CC BY
0
DOI: 10.1802 7/2 2 24-505 7-2023-13-3s2-1-609-619
Цитирование: Волкова М.И., Носов Д.А., Алексеев Б.Я., Гладков О.А., Матвеев В.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечноклеточного рака. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 609-619.
1ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК
Коллектив авторов: Волкова М.И., Носов Д.А., Алексеев Б.Я., Гладков О.А., Матвеев В.Б.
Ключевые слова: почечноклеточный рак, иммунотерапия, ингибиторы m-TOR, ингибиторы VEGFR, циторедуктивная нефрэктомия
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование почечноклеточного рака (ПКР) должно проводиться по системе ТЫМ (2017 г.) (табл. 1).
Таблица 1. Стадирование рака почки по системе ТЫМ (2017 г.).
Клиническая стадия Характеристика
Первичная опухоль (категория T)
cTx Первичная опухоль не может быть оценена
cT0 Нет признаков наличия первичной опухоли
cT1 Опухоль < 7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки
cT1a Опухоль < 4 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки
cT1b Опухоль > 4 см, но < 7 см в наибольшем измерении
cT2 Опухоль > 7 см в наибольшем измерении, не выходит за пределы почки
cT2a Опухоль > 7 см, но < 10 см, не выходит за пределы почки
cT2b Опухоль > 10 см, но не выходит за пределы почки
cT3 Опухоль распространяется в крупные вены или периферические ткани, но не распространяется за пределы фасции Герота и не прорастает ипсилатеральный надпочечник
cT3a Опухоль макроскопически распространяется на почечную вену или её сегментарные вены (с мышечной стенкой) либо опухоль прорастает в периренальные ткани и/или почечный синус (в клетчатку, окружающую почечную лоханку), но не выходит за пределы фасции Герота
cT3b Опухоль макроскопически распространяется в нижнюю полую вену ниже уровня диафрагмы
cT3c Опухоль макроскопически распространяется в нижнюю полую вену выше уровня диафрагмы или прорастает стенку нижней полой вены
Клиническая стадия Характеристика
cT4 Опухоль распространяется за пределы фасции Герота (и может прорастать в ипсилате-ральный надпочечник)
Лимфатические узлы (категория N)
cNx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
cN0 Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах
cN1 Метастазы в регионарных лимфатических узлах
Отдаленные метастазы (категория М)
Mx Оценить наличие отдаленных метастазов невозможно
M0 Отдаленные метастазы отсутствуют
M1 Определяются отдаленные метастазы
Таблица 2. Соответствие стадий опухолевого процесса категориям TNM.
Стадия Категория T Категория N Категория M
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
T1, T2, T3 N1 M0
IV T4 N любая M0
T любая N любая M1
Гистологическая классификация выделяет следующие варианты рака почки (МосИ, Н., а1. 2016):
• светлоклеточный почечно-клеточный рак;
• мультилокулярная кистозная опухоль с низким злокачественным потенциалом;
• папиллярный почечно-клеточный рак;
• почечный-клеточный рак, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом;
• хромофобный почечно-клеточный рак;
• почечно-клеточный рак из собирательных трубочек;
• медуллярный почечно-клеточный рак;
• почечно-клеточный рак, связанный с транслокацией МП;
• почечно-клеточный рак, связанный с дефицитом сукцинатдегидрогеназы;
• муцинозный тубулярный и веретеновидноклеточный рак;
• тубулокистозный почечно-клеточный рак;
• почечно-клеточный рак, ассоциированный с наследственным поликистозом почек;
• папиллярный светлоклеточный почечно-клеточный рак;
• неклассифицируемый почечно-клеточный рак.
Градация ПКР по системе Фурмана, основанная на оценке характеристик клеточных ядер и ядрышек, выделяет четыре степени (G1-G4).
Саркоматоидная дифференцировка не является самостоятельным гистологическим вариантом ПКР, может встречаться при любых морфологических формах рака почки, всегда соответствует G4 по Фурману и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.
2. ДИАГНОСТИКА
Целью обследования при ПКР является оценка локализации и распространенности опухолевого процесса. Стандартом диагностики и стадирования ПКР является мульти-спиральная четырехфазная КТ забрюшинного пространства, брюшной и грудной полостей с в/в болюсным контрастированием. Больным с симптомами, подозрительными в отношении поражения костей, выполняется радиоизотопное исследование костей скелета. При необходимости может быть выполнено дополнительное исследование зон повышенного накопления РФП с помощью рентгенографии, однофотонно-эмиссионной томографиии (ОФЭТ), КТ или МРТ. Пациентам с общемозговыми и/или очаговыми неврологическими симптомами показано МРТ головного мозга с контрастным усилением. Диагностическая эффективность ПЭТ-КТ с любыми трейсерами при ПКР неизвестна, метод не рекомендован к применению в рутинной практике ввиду его невысокой чувствительности при данном заболевании.
Морфологическую верификацию первичного образования или отдаленных метастазов выполняют с целью установления гистологического варианта опухоли перед назначением системной противоопухолевой терапии, а также перед применением аблативных методов лечения или динамического наблюдения за больными с небольшими размерами первичного образования. У пациентов с множественными злокачественными новообразованиями с целью дифференциальной диагностики источников диссеминации также необходима верификация.
3. ЛЕЧЕНИЕ
3.1. Клинически локализованные и местно-распространенные стадии заболевания (Т1-4М0-1М0)
Основным методом лечения при клинически локализованном и местно-распространен-ном ПКР (сТ1-4Ы0-1М0) является хирургический. Стандартным подходом при клинически локализованном ПКР (сТ1-2) является резекция почки. Нефрэктомия выполняется пациентам с опухолями сТ1-2, локализация и размеры которых делают выполнение органосохраняю-щего лечения технически невозможным, а также больным ПКР сТ3-4. Лимфодиссекция при клинически негативных лимфоузлах (сЫ0) не является обязательной. При наличии увеличенных забрюшинных лимфоузлов (сЫ1) выполняется лимфодиссекция. Аблативные методы в стандарты лечения ПКР не входят и могут рассматриваться как альтернатива хирургическому лечению наряду с динамическим наблюдением у больных с крайне высоким операционным риском, имеющих малые периферически расположенные опухоли почки.
После хирургического лечения 10-летняя выживаемость больных в зависимости от стадии варьирует от 30% до 85%.
После радикального хирургического лечения вне зависимости от стадии адъювант-ная лекарственная и/или ЛТ не проводятся, поскольку не способствуют улучшению общей выживаемости.
3.2. Диссеминированная стадия (М1) 3.2.1. Факторы прогноза
Популяция больных диссеминированным ПКР прогностически неоднородна. До 2010 г. для оценки прогноза пациентов, которым проводится терапия ИФН и/или ИЛ-2, использовалась прогностическая модель Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). В настоящее время для оценки прогноза при проведении системной терапии в клинической практике используется прогностическая модель IMDC, которая представляет собой модифицированную модель MSKCC. В основе модели IMDC лежат факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом пациентов, получавших антиангиогенную терапию (табл. 3).
Таблица 3. Модели прогноза больных диссеминированным раком почки, получавших системную терапию, IMDC (D. Heng, 2010 г.) и MSKCC (R. Motzer, 2002 г.).
Прогностическая модель IMDC MSKCC
Факторы риска 1) Время от установления диагноза до начала лекарственной терапии < 1 года; 2) Соматический статус по шкале Карновского < 80%; 3) Концентрация скорректированного по альбумину уровня сывороточного кальция > ВГН; 4) Уровень гемоглобина < НГН; 5) Количество нейтрофилов > ВГН; 6) Количество тромбоцитов > ВГН 1) Время от установления диагноза до начала лекарственной терапии < 1 года; 2) Соматический статус по шкале Карновского < 70%; 3) Концентрация скорректированного по альбумину уровня сывороточного кальция > ВГН; 4) Повышение уровня ЛДГ > 1,5 ВГН; 5) Уровень гемоглобина < НГН
Группа прогноза Медиана общей выживаемости, мес.1
Благоприятный (0 факторов) 43,3 29,6
Промежуточный (1-2 фактора) 22,5 13,8
Неблагоприятный (> 3 факторов) 7,8 4,9
1 На фоне антиангиогенной таргетной терапии в группах риска IMDC, на фоне цитокиновой терапии в группах риска MSKCC.
3.2.2. Лечение
3.2.2.1 Локальное лечение
Выполнение циторедуктивной нефрэктомии до начала системной терапии показано пациентам, способным перенести хирургическое вмешательство, с 0-1 факторами
риска 1М0С или МБКСС, потенциально резектабельной первичной опухолью. У больных с 2-3 факторами риска вопрос о целесообразности циторедуктивной нефрэктомии может быть решен индивидуально, после оценки эффекта индукционной системной терапии. Пациентам с > 3 факторами риска циторедуктивное хирургическое лечение не показано, так как не приводит к увеличению общей выживаемости. Больным с клинически значимыми и/или жизнеугрожающими симптомами первичной опухоли допустимо выполнение паллиативной циторедуктивной нефрэктомии независимо от количества факторов риска.
Радикальное удаление солитарных или единичных метастазов может рассматриваться в качестве возможного лечебного подхода у тщательно отобранных больных группы благоприятного прогноза 1М0С/ МБКСС с метахронными (> 24 месяцев после удаления первичной опухоли) метастазами. Вопрос об удалении синхронных солитарных метастазов с целью потенциального излечения и/ или дифференцильной диагностики с другим злокачественным новообразованием должен обсуждаться индивидуально на междицсиплинарном консилиуме.
Пациентам, подвергнутым радикальному удалению первичной опухоли и метастазов, может быть рекомендована адъювантная иммунотерапия пембролизумабом в течение 1 года.
Паллиативное удаление метастазов ПКР допустимо у отдельных пациентов, прежде всего, — с поражением костей или ЦНС, для уменьшения интенсивности клинических проявлений заболевания и профилактики осложнений, угрожающих жизни и/или снижающих ее качество.
Альтернативой хирургическому лечению метастазов является стереотаксическая ЛТ. ЛТ может быть использована с паллиативной целью при наличии болевого синдрома у больных с метастатическим поражением костей.
3.2.2.2 Системная противоопухолевая терапия
В настоящее время для клинического использования рекомендованы следующие препараты (табл. 4):
Таблица 4. Препараты и комбинации, рекомендованные для лечения диссеминированного ПКР.
Препарат Группа Режим лечения
Сунитиниб1 Тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3, PDGFR, c-KIT, FLT-3 50 мг/сут. внутрь 1-4 недели, 2 недели перерыв или 50 мг/сут. внутрь 1-2 недели, 1 неделя перерыв
Пазопаниб Тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3, c-KIT, PDGFR 800 мг/сут. внутрь ежедневно
Акситиниб2 Высокоаффинный и селективный тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3 5 мг х 2 раза в день внутрь ежедневно
Кабозантиниб Тирозинкиназный ингибитор MET, VEGFR 1-3, c-KIT, AXL 60 мг х 1 раз в день внутрь ежедневно
Темсиролимус Ингибитор m-TOR 25 мг в/в 1 раз в нед.
Эверолимус Ингибитор m-TOR 10 мг/сут. внутрь
Препарат Группа Режим лечения
Ленватиниб + эверолимус Комбинация тирозинкиназного ингибитора FGFR 1-4, RET, VEGFR 1-3 и ингибитора m-TOR Ленватиниб 18 мг/сут. внутрь + эверолимус 5 мг/сут. внутрь
Ниволумаб Анти-PD-I МКА 3 мг/кг или 240 мг в/в кап. каждые 2 недели или 480 мг в/в кап. каждые 4 недели
Ниволумаб +ипилимумаб Комбинация анти-PD^ и анти-CTLA МКА Ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 3 недели, 4 введения; далее через 3 недели начинается монотерапия ниволумабом 3 мг/кг или 240 мг в/в каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели
Ниволумаб +кабозантиниб Комбинация анти-PD^ МКА и тирозинкиназного ингибитора MET, VEGFR 1-3, c-KIT, AXL Ниволумаб 240 мг в/в кап. каждые 2 недели или 480 мг в/в кап. каждые 4 недели + кабозантиниб 40 мг х 1 раз в день внутрь ежедневно
Пембролизумаб +акситиниб2 Комбинация анти-PD^ МКА стирозинкиназным ингибитором VEGFR 1-3 Пембролизумаб 200 мг в/в кап. каждые 3 нед. или 400 мг в/в кап. каждые 6 нед. + акситиниб 5 мг х 2 раза в день
Пембролизумаб +ленватиниб Комбинация анти-PD^ МКА стирозинкиназным ингибитором FGFR 1-4, RET, VEGFR 1-3 Пембролизумаб 200 мг в/в кап. каждые 3 нед. или 400 мг в/в кап. каждые 6 нед. + ленватиниб 20 мг/сут. внутрь
Авелумаб + акситиниб2 Комбинация анти-PD^ МКА с тирозинкиназным ингибитором Авелумаб 800 мг в/в кап. каждые 2 нед. + аксити-ниб 5 мг х 2 раза в день
1 Сунитиниб в данном режиме (2/1 нед.) используется только в случае непереносимости стандартного режима (4/2 нед.).
2 Начальная доза акситиниба — 5 мг х 2 раза в день, при отсутствии нежелательных явлений 3-4 степеней тяжести в течение первых двух недель приема производится эскалация дозы препарата до 7мг х 2 раза в день (в течение последующих двух недель) и далее — до 10 мг х 2 раза в день.
На выбор оптимального режима лекарственной терапии оказывают влияние гистологический вариант ПКР, наличие саркоматоидного компонента в опухоли, группа риска 1М0С, предшествующее лечение и наличие противопоказаний к назначению препаратов различных фармакологических групп.
Лекарственная терапия светлоклеточного ПКР
В первой линии терапии светлоклеточного ПКР (сПКР) группы благоприятного прогноза при необходимости достижения объективного ответа предпочтительно использование режимов «пембролизумаб + ленватиниб», «ниволумаб + кабозантиниб», «пембролизу-маб + акситиниб» или «авелумаб + акситиниб». Использование данных комбинаций у пациентов с благоприятным прогнозом не приводит к статистически значимому увеличению общей выживаемости, но сопровождается достоверным увеличением частоты объективных ответов и выживаемости без прогрессирования по сравнению с сунитинибом. У пациентов с минимальной опухолевой нагрузкой и/или противопоказаниями к назначению комбинированных режимов может использоваться монотерапия пазопанибом или сунитинибом.
В первой линии терапии сПКР групп промежуточного и неблагоприятного прогноза предпочтительно назначение следующих комбинированных режимов: «ниволумаб + ипилимумаб», «пембролизумаб + акситиниб», «пембролизумаб + ленватиниб»
или «ниволумаб + кабозантиниб». В качестве альтернативного режима с меньшим уровнем доказательности может рассматриваться комбинация «авелумаб + акситиниб». Возможной опцией при наличии противопоказаний к проведению иммунотерапии является назначение кабозантиниба в монорежиме.
Использование комбинированных режимов ассоциируется с более высокой частотой нежелательных явлений 3-4 ст. (до 60-70%) и требует более тщательного мониторинга состояния пациентов по сравнению с монотерапией тирозинкиназными ингибиторами. При использовании комбинации «ниволумаб + ипилилумаб» частота иммуноопосредо-ванных нежелательных явлений 3-4 ст. увеличивается до 46%.
У ранее не получавших лечения пациентов с саркоматоидной дифференцировкой в опухоли режимами предпочтения являются «ниволумаб + кабозантиниб», «пембролизумаб + акситиниб» (независимо от группы прогноза) и «ниволумаб + ипилимумаб» (при промежуточном и неблагоприятном прогнозе). Данные режимы обеспечивают значимое преимущество в общей, беспрогрессивной выживаемости и частоте объективного ответа по сравнению с сунитинибом. В качестве альтернативы рассматриваются комбинации «пембролизумаб + ленватиниб» или «авелумаб + акситиниб», которые приводят к увеличению беспрогрессивной выживаемости и частоты объективного ответа по сравнению с сунитинибом.
Больным сПКР, у которых развилась резистентность к антиангиогенной терапии тирозинкиназными ингибиторами в монорежиме или к комбинации «бевацизумаб + ИФН», предпочтительно назначение ниволумаба или кабозантиниба. В качестве альтернативы возможно проведение терапии комбинацией «ленватиниб + эверолимус». У отдельных пациентов, имеющих противопоказания к использованию режимов предпочтения или альтернативного режима, во второй линии допустимо назначение акситиниба. Частота нежелательных явлений 3-4 ст. при использовании кабозантиниба или комбинации «ленватиниб + эверолимус» может достигать 70% и требует тщательного мониторинга переносимости терапии.
У больных сПКР с резистентностью на фоне или после использования комбинированных режимов в первой линии оптимальный лекарственный подход продолжает оставаться предметом клинических исследований. При прогрессировании болезни после назначения иммунотерапевтической комбинации «ипилимумаб + ниволумаб» возможно использование тирозинкиназных ингибиторов в монорежиме: сунитиниба или пазопа-ниба — у пациентов без факторов риска !М0С/ МБКСС, кабозантиниба или ленватиниба с эверолимусом — при наличии факторов риска.
В случае прогрессирования болезни на фоне комбинации тирозинкиназного ингибитора с анти-Р01/Р0-1_1 МКА оптимальный выбор терапии для последующей линии остается не изученным. В этих случаях возможной опцией является назначение кабозантиниба или комбинации «ленватиниб + эверолимус», если данные препараты не использовались ранее. В качестве допустимых режимов возможно использование других тирозинкиназных ингибиторов, которые ранее не использовались. Если в качестве первой линии терапии использовались комбинированные режимы с включением анти-Р01 МКА, дальнейшее их использование при прогрессировании процесса нецелесообразно.
В настоящее время роль комбинации бевацизумаба с ИФН, сорафениба, темсироли-муса и эверолимуса в последовательной терапии распространенного ПКР представляется крайне сомнительной.
У пациентов, ранее получивших две и более линий терапии, последующий режим выбирается индивидуально, с учетом ранее использованных препаратов, их эффективности и переносимости.
Лекарственная терапия несветлоклеточного ПКР
Лекарственная терапия несветлоклеточного ПКР (нПКР) не изучалась в рандомизированных исследованиях III фазы. В программах расширенного доступа было показано, что прогноз больных нПКР хуже, чем у пациентов со светлоклеточными опухолями. Желательно включение больных нПКР в клинические исследования.
В настоящее время при папиллярном ПКР предпочтительной опцией является монотерапия кабозантинибом, продемонстрировавшая увеличение беспрогрессивной выживаемости и частоты объективных ответов по сравнению с сунитинибом в исследовании II фазы SWOG 1500. На основании результатов небольших исследований 2 фазы (ESPN, RECORD-3, ASPEN, KEYNOTE-427 и В61, CheckMate 920), а также результатов, полученных в отдельных сериях наблюдений, альтернативными опциями для лечения нПКР являются пембролизумаб, пембролизумаб с ленватинибом, ниволумаб, ниволумаб с ипилимумабом или кабозантинибом, сунитиниб; допустимым режимом в последующих линиях может являться монотерапия эверолимусом.
При раке из собирательных трубочек возможно назначение ХТ комбинацией «цис-платин + гемцитабин» или «карбоплатин + гемцитабин» (при противопоказаниях к назначению цисплатина).
Алгоритм выбора режима лекарственной терапии у больных ПКР представлен в табл. 5. Таблица 5. Алгоритм выбора режима лекарственной терапии первой линии у больных ПКР.
Предшествующее лечение Группа прогноза IMDC Режимы предпочтения Альтернативные режимы Допустимые режимы
Первая линия терапии светлоклеточного ПКР
Не было Благоприятный • Пембролизумаб +ленватиниб • Ниволумаб +кабозантиниб • Пембролизумаб +акситиниб • Авелумаб +акситиниб • Пазопаниб • Сунитиниб
Промежуточный и неблагоприятный • Ниволумаб +ипилимумаб • Пембролизумаб +акситиниб • Пембролизумаб +ленватиниб • Ниволумаб +кабозантиниб • Авелумаб +акситиниб • Кабозантиниб
Предшествующее лечение Группа прогноза IMDC Режимы предпочтения Альтернативные режимы Допустимые режимы
Первая линия терапии ПКР с саркоматоидной дифференцировкой
Не было Благоприятный • Ниволумаб +кабозантиниб • Пембролизумаб +акситиниб • Авелумаб +акситиниб • Пембролизумаб +ленватиниб
Промежуточный и неблагоприятный • Ниволумаб +ипилимумаб • Ниволумаб +кабозантиниб • Пембролизумаб +акситиниб
Первая линия терапии папиллярного ПКР
Не было Все • Кабозантиниб • Пембролизумаб +ленватиниб • Пембролизумаб • Ниволумаб +ипилимумаб • Ниволумаб +кабозантиниб • Ниволумаб • Сунитиниб • Эверолимус
Первая линия терапии ПКР из собирательных трубочек
Не было Все • Клинические исследования • Цисплатин + гемцитабин • Карбоплатин + гемцитабин2
Вторая линия терапии
Анти-VEGF Все • Ниволумаб • Кабозантиниб • Ленватиниб + эверолимус • Акситиниб
Анти-PD^) 1 +анти-VEGF Все • Клинические исследования • Кабозантиниб1 • Ленватиниб1 + эверолимус
Анти-PD(L)-1 +анти-CTLA-4 Благоприятный • Клинические исследования • Клинические исследования • Сунитиниб • Пазопаниб
Промежуточный и неблагоприятный • Кабозантиниб • Ленватиниб +эверолимус
Предшес-
твующее Группа прогноза Альтернативные Допустимые
лечение IMDC Режимы предпочтения режимы режимы
Последующая терапия3
Не было Все • Ниволумаб • Ленватиниб • Пембролизумаб
анти-PD • Кабозантиниб + эверолимус +акситиниб
(L)-1 и/или • Пембролизумаб
анти- +ленватиниб
CTLA-4 • Ниволумаб +ипилимумаб • Ниволумаб +кабозантиниб • Авелумаб +акситиниб • Акситиниб • Эверолимус • Пазопаниб • Сунитиниб • Темсиролимус
Были Все • Клинические • Кабозантиниб • Пембролизумаб
анти-PD исследования • Ленватиниб +акситиниб
(L)-1 и/или + эверолимус • Пембролизумаб
анти- +ленватиниб
CTLA-4 • Ниволумаб +ипилимумаб • Ниволумаб +кабозантиниб • Авелумаб +акситиниб • Ниволумаб • Акситиниб • Эверолимус • Пазопаниб • Сунитиниб • Темсиролимус
1 Если препарат не использовался в первой линии терапии.
2 При противопоказаниях к цисплатину.
3 Допустимо применение препаратов, не применявшихся в предыдущей линии терапии.
4. НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ
За всеми пациентами, получившими хирургическое лечение по поводу ПКР, должно осуществляться тщательное наблюдение. При раке почки pT1N0M0 показано обследование, включающее сбор жалоб, осмотр, выполнение общего и биохимического анализов крови, КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением через 3, 6, 12 месяцев, далее — ежегодно, а также рентгенографии органов грудной клетки ежегодно после радикальной операции. При раке почки pT1N0M0 со степенью анаплазии ПКР G3-G4, pT2-4N0/1M0, после радикального удаления метастазов рака почки,
выявлении опухолевых клеток по краю резекции частота исследований должна быть выше (каждые 3 месяца — в течение 1-го года, каждые 6 месяцев — в течение 2-го и 3-го годов наблюдения, далее — ежегодно).
5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОВЕДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ
Наиболее частыми побочными эффектами, характерными для ингибиторов VEGFR, являются астения, АГ, диарея, ЛПС, гипотиреоз, кожная токсичность, нейтропения. Частота и степень выраженности данных побочных явлений может варьировать в зависимости от использования того или иного препарата. До начала и на фоне терапии тирозин-киназными ингибиторами необходимо осуществлять мониторинг гематологических показателей, АД и функции щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4).
Перед назначением препарата следует добиться адекватного контроля АД (ингибиторы АПФ или блокаторы рецептора ангиотензина II, антагонисты кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы) и, при необходимости, продолжить гипотензивную терапию. Уровень ТТГ > 10 мМЕ/ л является показанием к назначению гормонозаместительной терапии независимо от наличия симптомов гипотиреоза. Развитие АГ и гипотиреоза в течение первых 4-6 недель лечения ассоциировано с более высокими показателями беспрогрессивной и общей выживаемости. Медикаментозная коррекция АД и гипотиреоза, развившихся на фоне таргетной терапии, не влияет на результаты лечения и должна проводиться в соответствии с общепринятыми рекомендациями.
Характерными нежелательными явлениями, ассоциированными с терапией ингибиторами mTOR (темсиролимус, эверолимус), являются мукозиты, пульмониты, иммуносупрессия и риск инфекции, а также метаболический синдром (гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия). До старта терапии ингибиторами mTOR следует оценить и, при необходимости, скорректировать исходные показатели липидов и глюкозы сыворотки крови, излечить персистирующие инфекции, а также исключить клинически значимое снижение дыхательной функции. В процессе лечения необходимо мониторировать указанные показатели.
При проведении иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ниволумаб, авелумаб, пембролизумаб, ипилимумаб) в различные сроки могут развиваться аутоиммунные поражения различных систем органов различной степени выраженности. Чаще всего регистрируются проявления кожной и гастроинтестинальной токсичности, реже — аутоиммунные эндокринопатии (аутоиммунный гипофизит, тиреоидит, поражение надпочечников), нефропатии, гепатиты, нейропатии.
