CC BY
47УДК 616.24-002: 16.411-006.441 DOI: 10.24412/1999-6780-2021-2-20-26
ПНЕВМОЦИСТНАЯ ПНЕВМОНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКОЙ
ЛИМФОМОЙ в «постковидном»
ПЕРИОДЕ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Хостелиди С.Н. (доцент)*, 1Пялина О.О. (студент), 2Шнейдер Т.В. (зав. отд.), 2Степанова С.А. (врач-гематолог), 1Мелехина Ю.Э. (доцент), Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
1Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
Пневмоцистная пневмония - оппортунистическая инфекция, тяжело протекаюгцая у иммунокомпромети-рованных пациентов. Основным фоновым заболеванием в настоягцее время считают СПИД. У лиц без-ВИЧ инфекции пневмоцистная пневмония встречается реже. В то же время выживаемость больных пневмоцистозом без-ВИЧ значительно ниже. В статье представлены случай успешного лечения пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-негативной больной неходжкинской лимфомой на фоне проведения цитостатической полихимиотерапии и после перенесенной COVID-19-пневмонии и обзор литературы, посвященной данной проблеме.
Ключевые слова: Pneumocystis jirovecii, неходжкин-ская лимфома, онкогематологические заболевания, пневмоцистная пневмония, ВИЧ-негативные больные, COVID-19, SARS-CoV-2, лимфоцитопения
PNEUMOCYSTIC PNEUMONIA IN A PATIENT WITH NON-HODGKIN'S LYMPHOMA: CLINICAL CASE AND LITERATURE REVIEW
1Khostelidi S.N. (associate professor), 1Pyalina O.O. (student), 2Shneyder T.V. (head of the clinical department), 2Stepanova S.A. (hematolo-gist), Melekhina J.E. (associate professor), 1lgnatyeva S.M. (leading scientific researcher), 1Klimko N.N. (head of the department)
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia
Pneumocystic pneumonia is an opportunistic infection that is severe in immunocompromised patients. The main
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: sofianic@mail.ru
background disease is currently considered AIDS. In patients without HIV infection, pneumocystic pneumonia is less common. At the same time, the survival rate of patients with pneumocystosis without HIV is significantly lower. A case of successful treatment of pneumocystic pneumonia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma on the background of cytostatic polychemotherapy and literature review have been presented in the article.
Key words: Pneumocystis jirovecii, non-Hodgkin's lymphoma, oncohematological diseases, Pneumocystis pneumonia, without HIV, non-AIDS, COVID-19, SARS-CoV-2, lym-phopaenia
ВВЕДЕНИЕ
У инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов пневмоцистная пневмония (ПП) — хорошо известная оппортунистическая инфекция с разработанными методами диагностики, профилактики и лечения [1]. В последние годы возросла распространенность ПП у ВИЧ-негативных лиц. В этой когорте больных наиболее частые фоновые заболевания: гематологические злокачественные новообразования (29%), аутоиммунные болезни (20%), состояния после трансплантации органа или трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) (14%), а также солидные опухоли (6%) [2]. У ВИЧ-негативных пациентов пневмоцистная пневмония протекает более остро, с быстрым нарастанием дыхательной недостаточности, более частым развитием спонтанного пневмоторакса и других осложнений, а также более высокой летальностью (30-50%) [2, 3].
Международные рекомендации (ECIL-5) по профилактике ПП относят пациентов с лимфомой к категории больных, которым не требуется профилактика ПП в обязательном порядке [4].
Цель этого сообщения: привлечь дополнительное внимание врачей к данной когорте больных для своевременной диагностики и терапии ПП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Представлен клинический случай пневмоцистной пневмонии у пациентки с неходжкинской лимфомой. Для постановки диагноза пневмоцистоза использовали критерии EORTC/MSG (Европейской организации по изучению и лечению рака/ группы, исследующей микозы, Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NTATD), США), 2020 г. [5].
Для исследования биологического материала на пневмоцистоз использовали 2 лабораторных теста: иммунофлуоресцентный с «Monofluo kit Pneumocystis jirovecii» (Bio-Rad Laboratories, США) и молекулярный с ПЦР-тест-системой «АмплиСенс Pneumocystis jirovecii -FL» (ООО ИнтерЛабСервис, Россия). Биологический материал от пациентки (бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)) центрифугиро-
вали 10 мин. с целью получения клеточного осадка. При иммунофлуоресцентном методе осадок фиксировали на предметном стекле и последовательно инкубировали с мышиными моноклональными анти- Р. jirovecii антителами и FITC-конъюгированными ан-ти-мышиными антителами. Флуоресцентное свечение в мазке указывало на наличие цист P. jirovecii.
Для исследования БАЛ молекулярным методом из клеточного осадка выделяли ДНК с помощью набора «ДНК-сорб-В» (ООО ИнтерЛабСервис, Россия) с последующим проведением полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени согласно инструкции набора «АмплиСенс Pneumocystis jirovecii -FL». Наличие флуоресцентного сигнала по одному из каналов при пороговом уровне <31 указывало на наличие в образце ДНК Р. jirovecii.
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови было выполнено методом 6-цветного цитофлуориметрического анализа с использованием проточного цитометра Navios™ (Beckman Coulter, США).
Также авторы провели анализ данных научной литературы за последние 10 лет (до января 2021 г.) в базах PubMed, Scopus и Web of Science. Поиск информации осуществляли по следующим ключевым словам: Pneumocystis jirovecii, non-Hodgkin's lymphoma, oncohematological diseases, Pneumocystis pneumonia, without HIV, non-AIDS, COVID-19, SARS-CoV-2.
Описание клинического случая.
Пациентка Ч., 37 лет, была госпитализирована 01.02.2021 г. на отделение онкогематологии №1 ЛОКБ с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся при незначительной физической нагрузке, головокружение при физической нагрузке и в вертикальном положении, головные боли и тошноту, онемение стоп, выраженную общую слабость. Данные жалобы отмечала с 29.01.2021 г. Самостоятельно принимала анальгетики с кратковременным клиническим эффектом. При измерении сатурации р02 — 83%. Обратилась к врачу по месту жительства и была направлена в ЛОКБ.
В июле 2017 г. у пациентки диагностировали фолликулярную лимфому со смешанным типом роста, Grade За. В октябре 2017 г. - первая госпитализация в отделение онкогематологии. По данным тре-панобиопсии: морфологическая картина гипоплазии костного мозга с диспластическими изменениями миелоидной ткани, опухолевого поражения не найдено. Диагностировали неходжкинскую лимфому (НХЛ) IIIA степени с вовлечением шейных, подмышечных, паховых, бедренных, медиастинальных, абдоминальных, парааортальных, подвздошных лимфоузлов.
С 24.10.17 г. провели 3 курса полихимиотерапии (ПХТ) R-COP, но в связи с недостаточным эффектом от лечения (сохранялись увеличенные в размерах бедренные лимфоузлы) с декабря 2017 г. выполнили ПХТ R-CHOP, по результатам которой была достигнута частичная ПЭТ-негативная ремиссия. С марта 2018 г. до августа 2019 г. больная получала инфузии ритуксимаба.
В течение года пациентка к врачам не обращалась (до июля 2020 г.) в связи с самоизоляцией по поводу новой коронавирусной инфекции. С мая 2020 г. больная стала отмечать появление отеков и увеличение шейных лимфоузлов. В июле 2020 г. провели биопсию шейного лимфатического узла слева. Заключение: морфологическая картина соответствует фолликулярной гиперплазии лимфоидной ткани. При явке больной к гематологу в июле 2020 г. выявили анасарку, асцит, генерализованную лимфо-аденопатию, в связи с чем провели экстренную госпитализацию. При госпитализации в клиническом анализе крови: гемоглобин — 102 г/л, лейкоциты — 1,66x10 /л, атипичные лимфатические клетки — 40%, тромбоциты — в норме. При пересмотре препаратов лимфоузла в СЗГМУ им. И.И. Мечникова получили заключение о фолликулярной лимфоме (Grade 1 -2) с фолликулярным типом роста. 04.08.2020 г. ввели ритуксимаб и далее провели курс циторедуктивной терапии СОР с положительным эффектом в виде значительного уменьшения лимфоаденопатии, уменьшения анасарки и одышки.
В постцитостатическом периоде у пациентки появились кашель, одышка, нарастающая слабость, повышение температуры тела до 39 °С (10.08.2020 г.). По данным ПЦР, выявили новую коронавирус-ную инфекцию COVID-19. При компьютерной томографии (КТ) легких обнаружена двусторонняя вне-больничная пневмония (60% поражения). В тяжелом состоянии больную госпитализировали в инфекционное отделение ЛОКБ, где она находилась на лечении с 12.08.2020 г. по 13.10.2020 г. Получала антибиотики (левофлоксацин, цефепим), антимикотики (флуконазол), инфузионную терапию, антикоагулянты, глюкокортикостероиды (дексаметазон по схеме) и однократно тоцилизумаб (14.08.2020 г.). Состояние пациентки продолжало ухудшаться (нарастала дыхательная недостаточность, интоксикационный синдром), и она была переведена в ОРИТ, где с 15.08.2020 г. по 29.09.2020 г. получала искусственную вентиляцию легких. 03.09.2020 г. диагностировали катетер-ассоциированный сепсис, обусловленный Acinetobacter baumannii и Candida amis, инфек-ционно-токсический шок. Провели антибиотикоте-рапию (имепинем), антимикотическую терапию (во-риконазол), инфузионную терапию, антикоагулянты и глюкокортикостероиды продолжали по схеме, также вводили стимуляторы лейкопоэза (филграстим) и энтеральное питание. С 05.10.2020 г.
посевы крови и ЦВК (центральный венозный катетер) были отрицательными. После выписки пациентка соблюдала карантин и получала лекарственную терапию (моксифлоксацин, фенотерол и будесонид ингаляционно).
В декабре 2020 г. больной продолжили лечение лимфомы: провели курс ПХТ G-CVP (обинутузимаб, циклофосфан, винкристин, преднизолон) с клиническим эффектом — уменьшением размеров периферических узлов более чем на 50%. В этот же период при обследовании на КТ грудной полости, брюшной полости, забрюшинного пространства, таза отмечали диффузное снижение пневматизации лёгочной паренхимы по типу «матового стекла», плевро-пульмональные фиброзные тяжи разной плотности в лёгких, выраженную лимфоаденопатию внутригруд-ную, аксиллярную, живота, таза, гепатоспленомега-лию.
Следующий курс ПХТ G-CVP провели с редуцированными дозами цитостатиков. В постцитоста-тический период на КТ органов грудной полости в динамике наблюдали диффузное неравномерное снижение пневматизации легких, без динамики по сравнению с данными от декабря 2020 г. В январе 2021 г. выполнили 3 курс G-CVP, также редуцированными дозами цитостатиков. Больную выписали из стационара в удовлетворительном состоянии. Данная госпитализация — экстренная, в связи с острым ухудшением состояния через неделю после выписки.
При осмотре на отделении общее состояние — средней тяжести. Сознание ясное. Лимфоузлы увеличены до 1-2 см. Грудная клетка обычной формы, симметрична. Перкуторно над легкими — легочный звук. Аускультативно дыхание жесткое, в средних и нижних отделах с обеих сторон — крепитация. Частота дыхательных движений (ЧДД) — 24 в минуту. Пульс ритмичный. Тоны сердца ясные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) —120 ударов в минуту, Артериальное давление (АД) - 105/60 мм рт.ст. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул и диурез в норме. Отеков нет. Дыхание самостоятельное затруднено, одышка уменьшается только при подаче увлаженного кислорода.
При поступлении в клиническом анализе крови: лейкоциты — 4,01х109/л, нейтрофилы — 41,9%, лимфоциты — 38,7%. В биохимическом анализе крови: ACT - 48 Ед/л, общий белок -58,4 г/л, СРБ - 8,76 мг/л, ЛДГ - 541 Ед/л. Исследование газов крови: р02 -21 мм рт. ст., рС02 - 46 мм рт. ст. Оксиметрия s02 - 26%. При неоднократном обследовании маркеры ВИЧ не обнаружены. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) от 01.02.2021 г.: убедительных MP-признаков за специфическое поражение головного мозга не выявлено.
На следующий день выполнили бронхоскопию: эндоскопические признаки катарального эндоброн-хита; взят бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) для микробиологического и цитологического исследований.
На основании клинической симптоматики, лабораторных данных и инструментального обследования заподозрили пневмоцистную пневмонию и начали терапию ко-тримаксазолом в дозе 15 мг/кг/сутки внутривенно капельно с клиническим эффектом в первые же сутки (уменьшение одышки, снижение потребности в О").
При исследовании БАЛ (03.02.2021): тест на га-лактоманнан — отрицательный (индекс оптической плотности — 0,3), тест на Р. Цгоуеси — положительный.
По данным иммунограммы от 09.02.2021 г.: Т-хелперы (С03+С04+) - 3,326x10% (72%), Т-цитотоксические (СБЗ+СБ8+) - 1,201x10%, В-лимфоциты (СО 19+СОЗ-) - 0,009x10%, ЫК (естественные киллеры) (СБЗ-С056+) - 0,032x10%. Заключение по результатам теста: повышено абсолютное число лимфоцитов за счет Т-хелперов и цито-токсических Т-лимфоцитов; снижено число В-лимфоцитов, естественных киллеров, снижено число нейтрофилов и их метаболическая активность, снижены уровни иммуноглобулинов А, М и О.
Таким образом, диагноз «пневмоцистная пневмония» был подтвержден, и лечение ко-
На КТ органов грудной полости (01.02.2021 г): двусторонние интерстициальные изменения обоих лёгких (как проявление полисегментарной пневмонии на фоне существовавших пневмофиброзных изменений), выраженная отрицательная динамика по с данными от 14.01.2021 г. (Рис. 1).
Рис. 1. КТ органов грудной полости от 01.02.2021 г. Двусторонние интерстициальные изменения обоих лёгких.
тримаксазолом было продолжено в прежней дозе в течение 14 дней, с дальнейшим переходом на табле-тированную форму (до 21 дня). По данным КТ в динамике (Рис. 2): в сравнении с исследованием от 01.02.21 г. частичное восстановление пневматизации обоих легких с уменьшением плотности интерстици-альных изменений, увеличенные аксиллярные и внутригрудные лимфатические узлы.
Рис. 2. КТ органов грудной полости от 11.02.2021 г. Частичное восстановление пневматизации обоих легких с уменьшением плотности интерстициальных изменений.
Пациентка была выписана из стационара под наблюдение гематологов по месту жительства. Рекомендована вторичная профилактика пневмоцист-ной пневмонии в период ожидаемой лимфоцитопе-нии и/или применения ритуксимаба (или аналогов), а также глюкокортикостероидов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Частота развития пневмоцистной пневмонии в ВИЧ-негативной популяции возрастает [2-4]. По оценкам зарубежных исследователей, ежегодная заболеваемость ПП у таких пациентов превышает заболеваемость у больных ВИЧ благодаря активному применению антиретровирусной терапии [2]. У ВИЧ-негативных лиц наиболее часто с повышенным риском ПП ассоциируются с [3, 6, 7]:
1) гемобластозы (особенно острые лейкозы и лимфомы), что связано в первую очередь с нарушением функции лимфоцитов, а также длительным применением ГКС и моноклональных антител;
2) солидные опухоли (основные факторы риска в этой популяции — высокодозная химиотерапия, трансплантация органов и длительное применение ГКС);
3) трансплантация органов и кроветворных стволовых клеток (основной фактор риска — имму-носупрессивная терапия);
4) аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и анкилозирующий спондилит): основные факторы риска в этой популяции терапия анти-TNFa, ритуксимабом или циклофосфамидом;
5) ГКС, иммуносупрессивная или биологическая терапия (противоопухолевый фактор некроза, анти-интерлейкин 6, анти-интерлейкин 1, анти-сс152 или анти-СЕ)20) по поводу других заболеваний.
Онкогематологические пациенты с наибольшим риском развития ПП — это больные острым лейкозом, лимфомами и реципиенты аллогенных гемопоэ-тических стволовых клеток [8-10].
Майи 11., с! а1. [11] провели общенациональное исследование в Великобритании, по результатам которого проанализировали данные более 2000 больных пневмоцистной пневмонией за десять лет и показали увеличение заболеваемости у онкогематоло-гических пациентов на 9% (среднегодовой прирост).
В 2014 г. ГШайе Р., е! а1. [12] также продемонстрировали увеличение частоты ПП у ВИЧ-негативных лиц, в основном за счет увеличения ПП в популяции больных онкогематологическими заболеваниями. Авторы сгруппировали риск и частоту возникновения ПП в три группы:
1) низкий риск (частота <25 случаев / 100 000 / пациенто-лет): Лимфома Ходжкина и солидные опухоли;
2) средний риск (заболеваемость - 25-45 случаев / 100 000 / пациенто-лет): Wаldenstrom макрогло-булинемия, множественная миелома и рак центральной нервной системы;
3) высокий риск (частота> 45 случаев / 100 000 / пациенто-лет): узелковый полиартериит, гранулема-тоз с полиангиитом, полимиозит / дерматополимио-зит, острый лейкоз, хронический лимфолейкоз и не-ходжкинская лимфома.
Согласно проведенному недавно мета-анализу, по возникновению ПП больные НХЛ занимают лидирующую позицию среди онкогсматологичсских пациентов (11%) [1]. Ьее ГУ., е! а1. также сообщают о увеличении частоты развития ПП у больных НХЛ, получавших Я-СНОР, за последние годы на 8,1% [13].
Один из основных механизмов развития ПП у больных НХЛ связывают с применением ритуксимаба и других аналогичных препаратов в схемах лечения. В исследованиях, проведенных у пациентов с ВИЧ/СПИДом, показано, что ПП в основном связана с дисфункцией Т-клеток и, как правило, развивается с уровнем С04+ менее 200 в мкл. Тем не менее, согласно последним данным, дисфункция В-клеток также влияет на развитие ПП. В недавнем исследовании Elsegeiny W. и др. отметили, что анти-СЮ20 антитела вызывали местную дисфункцию С04+ Т-клеток в легочной ткани [8]. В другом сообщении также доказано влияние С020-В-клсток на актива-
цию С04+Т-клеток и показана роль других анти-CD20 моноклональных антител в патогенезе развития ПП [8, 14]. Lee J.Y. и соавторы установили, что медиана абсолютного числа лимфоцитов у больных HXJI и пневмоцистной пневмонией была 587/мм" (min-max: 92-2127W), при этом число лимфоцитов в период до развития пневмоцистной пневмонии не было возможности проанализировать. В этом же исследовании было обнаружено значимое снижение CD4+T-клеток после проведенной ПХТ на фоне развития пневмоцистоза [13]. Отметим, что использование стероидов у данной группы больных также является хорошо известным фактором риска развития ПП [4, 14]. У наблюдаемой нами пациентки в первые сутки госпитализации уровень лимфоцитов составил 1,548x107л. По данным иммунограммы (уже на фоне лечения ПП), мы отмечали значимое снижение уровня В-лимфоцитов (CD19+CD3-) - 0,009x10%, NK-клеток (естественные киллеры) (CD3-CD56+) -0,032x109/л и повышение CD4+ до 3,326 х109/л.
Наиболее распространенными микотическими инфекциями у больных на фоне новой коронавирус-ной инфекции являются инвазивный аспергиллез и инвазивный кандидоз [15]. Пневмоцистная пневмония развивается реже. Опубликованные случаи демонстрируют развитие пневмоцистной пневмонии в первые 7-20 дней после перенесенной коронавирус-ной инфекции [16]. Alanio А. и соавторы выявили, что ПП развивается у 9,3% тяжелых больных, находящихся в ОРИТ по поводу лечения COVID-19 -пневмонии [17]. Анализ развития ПП в других группах ВИЧ-негативных пациентов на фоне новой ко-ронавирусной инфекции не проводили, и подобных публикаций, на момент анализа литературных данных, не было.
Основными клиническими проявлениями ПП у гематологических больных и больных HXJI являются: лихорадка (86%), одышка (78%), непродуктивный кашель (71%) и тяжелая гипоксемия (71%), в то время как грудная боль (14%) и озноб (5%) наблюдались реже [15]. Клиническое течение заболевания, как правило, острое. Первые признаки на КТ легких можно визуализировать уже на 3 сутки от начала болезни. На КТ легких ПП у данной категории пациентов визуализируют в виде двусторонних интер-стициальных инфильтратов (80,4%) и двусторонних затемнений по типу «матового стекла» (89,3%) [15].
Roux A., et al. [18] сообщили о четких различиях в клинических характеристиках ПП между пациентами со СПИДом и онкогематологическими заболеваниями, в том числе и HXJI. Так, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и HXJI отмечали более тяжелую гипоксемию, более острое начало заболевания и более быстрое нарастание дыхательной недостаточности, потребовавших перевода в отделения интенсивной терапии до 50% больных. У наблюдаемой нами пациентки ПП также развилась
остро, быстро нарастала одышка, потребовавшая, уже на 3 сутки от начала заболевания и 1-е сутки госпитализации, кислородотерапии. В этот же период на КТ появились инфильтраты по типу «матового стекла» в обоих легких.
Стандартом микробиологической диагностики Р. jirovecii является прямая микроскопия и обнаружение возбудителя в респираторных субстратах. Основной биосубстрат, используемый для постановки диагноза, это индуцированная мокрота или БАЛ, возможно также исследование биоптатов из очагов поражения. Следует учитывать, что у гематологических больных количество Р. jirovecii в тканях легких значительно ниже, чем у ВИЧ-позитивных лиц, поэтому достаточно часто могут быть ложноотрица-тельные результаты [1, 4, 5].
При исследовании биосубстратов используют различные методы окраски: по Романовскому-Гимзе, толуидиновым синим, PAS-реакцией, по Граму-Вейгерту, калькофлюором белым, импрегнация ме-тенаминсеребром по Гомори Грокотту, иммунолю-минесцентным и иммуногистохимическим методами.
Отметим, что иммунофлуоресцентный анализ (ИФА) с моноклональными антителами показывает высокую чувствительность и специфичность метода в БАЛ (99% и 100% соответственно) или индуцированной мокроте (50% и 100% соответственно). У больных НХЛ в виду низкой микробной нагрузки прямая микроскопия БАЛ может быть менее информативна. У данной категории пациентов все чаще применяют молекулярные методы диагностики [5, 15]. ПЦР-диагностика позволяет обнаруживать ДНК Р. jirovecii в различных образцах, включая индуцированную мокроту, БАЛ и легочную ткань, — эти методы обеспечивают быструю диагностику ПП и помогают начать таргетную терапию [17]. В настоящее время основное ограничение использования молекулярных методов диагностики ПП — отсутствие стандартизации.
Согласно проведенным на сегодняшний день исследованиям, лабораторно подтвержденная ПП у больных НХЛ составляет (66,7%) [13]. У наблюдаемой нами пациентки диагноз был подтвержден на основании результатов ИФА БАЛ и ПЦР-диагностики, принятой к использованию в Российской Федерации.
Международные рекомендации по лечению ПП 6-й Европейской конференции по инфекциям при лейкозах (ECIL-6), совместного предприятия Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ), Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), Службы здравоохранения международного сообщества (ICHS) и Европейской сети лейкемии (ELN) были приняты в 2016 г. [19] (табл.). Согласно этим рекомендациям, для лечения ПП в качестве препаратов первой линии
используют триметоприм/сульфаметоксазол в дозе 15-20 мг/кг (триметоприм) и 75-100 мг/кг (сульфаме-токсазол) в течение >14 дней (А-Пг, ранее А-П). Альтернативные схемы лечения для пациентов с противопоказаниями к применению триметопри-ма/сульфаметоксазола включают: внутривенный пентамидин (4 мг/кг/день), примахин/клиндамицин (30 мг/день и 600 мг каждые 8 ч ежедневно) и атова-куон (750 мг каждые 8-12 ч в день) (С-Ш, ранее С-П, для каждого режима). Перед использованием прима-кина пациенты должны быть проверены на дефицит глюкозы-6-фосфат дегидрогеназы.
Таблица
Рекомендуемое лечение ПП у ВИЧ-негативных пациентов
У нашей пациентки мы использовали стандартную схему терапии: триметоприм / ко-тримаксазол 15 мг/кг/сутки в течение 21 дня, с положительным эффектом в первые сутки от начала лечения.
Летальность при ПП у ВИЧ-негативных пациентов остается выше, чем у ВИЧ-инфицированных, и
достигает 30-50%, вероятно, из-за более быстрого прогрессирования и развития осложнений [10-13, 19]. Летальность при ПП у онкогематологических больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии наиболее высокая и достигает 78% [18]. У пациентов с НХЛ пневмоцистная пневмония может быть молниеносной с летальностью 30-76% [20].
Исследования показали, что больные НХЛ с ПП без предварительной профилактики имели худший показатель выживаемости, в то время как пациенты, получавшие профилактику, даже если ПП развилась в последующем, продемонстрировали значительно лучший результат выживаемости — на 35% (38% против 73%) [21]. Нашей больной была рекомендована профилактика пневмоцистной пневмонии на весь период иммуносупрессивной терапии.
ВЫВОДЫ
Представленный клинический случай и анализ опубликованных материалов демонстрируют, что у больных неходжкинской лимфомой может развиваться пневмония, обусловленная Pneumocystis jirovecii, на фоне проводимой цитостатической терапии, что требует большей настороженности врачей. На основании приведенного клинического случая и анализа литературных данных, учитывая высокий уровень смертности от пневмоцистной пневмонии у больных НХЛ и возможности использования эффективных и недорогостоящих препаратов для профилактики, мы рекомендуем рассмотрение вопроса о возможном назначении первичной профилактики пневмоцистоза у больных НХЛ в период иммуносупрессивной терапии.
Нозология Препараты Качество доказательств Сила рекомендации
Онкогематоло-гические заболевания, состояние после трансплантации органов и ТКСК, новообразования солидных органов, аутоиммунные заболевания Триметоприм/ суль-фаметоксазол 15-20 мг/кг: 75-100 мг/кг в день в течение >14 дней А Iis
Пентамидин в/в 4 мг/кг/день С Ilm
Примахин и клинда-мицин 30 мг/день устные 600 мг х 3/день в/в или внутрь С Ilm
Атовакуон 750 мг * 2 (или 3)1 внутрь С Ilm
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu Y., Su /.., Jiang S.J., Qu H. Risk factors for mortality from Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) in non-HIV patients: a meta-analysis. Oncotarget. 2017; 8 (35): 59729-59739. doi:10.18632/oncotarget. 19927
2. Liu C.J., Lee T.F., Ruan S.Y., et al. Clinical characteristics, treatment outcomes, and prognostic factors of Pneumocystis pneumonia in non-HIV-infcctcd patients. Infect. Drug. Resist. 2019; 12: 1457-1467. doi:10.2147/IDR.S199761
3. Cillöniz С., Dominedd С., Alvarez-Martinez M.J., et al. Pneumocystis pneumonia in the twenty-first century: HIV-infected versus HTV-uninfected patients. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2019; 17 (10): 787-801. doi: 10.1080/14787210.2019.1671823.
4. Maertens J., Cesaro S., Maschmeyer G., et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71 (9):2397-2404. doi: 10.1093/jac/dkwl57
5. Donnelly J.P., Chen S.C., Kauffman C.A., at al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71 (6): 1367-1376. https://doi.org/10.1093/cid/cizl008
6. Kim Т., Choi S.H., Kim S.H., et al. Point prevalence of Pneumocystis pneumonia in patients with non-Hodgkin lymphoma according to the number of cycles of R-CHOP chemotherapy. Ann. Hematol. 2013; 92 (2): 231-238. Doi: 10.1007/s00277-012-1592-1
7. Jiang X., Mei X., Feng I)., Wang X. Prophylaxis and treatment of Pneumocystis jiroveci pneumonia in lymphoma patients subjected to rituximab-contained therapy: a systemic review and meta-analysis. PLoS One. 2015; 10 (4): e0122171. doi. org/10.13 71 /j ournal.pone .0122171
8. Elsegeiny W., Eddens Т., Chen К, et al. Anti-CD20 antibody therapy and susceptibility to Pneumocystis pneumonia. Infect. Immun. 2015; 83: 2043-2052. doi.org/10.1128/IAI.03099-14
9. Kapoor T.M., Mahadeshwar P., Nguyen S., et al. Low prevalence of Pneumocystis pneumonia in hospitalized patients with systemic lupus erythematosus: review of a clinical data warehouse. Lupus. 2017; 961203317703494. doi.org/10.1177/0961203317703494
10. Mecoli CA, Saylor D, Gelber AC, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic disease: a 20-year single-centre experience. Clin Exp Rheumatol. 2017; 35 (4): 671-673. PMID: 28134084
11. Maini R., Henderson K.L., Sheridan E.A., et al. Increasing Pneumocystis pneumonia, England, UK, 2000-2010. Emerging Infect. Dis. 2013;19: 386-392. doi.org/10.3201/eidl903.121151
12. Fillatre P., Decaux ()., Jouneau S., et al. Incidence of Pneumocystis jiroveci pneumonia among groups at risk in HIV-negative patients. Am. J. Med. 2014; 127: 1242. el 1-17. doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.07.010
13. Lee J.Y., Kang M., Suh K.J., et al. Pneumocystis jirovccii pneumonia in diffuse large B-cell Lymphoma treated withR-CHOP. Mycoses. 2021; 64(1): 60-65. doi: 10.11 "ll/myc.13184.
14. Anal Zalmanovich, Ronen Ben-Ami, Galia Rahav. Rituximab identified as an independent risk factor for severe PJP: A case-control study PLoS One. 2020; 15 (9): e0239042. doi: 10.1371/journal.pone.0239042
15. Pemân J., Ruiz-Gaitân A., Garcia-Vidal ('., et al. Fungal co-infection in COVID-19 patients: Should we be concerned? Rev. Iberoam Micol. 2020; 37 (2): 41-46. doi:10.1016/j.riam.2020.07.001.
16. Carlos Rubiano, Kathleen Tompkins, Subhashini A Sellers, et al. Pneumocystis and severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 coinfection: a case report and review of an emerging diagnostic dilemma. Open Forum Infect Dis. 2021; 8 (1): ofaa633. doi: 10.1093/ofid/ofaa633
17. Alanio A., Dellière S., Voicu S., et al. The presence of Pneumocystis jirovecii in critically ill patients with COVID-19. J. Infect. 2021; 82 (4): 84-123. doi: 10.1016/j.jinf.2020.10.034.
18. Roux A., Canet E., Valade S., et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg. Infect. Dis. 2014; 20 (9): 1490-1497. doi:10.3201/eid2009.131668
19. Georg Maschmeyer, Jannik Helweg-Larsen, Livio Pagano, Christine Robin, Catherine Cordonnier, Peter Schel-longowski, on behalf of the 6th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6), a joint venture of The European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), the International Immunocompromised Host Society (ICHS) and The European LeukemiaNet (ELN), ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2016; 71 (9): 2405-2413. doi.org/10.1093/jac/dkwl58
20. Azoulay E., Bergeron A., Chevret S., et al. Polymerase chain reaction for diagnosing Pneumocystis pneumonia in non-HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest. 2009; 135: 655-661. doi.org/10.1378/chest.08-1309
21. Kotani T., Katayama S., Miyazaki Y., et al. Risk factors for the mortality of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV patients who required mechanical ventilation: a retrospective case series study. Biomed Res Int. 2017; 2017: 7452604. doi.org/10.1155/2017/7452604
Поступила в редакцию журнала 26.04.2021 Рецензент: E.B. Фролова
