (КТ) томографию основания черепа и околоносовых пазух с внутривенным контрастированием. Отдаленные метастазы диагностируют на основании данных радиоизотопных исследований скелета и мягких тканей, ультразвуковой вычислительной томографии мягких тканей шеи, КТ органов грудной полости. Перед назначением специального лечения обязательно выполнение гистологического и иммуногистохимического исследований для морфологической верификации диагноза [3, 12, 13].
Результаты проведения ПЭТ/КТ (позитрон-но-эмиссионная томография, совмещенная с КТ) с ^-дезоксиглюкозой при ЭНБ активно обсуждаются в медицинской литературе, в основном у взрослых пациентов, и на основании этого исследования проводится дифференциальная диагностика ЭНБ с другими опухолями синоназальной области, при этом выявляют регионарные и отдаленные метастазы, зачастую меняющие стадию заболевания и тактику ведения больного, также отмечают рецидивы заболевания [14, 15].
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ИСХОД ЗАБОЛЕВАНИЯ
В нескольких исследованиях, проведенных у пациентов взрослого возраста, сообщают о негативном влиянии на исход заболевания метастазов в лимфатических узлах шеи, опухолевых клеток в краях резекции опухоли, а также высокой степени злокачественности опухоли [16-18]. По мнению Т. Ы^е (работа выполнена на мышах и клеточных культурах), в лабораторном материале с высоким уровнем S100 позитивных клеток и низким уровнем М-67 в опухолевой ткани показатели выжи-
80
ваемости были выше, чем при иных показателях онкомаркеров [19].
КЛАССИФИКАЦИЯ
ЭСТЕЗИОНЕЙРОБЛАСТОМЫ
S. Kadish и соавт. в 1976 г. предложили классификацию ЭНБ, основанную на распространенности локального процесса по трем стадиям — A, B и C, которая в 1993 г., согласно модификации Morita и соавт., была дополнена стадией D (табл.) по [8].
Современные подходы к стадированию ЭНБ выполняются с обязательным учетом данных магнитно-резонансной томографии и/или ПЭТ/КТ. В некоторых работах выявлена корреляция между стадиями ЭНБ по классификации Kadish и показателями выживаемости, причем большинство пациентов имеют В и С стадии, а у 30% выявляются отдаленные метастазы (D-стадия). При этом 5-летняя общая выживаемость при А-стадии составляет 90%, в то время как при D-стадии — менее 40%. Однако влияние классификации Kadish-Morita на прогноз у детей до настоящего времени не изучалось [1, 3, 20, 21].
В отечественной детской онкологии для стади-рования ЭНБ используют TNM-классификацию для опухолей полости носа и околоносовых пазух [22].
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ЭСТЕЗИОНЕЙРОБЛАСТОМЫ
R. Kumar на основании анализа лечения ЭНБ отметил зависимость лечебных подходов и их результатов от стадии по Kadish-Morita [20]. Автором показано, что при А-стадии целесообразно и достаточно выполнение только хирургического лечения — черепно-лицевой операции, причем ее эффективность в виде локального контроля опухоли составляет 100%, что существенно превышает показатели других видов резекции — 40%. В случае невозможности выполнения радикального вмешательства (наличии опухолевых клеток в краях резекции или остаточной опухоли) проводится лучевая терапия (ЛТ). При В-стадии оперативное лечение должно сочетаться с обязательным облучением области первичной опухоли в дозе 50-60 Гр для минимизации риска местных рецидивов ЭНБ. У пациентов с С-стадией лечение
Таблица. Модифицированная классификация эстезионейробластомы по Kadish Table. Modified classification of esthesioneuroblastoma by Kadish
Стадия Описание
А Опухоль локализована в полости носа
В Опухоль распространяется на околоносовые пазухи
С Опухоль распространяется за границы околоносовых пазух
D Наличие регионарных и отдаленных метастазов
предполагает применение неоадъювантной химиотерапии (ХТ) и/или облучения с последующими операцией и адъювантной ХТ и/или ЛТ. Пациентам же с D-стадией показано проведение системной ХТ и паллиативной ЛТ на область первичной опухоли и метастазов. Местные рецидивы и/или отдаленные метастазы остаются серьезной проблемой лечения ЭНБ, требующей применения всех возможных методов «терапии спасения». У детей, в отличие от взрослых, опухоли имеют более агрессивное течение и более запущенные стадии (А-стадия практически не встречается), но принципы и подходы аналогичны пациентам взрослого возраста [12, 13, 20].
Учитывая, что от 39 до 88% пациентов поступают в специализированные отделения уже с распространенными C и D стадиями ЭНБ по Kadish-Morita, актуальным является изучение химиотерапевти-ческих подходов в сочетании с лучевыми методами лечения [3, 8, 11, 13, 18]. Однако редкая встречаемость ЭНБ не позволяет качественно и достоверно определить правильные и оптимальные подходы к лечению данного заболевания. Так, в отчете по проекту TREP (Tumori Rari in Eta Pediatrica; Rare Tumors in Pediatric Age) в сотрудничестве с Итальянским комитетом по изучению нейробластомы и саркомы мягких тканей отмечено, что ЭНБ наблюдалась лишь у 9 пациентов, и их лечение проводилось по протоколам нейробластомы и рабдомиосаркомы. Тем не менее, пятилетние показатели общей и свободной от болезни выживаемости составили 88,9 и 77,8% соответственно [23].
Хирургические методы
Целесообразность хирургического удаления опухоли в лечении ЭНБ у взрослых, особенно в сочетании с послеоперационным облучением при стадиях А, В и С по Kadish-Morita, является общепринятой и представлена в исследованиях многих авторов [16, 17, 19, 24]. Исторически черепно-лицевая резекция являлась стандартным методом контроля ЭНБ, но в последующем при оперативном удалении злокачественных новообразований полости носа стали широко применяться эндоназальные эндоскопические подходы [2, 12, 25-27].
Так, в госпитале Джона Хопкинса (Johns Hopkins Hospital, США) имеется опыт исключительно эндо-назальных эндоскопических подходов с послеоперационной ЛТ в лечении ЭНБ у 11 пациентов, трое из которых получали ХТ. Гистологически чистые края после резекции опухоли получены у всех больных, и при сроке наблюдения от 10 до 57 (в среднем 28,5) мес признаков заболевания выявлено не было. Несмотря на полученные данные, авторы утверждают, что эндоназальные эндоскопические подходы онкологически обоснованы только у пациентов с локализованной стадией заболевания [25].
Отмечено, что эндоскопические подходы чаще применяются при локализованных стадиях ЭНБ по Kadish — от 82% при А-стадии и 74% при В-стадии до 54% при С-стадии. При сравнительном ана-
81
лизе эндоназальных эндоскопических подходов и черепно-лицевой резекции отмечено преимущество эндоназального подхода в достижении полноты резекций (90 против 71,4% при В-стадии и 84,2 против 53,1% при С-стадии, р<0,005), но без достоверных различий показателей выживаемости в зависимости от выбранного оперативного доступа. Авторы расходятся во мнении о показаниях к эндоназальному эндоскопическому подходу при наличии инвазии головного мозга, необходимости выполнения комбинированных подходов, существенно различающихся между центрами [2, 26].
Лучевые методы
Хирургическое вмешательство в качестве основного лечения с последующей ЛТ в суммарных очаговых дозах (СОД) 55 Гр и более предпочитается в большинстве учреждений, в то время как преимущество предоперационного облучения в уменьшении неоперабельной опухоли до резек-табельного состояния до сих пор не продемонстрировано [3, 8, 13, 16, 17, 20]. Несмотря на то, что роль послеоперационного облучения относительно хорошо определена, мало что известно о роли ЛТ в качестве единственного метода лечения ЭНБ. Так, за период 1941-2006 гг. обнаружены только 55 пациентов, которые подвергались ЛТ в самостоятельном варианте. Согласно классификации Kadish-Morita, 6 пациентов имели A-стадию, 12 — B, 37 — C. Ответ на ЛТ оценивали для каждой стадии. Не было никаких признаков заболевания у всех 6 пациентов со стадией A (медиана наблюдения 103,6 мес), у 7 из 12 (58,3%) пациентов со стадией B (медиана 120 мес) и 7 из 37 (18,9%) пациентов со стадией C (медиана 77,3 мес). Авторы отметили, что 27 из 55 пациентов умерли по причинам, связанным с опухолью, 5 — из-за интеркуррентного заболевания, 3 пациента живы с проявлениями ЭНБ (местный рецидив и метастазы в шейные лимфатические узлы). Но, несмотря на удовлетворительные результаты, полученные у пациентов с А-стадией, облучение может использоваться только при локализованных поражениях, возникающих под ситовидной пластинкой, а во всех других случаях требуется агрессивная и муль-тимодальная терапия [28].
В последние годы появились единичные публикации о стереотаксическом облучении и протонной терапии при лечении пациентов детского возраста с ЭНБ [18, 29, 30].
F. Unger и соавт. на 14 взрослых пациентах с ЭНБ представили результаты использования эндоскопической хирургии с последующим однократным облучением в дозе 15-34 Гр на установке Gamma-knife. Средний объем опухолей составил 4,0 см3 с колебаниями от 0,9 до 22 см3, и у всех пациентов достигнут полный эффект. Медиана наблюдения составила 58 (от 13 до 128) мес. У 5 больных в сроки от 6 до 79 мес от начала лечения (медиана 34 мес) выявлен рецидив заболевания, успешно
пролеченный в 4 случаях повторной радиохирургией и в 1 — краниотомией с удалением рецидива. Данную методику можно рассматривать в качестве возможного перспективного варианта лечения ЭНБ, однако у детей до 12 лет его использование не рекомендуется из-за хрупкости костей черепа при фиксации рамки [29].
Лечебные подходы к пациентам
с метастазами в лимфатические узлы шеи
Регионарные метастазы в лимфатические узлы шеи обнаруживаются у 5% пациентов, и в связи с ограниченным их количеством единые подходы к тактике лечения не разработаны.
А. Zanation и соавт. сформулировали четыре основных вопроса, возникающих в связи с регионарным метастазированием. Во-первых, уточнение числа пациентов, у которых метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов определяется во время постановки первичного диагноза, и определение случаев, когда возникают метастазы — во время или после завершения специального лечения. Во-вторых, определение оптимальных лечебных подходов у больных с метастазами в лимфатические узлы шеи, выявленными при поступлении. Дискутабельными остаются целесообразность проведения ЛТ после радикального удаления регионарных метастазов, необходима ли двусторонняя лимфодиссекция при одностороннем поражении или достаточно удаления только пораженных лимфатических узлов шеи. В-третьих, требует решения вопрос о необходимости «профилактического» облучения непораженного лимфатического коллектора. И, в-четвертых, не определена стратегия при появлении метастазов в лимфатических узлах шеи во время и после завершения лечения [31].
Установлено, что наличие пальпируемых лимфатических узлов при поступлении является плохим прогностическим признаком: 5-летняя общая выживаемость составляет 0% по сравнению с 65% у пациентов без поражения узлов. В процессе и после лечения данные метастазы выявляются у 17-33% больных.
Р. Dulguerov с соавт. при анализе 26 исследований (390 пациентов) установили, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составляют 45 и 41% соответственно. Авторы определили 5-летнюю выживаемость в зависимости от используемых методов лечения, составившую 65% у пациентов с лимфодиссекцией и последующей ЛТ по сравнению с 48% при одной операции или 37% только при ЛТ. Разницы не отмечено между химиолучевым лечением (51%) и комплексным подходом (47%). И остается неопределенным необходимый объем хирургического вмешательства при регионарных метастазах. Считается, что при отсутствии прорастания опухолью капсулы лимфатического узла достаточным объемом является проведение лимфаденэктомии, но при
82
экстракапсулярном распространении метастазов требуется расширенное хирургическое вмешательство [16].
A. Monroe и соавт. изучили влияние «профилактического» облучения лимфатических узлов шеи при ЭНБ у 22 пациентов, из них у 6 (27%) с выявленными регионарными метастазами. «Профилактическое» облучение шеи проведено в СОД 50 Гр у 12 (54,5%) больных без метастазов, и у 3 из них (27%) в дальнейшем развился рецидив. В группе пациентов, которым лимфатические узлы шеи не облучали, регионарные рецидивы отмечены чаще — у 6 из 9 (67%), р =0,17 [32]. В литературе нами не найдено данных о проведении «профилактических» лимфо-диссекций при ЭНБ у детей и взрослых.
Химиотерапевтические методы
По мнению большинства исследователей, при распространенных стадиях ЭНБ (С и D по Kadish-Morita) проведение адъювантной ХТ в сочетании с оперативным лечением и ЛТ показывает наилучшие результаты [3, 20, 33, 34]. Хотя единое мнение об эффективном режиме лекарственного лечения опухоли не выработано, некоторые авторы считают, что введение химиопрепаратов как до, так и после выполнения хирургического лечения и/или ЛТ в равной степени эффективно [20, 33].
Для проведения ХТ часто используют цисплатин, этопозид, адриамицин, винкристин и циклофосфа-мид. Существуют две точки зрения на оптимальный режим ХТ у пациентов с ЭНБ — с использованием или без цисплатина [20, 35]. D. Kim и соавт. показали эффективность неоадъювантного режима с включением этопозида, ифосфамида и циспла-тина (схема VIP) у 11 пациентов (из них 3 имели В-стадию, 8 — С). Лекарственное лечение включало 2-7 курсов ХТ (в среднем 4 курса). Полный эффект достигнут у 2 (18%) пациентов, частичный — у 7 (64%), у 2 (18%) больных установлена стабилизация опухоли. Двое пациентов с полным ответом на ХТ (одному из них проведена и ЛТ) живы без признаков болезни 24 и 36 мес соответственно. Трое из 7 больных с частичным эффектом получали ЛТ и все трое достигли полного ответа (у 1 из них возник рецидив — поражение оболочек головного мозга через 10 мес после окончания лечения). У остальных 4 больных с частичным ответом, но не получивших ЛТ, наблюдался местный рецидив болезни в течение 6 мес, и, несмотря на попытки противорецидивного лечения, пациенты умерли от прогрессирования заболевания. Указывая на эффективность схемы VIP в лечении ЭНБ, авторы отмечают необходимость проведения ЛТ, особенно у пациентов с частичным ответом на лекарственное лечение [35].
N. Kiyota и соавт. использовали у 12 больных с распространенной или метастатической ЭНБ (из них 2 с В и 10 с С-стадией) лекарственное лечение (иринотекан и доцетаксел — схема ID). У 5 боль-
ных имелось интракраниальное распространение опухоли, у 6 — регионарные метастазы в лимфатические узлы, у 3 — отдаленные метастазы (в легкие, печень, кости). У 5 больных на первом этапе выполнялось удаление опухоли. Все 12 пациентов получали от 1 до 6 курсов (медиана 3 курса) ХТ Ю и у 3 (25%) из них был достигнут частичный эффект. ЛТ проводилась во всех 12 случаях (у 6 больных фотонным и у 6 — протонным излучением) в СОД 66 Гр. После курсов ХТ частичный ответ получен у 3 (25%) и стабилизация процесса у 6 (50%) больных, а после комплексного лечения у 5 пациентов достигнут полный и у 2 — частичный ответ. Медиана общей выживаемости составила 36,6 мес у 6 больных с локализованными и 16,1 мес у 6 пациентов с рецидивными и диссеминированными опухолями. При среднем сроке наблюдения 22 мес авторы считают схему ХТ Ю эффективной при локализованных и распространенных стадиях ЭНБ [36].
Кроме совместных работ, включающих пациентов различных возрастных групп, мы обнаружили ограниченное число публикаций, посвященных особенностям, течению и тактике лечения ЭНБ у детей [3, 12, 37].
В работе R. Venkatramani и соавт. представлены клиническая картина заболевания, лечебные подходы, исход и осложнения ЭНБ у 24 детей. Авторы отметили трудности при выполнении радикальных операций в полости носа, ряд осложнений специального лечения, включающий в себя эндокринные дисфункции, аносмию, ретинопатию и др., а также развитие вторых злокачественных опухолей у 4 детей в сроки 14-154 мес от начала лечения ЭНБ [3].
Исследование М. КаЬаЬп и соавт. включало 11 пациентов в возрасте от 10 мес жизни до 18 лет (медиана 14 лет). Большинство из них девочки — 8 (73%). У 5 из 11 детей установлена В-стадия и у 6 — С. Десять детей получали ХТ, причем 9 из них — в неоадъювантном режиме. В схемах лекарственного лечения использовались курсы CADO (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин), либо чередующиеся с этопозидом и цисплатином или VAC (винкристин, актиномицин и циклофосфамид). После ХТ у 3 детей достигнут полный и еще у 3 — частичный эффект, и у 1 ребенка — стабилизация процесса. Операции выполнены у 10 детей (у 9 открытым доступом, у 1 эндоскопическим). В 10 случаях проводилась ЛТ СОД от 50 до 65 Гр (в среднем 55 Гр). В целом, 9 пациентам проведено комплексное лечение, включающее неоадъювантную ХТ, операцию и послеоперационную ЛТ. Одному ребенку выполнено химиолучевое лечение и еще одному — удаление опухоли с послеоперационной ЛТ. В сроки наблюдения от 3,8 до 16,4 (медиана 8,8) лет только у 1 больного через 9 мес от начала лечения наблюдался местный рецидив с поражением костей, приведший к смерти. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость во всей группе больных была 91% [37].
83
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ данных медицинской литературы показал необходимость проведения систематизированных исследований проблемы диагностики и лечения ЭНБ у пациентов детского возраста. Редкость данного заболевания, нерешенные проблемы морфологической диагностики опухоли, отсутствие единых подходов к тактике лечения в онкопедиа-трии обусловливают низкие результаты лечения. Дальнейшее изучение особенностей клинической картины, морфологических и молекулярных признаков и течения заболевания будут способствовать улучшению наших представлений о природе опухоли и определению оптимальных подходов к лечению детей с эстезионейробластомой.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
FINANCING SOURCE
Not specifird.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS
Not declared.
ВКЛАД АВТОРОВ
В.Г. Поляков — концепция, коллекция данных, редактирование;
Т.В. Горбунова — концепция, коллекция данных, написание;
А.Д. Родина — сбор данных, коллекция данных, написание;
Р.В. Шишков — коллекция данных, критические замечания, коррекция;
Н.В. Иванова, А.А. Малахова — сбор данных;
И.В. Глеков — концепция; критические замечания, коррекция.
ЛИТЕРАТУРА
1. Benoit MM, Bhattacharyya N, Faquin W, Cunningham M. Cancer of the nasal cavity in the pediatric population. Pediatrics. 2008;121(1):е141-146. doi: 10.1542/peds.2007-1319.
2. Soler ZM, Smith TL. Endoscopic versus open craniofacial resection of esthesioneuroblastoma: what is the evidence? Laryngoscope. 2012;122(2):244-245. doi: 10.1002/lary.22450.
3. Venkatramani R, Pan H, Furman WL, et al. Multimodality treatment of pediatric esthesioneuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(3):465-470. doi: 10.1002/pbc.25817.
4. Кручинина И.Л., Поляков В.Г. Эстезионейробластома в детском возрасте // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. — 1979. — №39. — С. 31-33. [Kruchinina IL, Polyakov VG. Estezioneiroblastoma v detskom voz-raste. Journal of otology, rhinology, and laryngology. 1979;39:31-33. (In Russ).]
5. Su SY, Bell D, Hanna EY. Esthesioneuroblastoma, neuroendocrine carcinoma, and sinonasal undifferentiated carcinoma: differentiation in diagnosis and treatment. Int Arch Otorhinolaryngol. 2014;18(Suppl 2):S149-156. doi: 10.1055/s-0034-1390014.
6. Capper D, Engel NW, Stichel D, et al. DNA methyla-tion-based reclassification of olfactory neuroblastoma. Acta Neuropathol. 2018;136(2):255-271. doi: 10.1007/s00401-018-1854-7.
7. Koch M, Constantinidis J, Dimmler A, et al. [Langzeiterfahrungen in der therapie des ästhesioneuroblas-toms. (Article in German).]. Laryngorhinootologie. 2006;85(10):723-730.
8. Kumar S, Perlman E, Pack S, et al. Absence of EWS/ FL11 fusion in olfactory neuroblastomas indicates these tumors do not belong to the Ewing's sarcoma family. Hum Pathol. 1999;30(11):1356-1360. doi: 10.1016/s0046-8177(99)90068-0.
9. Czapiewski P, Kunc M, Haybaeck J. Genetic and molecular alterations in olfactory neuroblastoma: implications for pathogenesis, prognosis and treatment. Oncotarget. 2016;7(32):52584-52596. doi: 10.18632/oncotarget.9683.
10. Van Gompel J, Gianinni C, Olsen K, et al. Long-term outcome of esthesioneuroblastoma: Hyams grade predicts patient survival. J Neurol Surg B Skull Base. 2012;73(5):331-336. doi: 10.1055/s-0032-1321512.
11. Malouf GG, Casiraghi O, Deutsch E, et al. Low-and high-grade esthesioneuroblastomas display a distinct natural history and outcome. Eur J Cancer. 2013;49(6):1324-1334. doi: 10.1016/j. ejca.2012.12.008.
12. Меркулов О.А., Горбунова Т.В., Поляков В.Г. Метод трансназального эндоскопического удаления опухоли в комплексном лечении детей с эстезионейробластомой // Онкопедиатрия. — 2017. — Т.4. — №1. — С. 31-42. [Merkulov OA, Gorbunova TV,. Polyakov VG. Transnasal endoscopic surgery in complex treatment of esthesioneuroblastoma in children. Oncopediatria. 2017;4(1):31-42. (In Russ).] doi: 10.15690/onco.v4i1.1682.
13. Таболиновская Т.Д., Мудунов А.М., Алиева С.Б., и др. Эстезионейробластома (клиническое течение, отдаленные результаты) // Опухоли головы и шеи. — 2016. — Т.6. — №1 — С. 13-27. [Tabolinovskaya TD, Mudunov AM, Alieva SB, et al. Esthesioneuroblastoma: clinical course, long-term results of treatment. Head and neck tumors. 2016;6(1):13-27. (In Russ).] doi: 10.17650/2222-1468-2016-6-1-13-27.
14. Elkhatib AH, Soldatova L, Carrau RL, et al. Role of 18F-FDG PET/CT differentiating olfactory neuroblastoma from sinonasal undifferentiated carcinoma. Laryngoscope. 2017;127(2):321-324. doi: 10.1002/lary.26194.
84
15. Broski SM, Hunt CH, Johnson GB, et al. The added value of F-18-FDG PET/CT for evaluation of patients with esthesioneuroblastoma. J Nucl Med. 2012;53(8):1200-1206. doi: 10.2967/ jnumed.112.102897.
16. Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncol. 2001;2(11):683-690. doi: 10.1016/ S1470-2045(01)00558-7.
17. Patel SG, Singh B, Stambuk HE, et al. Craniofacial surgery for esthesioneuroblastoma: report of an international collaborative study. J Neurol Surg B Skull Base. 2012;73(3):208-220. doi: 10.1055/s-0032-1311754.
18. Herr MW, Sethi RK, Meier JC, et al. Esthesioneuroblastoma: an update on the massachusetts eye and ear infirmary and massachusetts general hospital experience with craniofacial resection, proton beam radiation, and chemotherapy. J Neurol Surg B Skull Base. 2014;75(1):58-64. doi: 10.1055/s-0033-1356493.
19. HiroseT,ScheithauerBW,LopesMB,etal.Olfactoryneu-roblastoma. An immunohistochemical, ultrastructural, and flow cytometric study. Cancer. 1995;76(1):4-19. doi: 10.1002/1097-0142(19950701)76:1<4::aid-cncr2820760103>3.0.co;2-e.
20. Kumar R. Esthesioneuroblastoma: multimodal management and review of literature. World J Clin Cases. 2015;3(9):774-778. doi: 10.12998/wjcc.v3.i9.774.
21. Bell D, Saade R, Roberts D, et al. Prognostic utility of Hyams histological grading and Kadish-Morita staging systems for esthesioneuroblastoma outcomes. Head Neck Pathol. 2015;9(1):51-59. doi: 10.1007/ s12105-014-0547-3.
22. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. — Курск, 1997. — 381 с. [Durnov LA, Goldobenko GV, Kurmashov VI. Detskaya onkologiya. Kursk; 1997. 381 p. (In Russ).]
23. Bisogno G, Soloni P, Conte M, et al. Esthesioneuroblastoma in pediatric and adolescent age. A report from the TREP project in cooperation with the Italian Neuroblastoma and Soft Tissue Sarcoma Committees. BMC Cancer. 2012;12:117. doi: 10.1186/1471-2407-12-117.
24. Diaz EM, Johnigan RH, Pero C, et al. Olfactory neuroblastoma: the 22-year experience at one comprehensive cancer center. Head Neck. 2005;27(2):138-149. doi: 10.1002/hed.20127.
25. Gallia GL, Reh DD, Lane AP, et al. Endoscopic resection of esthesioneuroblastoma. J Clin Neurosci. 2012;19(11):1478-1482. doi: 10.1016/j. jocn.2012.03.011.
26. Harvey RJ, Nalavenkata S, Sacks R, et al. Survival outcomes for stage-matched endoscopic and
open resection of olfactory neuroblastoma. Head Neck. 2017;39(12):2425-2432. doi: 10.1002/ hed.24912.
27. Schwartz JS, Palmer JN, Adappa ND. Contemporary management of esthesioneuroblastoma. Curr. Opin. Otolaryngol. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;24(1):63-69. doi: 10.1097/ M00.0000000000000220.
28. Benfari G, Fusconi M, Ciofalo A, et al. Radiotherapy alone for local tumour control in esthesioneuroblastoma. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2008;28(6):292-297.
29. Unger F, Haselsberger K, Walch C, et al. Combined endoscopic surgery and radiosurgery as treatment modality for olfactory neuroblastoma (esthesioneuroblastoma). Acta Neurochir (Wien). 2005;147(6):595-601; discussion 601-602.
30. Lucas JT Jr, Ladra MM, MacDonald SM, et al. Proton radiotherapy for pediatric and adolescent esthesioneuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(9):1523-1528. doi: 10.1002/pbc.25494.
31. Zanation AM, Ferlito A, Rinaldo A, et al. When, how and why to treat the neck in patients with esthesioneuroblastoma: a review. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010;267(11):1667-1671. doi: 10.1007/s00405-010-1360-6.
32. Monroe AT, Hinerman RW, Amdur RJ, et al. Radiation therapy for estesioneuroblastoma: rationale for elective neck irradiation. Head Neck. 2003;25(7):529-534. doi: 10.1002/hed.10247.
33. Loy AH, Reibel JF, Read PW, et al. Esthesioneuroblastoma. Continued follow-up of a single institution's experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132(2):134-138. doi: 10.1001/ archotol.132.2.134.
34. Porter AB, Bernold DM, Giannini C, et al. Retrospective review of adjuvant chemotherapy for esthesioneuroblastoma. J Neurooncol. 2008;90(2):201-204. doi: 10.1007/s11060-008-9645-y.
35. Kim D-W, Jo Y-H, Kim JH, et al. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin for the treatment of olfactory neuroblastoma. Cancer. 2004;101(10):2257-2260. doi: 10.1002/cncr.20648.
36. Kiyota N, Tahara M, Fujii S, et al. Nonplatinum-based chemotherapy with irinotecan plus docetax-el for advanced or metastatic olfactory neuroblastoma. A retrospective analysis of 12 cases. Cancer. 2008;112(4):885-891. doi: 10.1002/ cncr.23246.
37. El Kababri M, Habrand JL, Valteau-Couanet D, et al. Esthesioneuroblastoma in children and adolescent: experience on 11 cases with literature review. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(2):91-95. doi: 10.1097/MPH.0000000000000095.
85
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: wasicsol@mail.ru, SPIN-код: 9740-3687, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5805-726X
86
Родина Анастасия Дмитриевна, ординатор НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: dr.rodinaAD@yandex.ru, SPIN-код: 5915-0784, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8356-0625
Шишков Руслан Владимирович, доктор медицинских наук, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; врач-оториноларинголог хирургического отделения № 1 НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: rvshishkov@mail.ru, SPIN-код: 8093-6550, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0702-4307
Иванова Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, врач отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: nv.ivanova6@gmail.com, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2859-6710
Глеков Игорь Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий радиологическим отделением Отдела лучевой диагностики и терапии опухолей НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: igor_glekov@mail.ru, SPIN-код: 9595-8107, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2279-7263
Малахова Алина Анатольевна, заведующая организационно-методическим отделом с канцер-регистром и медархивом НИИ ДОГ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: malalina0506@mail.ru, SPIN-код: 7388-7384, ORCID: orcid.org/0000-0002-4807-1516
Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель директора, заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; заведующий кафедрой детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: vgp-04@mail.ru, SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8096-0874
