CC BY
517
УДК [616.12-005.4+616.72-002]-08 Мохначёв А.В.
ПОДАГРА, ГИПЕРУРИКЕМИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия» г. Полтава, Украина.
В работе указаны последние данные международных исследований посвещённых изучению вопросов подагры, гиперурикемии и их связи с артериальной гипертензией. Освещена тема патогенетического подхода к лечению гипертензии у пациентов с сопутствующей патологией. Указаны рекомендации к применению и противопоказания ряда антигипертензивных препаратов.
Ключевые слова: Подагра, гиперурикемия, гипертензия, лечение.
Статья является частью научно-исследовательской работы на тему: Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с нестабильной стенокардией в сочетании с подагрой и ожирением.
Интерес к изучению подагры, которое длится уже более двух с половиной тысячелетий, ещё со времён описания Гиппократом синдрома острых болей в области большого пальца стопы, всегда носил волнообразный характер, как правило, связанный с появлением нового взгляда и нового открытия. К концу XX в. её стали рассматривать как болезнь накопления уратных кристаллов в структуре сустава, подкожной клетчатке и костях, почках в виде уролитиаза или тубулярной нефропатии. В связи с чем, подагра - это заболевание, в основе которого лежит нарушение пуринового обмена с повышением содержания мочевой кислоты в крови, избыточным отложением солей мочевой кислоты, прежде всего в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, и с развитием в них воспалительных, а затем и деструктивно-склеротических изменений.[1].
В Европе и США частота подагры составляет 0,3% общей заболеваемости, среди ревматических болезней на её долю приходится 5%, в странах СНГ - 7-8%. В нашей стране в годы войны и послевоенные годы, в связи с ограниченностью белкового питания, частота подагры снизилась, как и интерес к ней, но в последнее время частота её появления значительно возросла и приобрела большую социальную значимость. Истинный процент пациентов с подагрой, при этом, сильно занижен, так как диагностируется подагра поздно. [2] Несмотря на мнение, что это заболевание преимущественно свойственно мужчинам, обычно старше 30 лет, ряд исследователей отмечает значительный рост численности подагрическим артритом среди женщин. Выявлена обратная зависимость между уровнем эстрогенов и концентрацией мочевой кислоты. Снижение их уровня в крови во время менопаузы способствует появлению ги-перурикемии и образованию депозитов в тканях Особенностями заболевания в последние годы стали возникновение его в более раннем возрасте, раннее формирование осложнений, частое вовлечение в процесс сердечнососудистой системы и почек. В более молодом возрасте чаще наблюдается тяжёлое течение заболевания с множественным поражением суставов,
частыми и длительными обострениями, множественными тофусами и более выраженной гипе-рурикемией [3].
Среди населения в целом распространённость гиперурикемии составляет от 2 до 13,2%. Как известно, чем выше концентрация мочевой кислоты в сыворотке, тем больше вероятность развития подагры. Согласно исследованиям, заболеваемость подагрой при концентрации мочевой кислоты в сыворотке более 540 мкмоль/л (9мг%) составила 4,9%, а при концентрации 415535 мкмоль/л (7-9мг%) - 0,5%. Течение подагры зависит от продолжительности и тяжести гиперурикемии. Первый приступ чаще всего возникает через 20-30 лет стойкой гиперурикемии. Однако следует уточнить, что выявление гипе-рурикемии недостаточно для установления диагноза, так как лишь около 10% больных гиперу-рикемией страдают подагрой. Парадокс в том, что у всех больных с подагрой определяется ги-перурикемия, но подавляющее большинство никогда не переносили приступов острого артрита. Гиперурикемия - необходимое, но не достаточное предшествующее явление для развития уратной микрокристаллической болезни, а следовательно - отличный от подагры клинический синдром. Наряду с гиперурикемией важное значение имеют другие факторы. [4,5] Причины же, самоограничивающие течение острого подагрического артрита, до конца не выяснены, но, вероятнее всего связаны с синтезом «антивоспалительных» медиаторов (рецепторный антагонист ИЛ-1, трансформирующий фактор роста р и др.) [6].
В то же время, стойкая гиперурикемия (> 420 мкмоль/л у мужчин и > 340 мкмоль/л у женщин), относится к факторам риска развития артериальной гипертензии. По данным исследований, повышение систолического давления > 140 мм. рт.ст. регистрируется у 45 % больных подагрой, а диастолического > 90 мм.рт.ст. — у 43 % [7, 8, 9].
В генезе артериальной гипертензии при подагре участвуют почечные механизмы (уратная нефропатия), стимуляция симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, гипертрофия сосудистой стенки, инсулино-
Актуальт проблеми сучасно! медицини
резистентность, увеличение реабсорбции натрия и повышение периферического сосудистого сопротивления. Многофакторный дисперсионный анализ показал, что характер артериального давления (АД) оказывает достоверное влияние на состояние пуринового обмена (уровень мочевой кислоты и оксипуринола в крови, их клиренс, активность ксантиноксидазы, адено-зиндезаминазы, 5-нуклеотидазы), но не нарушенный метаболизм липидов (параметры холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности). Успешная борьба с артериальной гипертензией, является одной из составляющих эффективности лечения подагры в целом [10] и обязана отвечать общим требованиям к антигипертензивной терапии: начало лечения с минимальных доз одного препарата; использование препаратов продолжительного действия для достижения суточного эффекта при одноразовом приеме; при неудовлетворительном эффекте переход к препаратам другого класса после предварительного увеличения дозы первого средства; использование оптимальных комбинаций препаратов для достижения максимального эффекта и ми-нимализации нежелаемых проявлений. Кроме того, антигипертензивные средства, применяемые при подагре, должны положительно влиять на состояние пуринового и липидного обменов, чувствительность тканей к инсулину и не воздействовать отрицательно на имеющуюся неф-ропатию. [11] Сказанное определяется тем, что дислипидемия регистрируется у 72 % таких больных, ожирение Ш-М степени — у 16 %, сахарный диабет II типа — у 7 %, гиперинсулине-мия — у каждого четвертого пациента, латентный, уролитиазный и протеинурический типы подагрической нефропатии — во всех наблюдениях (соответственно в пропорции 5:3:2). К сожалению, одни антигипертензивные препараты вызывают гиперурикемию (тиазидовые диуретики), другие нежелательно сочетать с урикоде-прессантами (диуретики, симпатолитики, стимуляторы центральных а2-адренорецепторов) и нестероидными противовоспалительными препаратами (антагонисты кальция, а1- и Ь-адреноблокаторы, стимуляторы центральных а2-адренорецепторов, калийсберегающие диуретики), третьи уменьшают гипогликемическое действие противодиабетических средств, используемых при подагре (а1- и Ь-адреноблокаторы, стимуляторы центральных а2-адренорецепторов). [12]
Поскольку дисфункция симпатико-адреналовой системы — один из ведущих патогенетических факторов АГ у больных подагрой, перспективной группой средств, действующих на центральную симпатическую активность, являются агонисты И-имидазолиновых рецепторов. Последние расположены в ростральной и вентролатеральной частях продолговатого мозга — центре периферической регуляции арте-
риального давления, а также в почках, мозговом веществе надпочечников, поджелудочной железе (в островках Лангерганса) и других органах. Представителем этой группы препаратов является моксонидин, эффект которого объясняется его высокоизбирательным и специфичным связыванием с И-имидазолиновыми рецепторами, что приводит к уменьшению центральной и периферической симпатической активности. Это вызывает уменьшение системного сосудистого сопротивления путем снижения уровня катехо-ламинов в крови и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а значит и артериального давления [13]. Моксонидин оказывает положительное влияние на метаболические процессы (инсулинорезистентность и липидный обмен), что обуславливает целесообразность его использования именно при подагре. В отличие от других гипотензивных препаратов, моксонидин способен повышать чувствительность к инсулину и значительно снижать уровень глюкозы в плазме крови. К тому же, препарат не оказывает отрицательного действия на спектр сывороточных липидов и угнетает экскрецию альбуминов с мочой, что имеет большое значение у больных с подагрической нефропатией. В терапевтических дозах моксонидин восстанавливает исходный уровень симпатического тонуса, обеспечивая эффективное снижение артериального давления. Прием препарата у больных подагрой не влияет на систолический выброс крови левым желудочком, частоту сердечных сокращений и легочную гемодинамику. Лечение рекомендуется начинать с дозы 0,2 мг, принимаемой утром. Спустя 2 недели при необходимости возможно увеличение дозы моксонидина в два раза (прием остается однократным). В связи с тем, что взаимодействие моксонидина с пресинаптическими а2-адренорецепторами невелико, побочные эффекты, связанные со стимуляцией этих рецепторов, не выражены. Очень редко беспокоят больных сухость во рту, головная боль, головокружение и нарушения со стороны пищеварительной системы. При прекращении лечения моксонидином синдром отмены не развивается и препарат не накапливается ни при однократном введении, ни при нарушении функции почек у лиц с подагрической нефропатией. Очень важен факт, что моксонидин при подагре безопасно принимать с пероральными сахароснижаю-щими средствами. К сожалению, пиразолоновые урикозурические препараты (сульфинпиразон, бенетазон) уменьшают антигипертензивное действие моксонидина за счет снижения синтеза сосудорасширяющих простагландинов, задержки натрия и воды. Однако перечисленные урикозурики в настоящее время крайне редко используются в качестве патогенетической терапии подагры.
У больных подагрой из группы а1-адреноблокаторов допустимо использование
доксазозина (доксазозин, топирамат), поскольку он не обладает гиперурикемическим действием, снижает в крови концентрацию атерогенных ли-пидов, отрицательно не взаимодействует с ал-лопуринолом, урикозурическими средствами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Начальная доза доксазозина составляет однократный прием по 1 мг/сут. с последующим ее увеличением (при необходимости) через 1-2 недели до 2-4-8 мг/сут. (но не более 16 мг/сут.) [14].
У больных с подагрической нефропатией показаны блокаторы рецепторов ангиотензина-11 (БРАТ), поскольку они обладают отчетливым ги-поурикемическим эффектом. Лучший эффект в отношении уменьшения уровня мочевой кислоты в крови дает лосартан (50-100 мг/сут.), хуже подобные влияния на пуриновый обмен у вал-сартана (80-160 мг/сут.), ирбесартана (150-300 мг/сут.) и кандесартана (8-16 мг/сут.) [15]. Ури-козурическое их действие сопровождается усилением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином-11 продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через рецепторы ангиотензина I типа, а у больных подагрой она блокируется лосартаном [16]. Помимо гипоурикемического, лозартан оказывает и нефропротекторное действие, снижает уровень альдостерона, повышает экскрецию натрия и в меньшей степени калия, вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда и патологического ремоделирования сосудов за счет торможения гиперплазии гладкомышечного слоя сосудов. При лечении лосартаном пациентов с подагрической нефропатией может развиваться персистирующее повышение уровня креатинина в крови, а у 1 % больных возникает гиперкалие-мия. Необходимо подчеркнуть, что лосартан у больных подагрой потенцирует эффекты гипо-урикемических препаратов [17].
Благодаря высокой избирательности действия, отсутствию способности к накоплению бра-дикинина, БРАТ существенно превосходят при подагре нгибиторы АПФ по переносимости. иАПФ являются классом антигипертензивных препаратов, обладающих ренопротекторными свойствами в плане клубочков и канальцев почек, которые доказаны в эксперименте на животных и в крупных проспективных контролируемых исследованиях. На фоне использования иАПФ в канальцах улучшается "обработка" натрия, воды и белка, за счет восстановления ре-абсорбционной способности, снижается внутри-
тубулярное давление, вследствие чего улучшается процесс фильтрации. Необходимо отметить, что у некоторых больных подагрой иАПФ повышают частоту побочных действий аллопу-ринола (в первую очередь — в плане развития лейкопении), плохо сочетаются с нестероидными противовоспалительными средствами (производными индолуксусной и арилпропионовой кислот), урикозуриками (пробенецидом) и про-тиводиабетическими средствами. [18, 19] Учитывая метаболическую нейтральность или даже положительное действие иАПФ в отношении углеводного и липидного обмена, все же рекомендуется использовать эту группу препаратов у больных подагрой. Необходимо отметить, что как БРАТ, так и иАПФ обладают гиполипидеми-ческим действием, что может служить дополнительным доводом в пользу их назначения больным подагрой. Комбинированное применение БРАТ и иАПФ при подагрической нефропатии обеспечивает больший ренопротекторный эффект. Метаболическая нейтральность и органо-протекторные свойства позволяют рассматривать комбинированное применение иАПФ и антагонистов кальция как один из вариантов анти-гипертензивной терапии больных с "первичным метаболическим синдромом"[20].
Антагонисты кальция у некоторых больных с гиперурикемией могут обладать урикодепрес-сивным действием. У таких пациентов подобная комбинация не оказывает отрицательного действия на коагулогические свойства крови, ли-пидный и углеводный обмен. Ь-адреноблокаторы первых поколений запрещались для использования у больных подагрой вследствие способности индуцировать гиперу-рикемию. В настоящее время Ь1-селективные блокаторы, не обладающие внутренней симпа-томиметической активностью (атенолол, бетак-солол, бисопролол, метопролол, небиволол), широко применяются при подагре. Более того, они способны при длительном использовании вызывать уменьшение в крови уровня мочевой кислоты. Среди антигипертензивных средств Ь1-селективные блокаторы являются препаратами выбора у лиц с мерцанием предсердий, над- и желудочковой экстрасистолической аритмией.
Большинство диуретиков при артериальной гипертензии у больных подагрой используется крайне редко ввиду их выраженного гиперури-кемического (гипоурикозурического) эффекта. У таких больных на фоне назначения тиазидных мочегонных препаратов возможно даже развитие острой почечной недостаточности [21].
В клинической практике редко встречается использование патогенетического подхода к лечению таких пациентов, несмотря на достаточно обширные данные опубликованные в последнее время. Подводя итоги, согласно последним исследованиям, для лечения повышенного АД препаратами выбора считаются агонист И-имидазольных рецепторов моксонидин, а1-
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
адреноблокатор доксазозин и БРАТ лосартан. Комбинированное назначение антагонистов кальция и иАПФ может быть полезным у пациентов с подагрической нефропатией. [22] Применение других групп антигипертензивных препаратов зачастую ограничено, а тиазидовые диуретики противопоказаны [23, 24].
Литература
1. Синяченко О.В. Страницы истории подагры / О.В.Синяченко // Укр. ревматол. журн. - 2004. - №4(18). - 66-70 с.
2. Барскова В.Г. Ретроспективный анализ причин поздней диагностики подагры / В.Г.Барскова, В.А.Насонова, И.Я. Якунина [и др.] // Клин. геронтология. - 2004. - № 6. - С. 12-17.
3. Шукурова С.М. Подагра. / С.М. Шукурова // Под редакцией проф. Алекберовой З.С. - М., Институт ревматологии РАМН,1997. - 71 с.
4. Лила А.М. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней: Иммунодефицитные состояния / А.М. Лила, А.А. Новик ; Под ред. В.С. Смирнова, И.С. Фрейдлин. -СПб. : Фолиант, 2000. - С. 189-235.
5. Зборовская И.А. Ревматические заболевания в практике врача / Зборовская И.А. - М. : «Медицинское информационное агентство», 2011. - C. 347-352.
6. Harris M.D. Gout and hyperuricemia / M.D.Harris, L.B.Siegel, J.A.Alloway // Am. Fam. Physician. - 1999. - V.59. - P. 925-934.
7. Mateus M. P. Prevalence and characterisation of uric gout disease in a rheumatology outpatient's clinic / M. P.Mateus, C. M.Cruz, A. C.Alves de Matos [et al. ] // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - V. 60. - P. 328.
8. Brand F.N. Hyperuricemia аs a risk factor of coronary heart disease: The Framingham Study / F.N.Brand, M D.L.cGee, W.B.Kannel [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1985. - V.121. - Р. 11-18.
9. Dyer A.R. Ten year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA study / A.R.Dyer, K.Liu, M. Walsh [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 1999. - V.13. - P.13-21.
10. Синяченко О. В. Сучасш погляди на патогенетичне лкування подагри / О.В. Синяченко // Укр. ревматол. журн. - 2003. - Т. 11, № 1. - С. 35-41.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21. 22.
23.
24.
11.
Hayden M.R. Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes melli-
tus: The urate redox shuttle / M.R.Hayden, S.C.Tyagi // Nutr. Me-tab. (Lond.) - 2004. - V.1. - P.10.
Dehghan A. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes / A.Dehghan, M.van Hoek, E.J.Sijbrands [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - V.31. - P. 361-362.
Дороднева Е. Ф. Метаболический синдром / Е. Ф.Дороднева, Т. А.Пугачева, И. В. Медведева // Тер. арх. - 2002. - Т. 74, № 10.
- С. 7-12.
Клиническая фармакология в практике врача / [Налетов С. В., Бахтеева Т. Д., Казаков В. Н. и др.]. - Севастополь : Вебер, 2003. -Т. 2. - 123 с.
Диденко В. А. Влияние блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана на метаболические показатели и морфофункциона-льное состояние миокарда в процессе терапии больных гипертонической болезнью / В. А.Диденко, Д. В.Симонов // Клин. мед.
- 1998. - Т. 76, № 9. - С. 33-37.
Taylor W. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuricaemia / W.Taylor // Clin med. -2002. - V. 80, № 2. - P. 77-78.
Takahashi S. Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism / Takahashi S., Moriwaki Y., YamamotoT. [ et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - V. 62. - P. 572-575. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные средства./ Насонов Е.Л. - М., 2000. - С. 143.
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. / [Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и др.] - М., 2006. - 40 с.
Катеренчук 1.П. Лкування артерiальноT ппертензм у хворих на метаболiчний синдром Х / 1.П.Катеренчук, В.1.Катеренчук, О.
A.Ровда // Мистецтво лкування. - 2003. - Т. 1, № 1. - С. 61-66. Мухин И. В. Современные подходы к медикаментозному лечению больных с первичной подагрой / И.В.Мухин // Укр. ревматол. журн. - 2001. - Т. 4, № 2. - С. 12-17.
Насонова В.А. Ранние диагностика и лечение подагры - научно-обоснованное требование улучшение трудового и жизненного прогноза больных. / В.А.Насонова, В.Г.Барскова // Научно-практическая ревматология - 2004. - №1. С. 5-7. Елисеев М.С. Диагноз подагра — противопоказание для назначения диуретиков / М.С.Елисеев, В.Г.Барскова, И.Я.Якунина,
B.А.Насонова // Фарматека. - 2003. - № 5. - С. 67-70. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний : Руководство для практикующих врачей / [В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов и др. ] - М. : Литтерра, 2003. - 507 с.
Реферат
ПОДАГРА, Г1ПЕРУРИКЕМ1Я И АРТЕР1АЛЬНА Г1ПЕРТЕНЗ1Я. СУЧАСНИИ ПОГЛЯД НА ОСОБЛИВОСТ1 Л1КУВАННЯ Мохначов О.В.
Ключовi слова: подагра, пперурике1^я, гiпертензiя, лкування.
В робот1 вказаш останш вщомосл стосовно м1жнародних дослав, що стосуються вивчення питань подагри, пперурикемп та ïx зв'язку з артер1альною ппертенз1ею. Розкрита тема патогенетичного подходу до л1кування ппертензм у пац1ент1в з супутньою патолопею. Вказаш рекомендацп до примшення та протипоказання груп антиппертензивних препарат1в.
Summary
GOUT, HYPERURICEMIA AND HYPERTENSION: CURRENT APPROACH TO THE PROBLEM. Mokhnachov O.
Key words: gout, hyperuricemia, hypertension, treatment.
This paper highlights the latest data on international studies referring gout, hyperuricemia and their associations with arterial hypertension. Special attention is paid to the pathogenetic approach to the hypertension therapy in patients with concomitant diseases. Some recommendations regarded to indication and contraindication for the group of antihypertensive drugs are presented as well.
