CC BY
20© Коллектив авторов, 2014
Пневмоцистная пневмония у больных лимфомой Ходжкина
Т.Н. МОИСЕЕВА, Л.С. АЛЬ-РАДИ, Н.Н. ШАРКУНОВ, Н.Г. ЧЕРНОВА, Г.А. КЛЯСОВА, А.Н. ГРАЧЕВА, Е.А. БАРЯХ, Д.С. МАРЬИН, И.В. ШИТАРЕВА, У.Л. ДЖУЛАКЯН, И.Э. КОСТИНА, М.Н. СИНИЦИНА, Г.М. ГАЛСТЯН, С.К. КРАВЧЕНКО
ФГБУ «Гематологическим научный центр» Минздрава России, Москва
Pneumocystis pneumonia in patients with Hodgkin lymphoma
T.N. MOISEEVA, L.S. AL-RADI, N.N. SHARKUNOV, N.G. CHERNOVA, G.A. KLYASOVA, A.N. GRACHEVA, E.A. BARYAKH, D.S. MARYIN, I.V. SHITAREVA, U.L. JULAKYAN, I.E. KOSTINA, M.N. SINITSINA, G.M. GALSTYAN, S.K. KRAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценка результатов диагностики и лечения пневмоцистной пневмонии (ПП) у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) за 15 лет.
Материалы и методы. За период с 1999 по 2013 г. ПП возникла у 22 (3%) из 741 больного ЛХ, получавших программную полихимиотерапию (ПХТ). Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,1, медиана возраста 32 (18—65 лет) года. У 82% больных имелись развернутые стадии болезни (IIB—IV). Диагноз ПП устанавливали при выявлении в лаважной жидкости пневмоцист методом реакции непрямой иммунофлюоресценции (более 5 пневмоцист в препарате).
Результаты. ПП развивалась после 4 курсов ПХТ и более. Наряду с пневмоцистой во всех случаях выявлены дополнительные возбудители: вирус герпеса у 72% больных, бактерии и грибы у 33%. Всем пациентам проводили комбинированную противомикробную терапию с применением триметоприма/сульфаметоксазола в высоких дозах внутривенно. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) потребовалась 10 (45%) пациентам. Общая летальность при ПП составила 32% (умерли 7 пациентов), при этом среди пациентов без ИВЛ не умер ни один, в то время как среди пациентов, находившихся на ИВЛ, летальность составила 70% (умерли 7 из 10 пациентов). Отмечена высокая летальность (80%) среди больных с рецидивами и резистентным течением ЛХ.
Заключение. Больным ЛХ в период ПХТ необходима профилактика ПП препаратом триметопримом/сульфаметоксазолом. При появлении дыхательной недостаточности и рентгенологических признаков интерстициальной пневмонии необходимо выполнение фибробронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважем и комплексным микробиологическим исследованием лаважной жидкости.
Ключевые слова: пневмоцистная пневмония, лимфома Ходжкина.
Aim. To assess the results of diagnosing and treating Pneumocystis pneumonia (PP) in patients with Hodgkin lymphoma (HL) over 15 years.
Subjects and methods. In 1999 to 2013, PP occurred in 22 (3%) of 741 HL patients receiving programmed polychemotherapy (PCT). The male/female ratio was 1:1.1; median age was 32 (18—65) years. Advanced stages (IIB—IV) of the disease were seen in 82% of the patients. The diagnosis of PP was established when Pneumocystis (more than 5 cysts in the specimen) was detected in the lavage fluid by indirect immunofluorescence assay.
Results. PP developed after 4 or more cycles of PCT. Along with Pneumocystis, all the cases were found to have additional pathogens: herpes virus in 72% and bacteria and fungi in 33%. All the patients received combined antimicrobial therapy using high doses of intravenous trimethoprim-sulfamethoxazole. Ten (45%) patients required mechanical ventilation (MV). The total mortality in PP was 32% (7 patients died); moreover, none of the patients without MV died whereas the mortality among those who had MV was 70% (7 of the 10 patients died). High death rates (80%) were noted among the patients with recurrent and resistant HL. Conclusion. PP should be prevented with trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with LH during PCT. If respiratory failure and X-ray signs of interstitial pneumonia appear, there is a need for fibrobronchoscopy with bronchoalveolar lavage and comprehensive microbiological testing of lavage fluid.
Key words: Pneumocystis pneumonia, Hodgkin lymphoma.
БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость
ГКС — глюкокортикостероиды
ДН — дыхательная недостаточность
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
КТ — компьютерная томография
ЛХ — лимфома Ходжкина
ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии
ПП — пневмоцистная пневмония
ПХТ — полихимиотерапия
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции
ФБС — фибробронхоскопия
Пневмоцистная пневмония (ПП) — оппортунистическая инфекция, вызываемая простейшим микроорганизмом Pneumocystis, — считается самой смертоносной болезнью у людей с нарушенным иммунитетом. Возбудитель пневмоцистоза был выделен P. Delanoе более 100 лет на-
зад из легочной ткани грызунов как отдельный вид. Изучение этого микроорганизма до 80-х годов XX века связано в основном с пневмониями у грудных детей, однако с появлением большого числа лиц с приобретенным иммунодефицитом (вследствие ВИЧ-инфекции, применения
цитостатической терапии и глюкокортикостероидов — ГКС) основное внимание исследователей обращено на взрослую популяцию.
Пневмоциста — одноклеточный микроорганизм, являющийся паразитом млекопитающих и человека. Долгое время пневмоцисту относили к простейшим как по внешним признакам, так и по причине химической структуры клеточной оболочки, приводящей к невозможности ее культивирования на питательных средах для грибов и нечувствительности к противогрибковым средствам (в отличие от антипаразитарных средств). Однако пневмоцисты содержат структуры, подобные аскоспорам грибов, а не спорогонии, как у простейших, и метаболизм пневмоци-сты также сходен с таковым у грибов. Кроме того, молеку-лярно-биологические и молекулярно-генетические исследования показали, что последовательность нуклеоти-дов в т-РНК пневмоцист имеет высокую степень гомологии с последовательностью нуклеотидов т-РНК дрожжевых грибов, а м-ДНК содержит гены дегидрогеназы и ци-тохромоксидазы, которые на 60% подобны генам грибов и только на 20% генам простейших. В связи с этим, несмотря на ряд неясностей, по современным представлениям пневмоцисту относят к грибам-аскомицетам. Выделено несколько видов пневмоцисты — P. carinii, P. jirovecii, P. murina, P. oryctolagi, P. wakefieldiae [1—6]. В своем развитии они проходят следующие стадии развития: трофозои-ты (3—5 мкм), предцисты (5 мкм), цисты (5,5—8 мкм) и спорозоиты (внутрицистные тельца) 1—3 мкм. Развитие паразита происходит внеклеточно на альвеоцитах 1-го типа. При созревании оболочка цисты разрывается, и в альвеолы попадают спорозоиты нового поколения, продолжающие путь развития до трофозоитов, предцист и цист. Часть спорозоитов выходит во внешнюю среду при кашле с капельками мокроты.
Пневмоцисты так широко распространены среди многих видов диких и домашних животных (мыши, крысы, хорьки, кролики, крупный рогатый скот, свиньи, собаки и т.д.), что спонтанное носительство пневмоцисты считается обычным явлением. Внешне пневмоцисты от разных видов животных почти идентичны, однако иммунологические и генетические исследования, а также опыты по передаче пневмоцисты выявляют четкие отличия и строгую специфичность пневмоцисты, выделенной от различных видов животных и человека. Источник заболевания у человека — больной или носитель этого микроорганизма; инфекция передается воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем при аспирации в дыхательные пути [2].
Сведения об авторах: Аль-Ради Любовь Саттаровна — с.н.с. Шаркунов Николай Николаевич — аспирант Чернова Наталья Геннадьевна — врач-гематолог Клясова Галина Александровна — зав. отд-нием Грачева Александра Николаевна — н.с. Барях Елена Александровна — с.н.с. Марьин Дмитрий Сергеевич — врач-гематолог Шитарева Ирина Вадимовна — врач-гематолог Джулакян Унан Левонович — с.н.с. Костина Ирина Эдуардовна — зав. отд-нием Синицина Марина Николаевна — н.с. Галстян Геннадий Мартынович — зав. отд-нием Кравченко Сергей Кириллович — зав. отд-нием
Контакт с пневмоцистой происходит в раннем детстве, в возрасте старше 3—5 лет антитела к P. carinii или P. jirovecii выявляются у более 80% населения. Циркуляция возбудителя среди людей происходит без дополнительных хозяев. В связи с таким широким распространением в популяции существует естественный резервуар этой инфекции — взрослые люди, которые в основном бессимптомно переносят инфицирование, и медицинские работники являются в этом процессе значимым звеном [1, 7]. У людей с нормальной функцией иммунной системы, прежде всего клеточного звена иммунитета, пневмоцисты не вызывают патологии, их численность регулируется альвеолярными макрофагами. Возникновение ПП у людей со сниженным иммунитетом в основном связано с уменьшением числа лейкоцитов, особенно лимфо-цитов-хелперов, и пациенты с малым числом лимфоцитов CD4+, как правило, имеют более высокий риск развития этой инфекции [8, 9]. При дефекте клеточного иммунитета и снижении функциональной активности альвеолярных макрофагов возбудитель активно размножается и его эндогенные формы (трофозоиты, предцисты и цисты) заполняют полость альвеол. Альвеолярный экссудат принимает типичный пенистый вид, при микроскопии в нем обнаруживают пневмоцисты, клеточный детрит, лейкоциты, фибрин. В некоторых участках легких наблюдается развитие ателектазов, часть альвеол, особенно в передне-верхних отделах легких, буллезно вздувается. Все это приводит к нарушению вентиляции и газообмена [5, 6]. В ате-лектатической стадии заболевание проявляется нарастающей легочной недостаточностью рестриктивного типа и смертью больного в отсутствие адекватного лечения [2].
У ПП существуют характерные клинические и лабораторные признаки, однако заболевание может протекать нетипично, при этом молниеносность течения ПП у больных группы риска обусловливает необходимость крайне быстрого выполнения диагностического алгоритма и срочного назначения патогенетической терапии [1]. Хорошие результаты современной программной терапии опухолевых заболеваний системы крови во многом связаны с интенсификацией лечения, особенно у больных молодого возраста с потенциально излечимой лимфомой Ходжкина (ЛХ). Однако есть и «оборотная сторона медали» — возникновение глубокого и длительного дефицита клеточного и гуморального иммунитета. В этой ситуации создается благоприятная почва для развития тяжелых оппортунистических инфекций, в частности ПП. Обсуждаются различные режимы профилактики этого грозного осложнения [10, 11]. Мы приводим результаты диагностики и лечения ПП у больных с ЛХ за 15 лет.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ данных 741 пациента с диагнозом ЛХ, получавших программную полихимиотерапию (ПХТ) в Гематологическом научном центре МЗ РФ с 1999 по 2013 г. Диагноз ЛХ установлен всем пациентам на основании критериев ВОЗ с обязательным гистологическим и в большинстве случаев иммуногистохимическим подтверждением. Стадию заболевания
Контактная информация:
Моисеева Татьяна Николаевна — зав. отд-нием; Москва 125167, Новый Зыковский пр-д, 4; тел.: +7(495)613-2645, +7(903)732-5993; e-mail: taniamoiseeva@mail.ru
устанавливали на основании данных физического и инструментального исследований, включавших наряду с общепринятыми методами компьютерную томографию (КТ) грудной клетки и брюшной полости, ультразвуковое исследование брюшной полости, периферических лимфатических узлов и средостения, билатеральную трепанобиопсию. Стадию заболевания устанавливали в соответствии с классификацией Ann-Arbor. Для оценки состояния легочной ткани применяли КТ грудной клетки, для выявления возбудителя пневмонии выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) бактериологическими и иммунологическими методами. При подозрении на сочетание ПП с прогрессией опухолевого поражения выполняли торакоскопическую биопсию легких с иммуногисто-химическим исследованием. Диагноз ПП устанавливали при выявлении в БАЛЖ пневмоцист (более 5 пневмоцист в препарате) методом реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ).
Результаты
За 15-летний период (1999—2013 гг.) мы наблюдали 741 больного с гистологически подтвержденным диагнозом ЛХ (525 больных с впервые выявленной ЛХ первичных и 216 — с рецидивом заболевания). Пациенты с I и II стадиями без неблагоприятных прогностических факторов получали курсовую ПХТ по программе ABVD. Пациентам с III—IV стадиями заболевания или II стадией с неблагоприятными прогностическими факторами проводили более интенсивную ПХТ по программам BEACOPPbas, BEACOPPesc, BEACOPP-14. Консолидирующая лучевая терапия выполнена пациентам с остаточными образованиями более 2 см после ПХТ BEACOPPesc, BEACOPP-14 или на область вовлеченных зон после ПХТ ABVD. С 2006 г. 390 больных ЛХ во время ПХТ BEACOPP для профилактики ПП получали тримето-прим/сульфаметоксазол 960 мг 2 раза в сутки 2 раза в неделю или 480 мг ежедневно.
За время наблюдения ПП выявлена у 22 (3%) пациентов, медиана возраста 32 года (18—65 лет), соотношение мужчин и женщин 1:1,1. У 82% больных этой группы диагностированы развернутые стадии ЛХ (IIB—IV). Среди гистологических подтипов ЛХ нодулярный склероз составил 88%, смешанно-клеточный вариант — 12%. Из 22 пациентов с ПП 6 (27%) не получали пероральную профилактику триметопримом/сульфаметоксазолом.
Большинство случаев ПП возникло у пациентов с впервые выявленной ЛХ: ЛХ de novo у 17 больных, первично-резистентное течение ЛХ у 2, поздний рецидив ЛХ у 3. Чаще развитие ПП отмечали после 5—6 курсов ПХТ по программе BEACOPPbas/BEACOPP-14 (рис. 1).
Так, из 17 пациентов с впервые выявленной ЛХ у 14 клиническая картина ПП развилась в течение 1 нед после окончания 5 или 6 циклов BEACOPPbas/BEACOPP-14, у 1 больного — после 5 циклов ABVD, у 1 — после 6 циклов ABVD и только у 1 больной — после первого цикла BEACOPPesc. При лечении поздних рецидивов ЛХ у 3 пациентов ПП возникала также после 6 курсов лечения и более: у 1 пациента — после 6 курсов ПХТ (4 BEACOPP-14 и 2 ABVD), у 1 больной — после 6 циклов BEACOPP-14 и у 1 — на 14-е сутки после трансплантации аутологичных стволовых клеток.
У пациентов с резистентным течением ЛХ возникновение ПП отмечено после циклов второй линии Dexa-BEAM и в период паллиативной терапии Chlad-V.
Наиболее частыми симптомами ПП в нашем исследовании являлись фебрильная лихорадка (88%), одышка (82%), непродуктивный кашель или кашель с отхождени-
ы:-:-.ч иЛ.<Н ЦЖ1М £: L^t i pUt .i-.:''.':'■..
Рис. 1. Число случаев ПП в зависимости от числа курсов ПХТ.
ТСКК — трансплантация стволовых кроветворных клеток.
ем скудного количества мокроты (35%), реже отмечалась боль в грудной клетке — у 2 пациентов, озноб — у 1, головная боль — у 1; тяжелая гипоксемия выявлена у 16 (73%) пациентов.
Диагностику ПП проводили с использованием инструментальных и бактериологических методов исследования. При КТ грудной клетки в дебюте ПП выявлены альвеоляр-но-интерстициальные инфильтративные изменения различной распространенности и интенсивности у 69% больных, множественное мелкоочаговое поражение — у 31% (рис. 2). При дальнейшем прогрессировании пневмонии отмечалось слияние фокусов поражения с образованием обширных зон консолидации легочной ткани.
Диагностическая ФБС с бронхоальвеолярным дренажем выполнена у всех 22 пациентов. У всех больных диагноз ПП доказан обнаружением пневмоцист в БАЛЖ методом РНИФ. Проведение торакоскопической биопсии легких для исключения опухолевого поражения органа потребовалось у 3 пациентов. При гистологическом исследовании биоптатов с иммуногистохимическим анализом специфическое поражение легких не выявлено, у 1 пациентки гистохимически подтверждено наличие пневмоцист. У 4 больных диагноз ПП подтвержден только при гистологическом исследовании аутопсийного материала легких.
При установлении диагноза ПП 21 (95%) больному проводили комбинированную противомикробную терапию с применением триметоприма/сульфаметоксазола в высоких дозах внутривенно (120 мг/кг). У 3 пациентов в связи с резистентностью терапия триметопримом/суль-фаметоксазолом заменена пентамидином 4 мг/кг/сут внутривенно. У 9 (41%) из 22 больных с крайне тяжелой степенью дыхательной недостаточности (ДН) или с рентгенологической картиной сопутствующего легочного фиброза с противоотечной целью в течение нескольких дней применяли ГКС в дозе 60—90 мг/сут.
Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) потребовалась 10 (45%) пациентам. Общая летальность при ПП составила 32% (умерли 7 пациентов), при этом среди больных без ИВЛ случаев смерти не было, в то время как среди пациентов с ИВЛ летальность составила 70% (умерли 7 из 10 пациентов).
Кроме того, летальность существенно выше в группе больных с рецидивом ЛХ или с резистентным течением ЛХ — 80% (умерли 4 из 5). Смерть наступала на 14—55-е сутки (медиана 30 дней) от момента появления клинических признаков ПП. Непосредственной причиной смерти были прогрессирующая ДН и сопутствующие септические осложнения. У 4 из 7 умерших больных имелись повторные пневмотораксы, связанные с разрывом булл легочной паренхимы. Всем этим больным проводилась ИВЛ в агрессивных режимах с фракцией О2 до 80—90%, средняя длительность проведения ИВЛ составила 38 сут. У всех этих больных бактериологическим, серологическим и молекулярно-биологическим методами доказан полиэтиологический характер пневмонии (сочетание пневмоцистной, бактериальной и вирусной инфекции). Несмотря на адекватное дренирование плевральных полостей, добиться их герметичности не удалось, и все пациенты умерли от прогрессирующей ДН. Только у 1 пациента в данной группе до развития ПП имелись рентгенологические признаки лекарственно-индуцированного блео-мицетинового пульмонита.
Нами отмечена высокая частота ассоциации пневмо-цисты с другими возбудителями: в 72% случаев с герпес-вирусной инфекцией (по данным вирусологического исследования БАЛЖ и крови), в 22% — с бактериальной инфекцией, в 11% случаев в результате прогрессирования течения инфекционного поражения развивался сепсис.
Обсуждение
Популяция больных ЛХ относится к типичной группе риска развития ПП, куда входят люди с ВИЧ-инфекцией; больные, получающие иммуносупрессивную терапию по поводу гемобластозов, солидных опухолей, трансплантации костного мозга и органов, системных заболеваний соединительной ткани; больные с цитомегаловирусной инфекцией [1, 12, 13]. При этом существенное значение имеет длительность терапии, поскольку основное число случаев ПП у обследованных нами больных возникло после 5—6 курсов ПХТ. Это может свидетельствовать о кумулятивном иммуносупрессивном эффекте цитостатического и стероидного воздействия курсовой ПХТ. Мы не отметили учащения ПП после лучевой терапии, что подтверждает отнесение пациентов, получавших лучевую терапию, к нетипичной группе риска развития ПП.
В ретроспективном исследовании французских авторов [14], проведших анализ 56 случаев ПП у онкологических больных без ВИЧ-инфекции за 5 лет (с 2001 по 2006 г.), большинство заболевших составили больные с гемо-бластозами (78,6%, из них 32% после трансплантации костного мозга), длительно получавших терапию (медиана 24 мес, диапазон 4—49 мес), в том числе ГКС 57% пациентов. В 43% случаев лечение проводили в ОРИТ, 29% больным потребовалось проведение ИВЛ, общая летальность составила 20%.
Другое большое ретроспективное исследование охватило 52 гематологических отделения за 10-летний срок наблюдения (1990—1999 гг.) [15]. За это время 55 пациентов заболели ПП, из них 18 (33%) после трансплантации стволовых клеток костного мозга. Лечение триметопри-мом/сульфаметоксазолом получали 52 пациента, 1 — пен-тамидином и 1 — дапсоном. От ПП в течение 30 сут умер-
Рис 2. Рентгенологическая картина поражения легких при ПП. КТ грудной клетки.
ли 16 (29%) пациентов. Многофакторный анализ показал, что длительная терапия ГКС (р<0,006) и рентгенологическая картина диффузного поражения легких (р<0,003) являлись отрицательными прогностическими факторами.
Инфекционные осложнения часто возникают у пациентов с ЛХ и могут быть вызваны не только облигатными, но и условно-патогенными микроорганизмами [16]. При анализе случаев ПП у больных с гемобластозами Nordic MPN Study Group на долю больных ЛХ пришлось всего 12% случаев ПП, возникших у пациентов после ПХТ по программе ABVD, однако летальность среди них была высокой и составила 40% [13].
Пневмоцистоз может протекать в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхо-легочных заболеваний, а также (самая тяжелая его форма) в виде пневмоний [2]. Учитывая высокую летальность и необходимость экстренных лечебных мероприятий при ПП, необходимо четко представлять признаки, указывающие на вероятную пневмоцистную инфекцию у больного.
Основными клиническими проявлениями ПП служат:
— фебрильная лихорадка;
— поверхностное дыхание с чувством нехватки воздуха;
— быстро нарастающая одышка до 30—40 в 1 мин;
— сухой непродуктивный кашель (в том числе ночной);
— нарастание признаков легочно-сердечной недостаточности;
— иногда боли в грудной клетке [1, 14, 15].
Аускультативные данные могут отсутствовать в 1/3
случаев ПП или может отмечаться лишь ослабленное или жесткое дыхание. Сухие хрипы или крепитация (редко — влажные хрипы) выслушиваются, как правило, через 1—2 нед течения заболевания.
Таким образом, главный признак, заставляющий предположить у больного ПП, — явный диссонанс между тяжестью состояния из-за нарушения функции дыхания и скудностью аускультативной картины.
Это отражает патологический процесс в легких, в которых происходит десквамация альвеолярного эпителия, альвеолы наполняются пенистым отделяемым, а толщина стенки альвеолы многократно увеличивается.
Рентгенологическое исследование при ПП позволяет выявить патологические изменения в легочной ткани в большинстве случаев, однако зачастую они неспецифичны или сомнительны (до 30%), а в 10—15% патологических изменений при рентгенографии не выявляется. Однако если провести радиоизотопное исследование, то, несмотря на отсутствие рентгенологических признаков воспалительного процесса, обнаружится интенсивное поглощение галлия-67 легочной тканью.
В числе рентгенологических симптомов, позволяющих с высокой вероятностью предполагать ПП у лиц с нарушенным иммунитетом, — снижение прозрачности легочного фона и обогащение легочного рисунка с преобладанием интерстициального компонента (как диффузное, так и мультифокальное, по типу «пушистых», обла-ковидных инфильтратов или хлопьев снега); превалирование изменений в прикорневых отделах; изредка можно обнаружить мелкие воздушные кисты и крупные буллы, предшествующие пневмотораксу [1, 14, 15]. Иногда рентгенологически может выявляться картина двусторонней мелкоочаговой пневмонии. Плевральный выпот не типичен для ПП и выявляется менее чем в 5% случаев.
При КТ легких типичны ограниченные фокальные или диффузные зоны альвеолярной инфильтрации по типу «матового стекла» с уплотнением на этом фоне внутри-долькового и септального интерстиция сетчатого и линейного вида, как правило, имеющие достаточно четкие границы, с тенденцией к консолидации при динамической КТ. Могут выявляться полости распада неправильной формы или тонкостенные кисты, а также бронхоэкта-зы как следствие пневмоцистного бронхиолита.
Лабораторные сдвиги при ПП включают неспецифические признаки воспаления (увеличение СОЭ, повышение активности лактатдегидрогеназы, палочкоя-дерный сдвиг и лимфопению в лейкоцитарной формуле), и проявления гипоксемии — значительное снижение рО2 в крови.
Для подтверждения ПП у больных ЛХ с поражением легких в связи с отсутствием продуктивного кашля рекомендуется проведение диагностической ФБС с исследованием БАЛЖ для выявления P. carinii. Помимо БАЛЖ можно исследовать свободно отделяемую и индуцированную мокроту, трахеальный аспират, трансбронхиальный биоптат, материал открытой биопсии легких.
Важно, что при использовании обычной микроскопии увидеть пневмоцисту почти невозможно [3], а серологический метод выявления специфических антител классов IgM, IgG не имеет существенного значения для подтверждения клинического диагноза, поскольку обладает низкой специфичностью и чувствительностью и дает информацию не о наличии заболевания, а о факте имевшегося контакта с патогеном [17].
Поэтому используют другие методы выявления P carinii:
— паразитологический метод с использованием РНИФ основан на прямом морфологическом выявлении P. carinii при световой микроскопии в БАЛЖ или в индуцированной мокроте;
— молекулярно-биологический метод, основанный на амплификации фрагментов генов пневмоцист с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая выявляет участки ДНК возбудителя в любых биологических материалах.
ПЦР — перспективный метод диагностики пневмо-цистной инфекции, особенно у новорожденных, когда трудно получить адекватный материал для других методов исследования. В то же время из-за высокой чувствительности возникают трудности в интерпретации результатов исследования биологических материалов [18—21]. Обычная ПЦР в биологических образцах не позволяет различить Р. carinii и колонизацию P. jirovecii у пациентов с иммунодефицитом. Однако при использовании количественной ПЦР в режиме реального времени эта методика становится более информативной [22].
Паразитологический метод с использованием РНИФ при световой микроскопии наиболее информативен при исследовании БАЛЖ, даже на фоне эффективной этио-тропной терапии (вплоть до 11-го дня лечения).
Обнаружение антигенов P. сarinii, а также антител IgM или 4-кратное нарастание антител IgG указывает на острый инфекционный процесс, вызванный этим возбудителем [23].
Летальность при ПП составляет, по разным данным, от 20% при проведении адекватной терапии до 100% без лечения [1, 13—15, 24]. Описаны 3 независимых показателя, связанные со смертностью при ПП: систолическое артериальное давление <110 мм рт.ст., paO2 <60 мм рт.ст. и лимфоциты в крови <10% [1].
При ПП высокоэффективен триметоприм/сульфаме-токсазол, назначаемый внутривенно (120 мг/кг/сут в 4 приема). Применяют также пентамидин 4 мг/кг/сут внутривенно и 600 мг/сут ингаляционно. Первый признак начинающегося выздоровления — ощущение больного, что он может дышать глубже. Функция внешнего дыхания и рентгенологическая картина улучшаются позже, через 1—2 нед после начала клинического выздоровления. Часто в первые 3—5 дней после начала этиотропного лечения состояние больного может ухудшаться в связи с массивной гибелью паразитов. Для компенсации состояния рекомендуют применение ГКС, например преднизолона, в дозе 80 мг/сут с постепенным снижением до 40—20 мг/сут, затем 20 мг/сут [1, 25].
В исследовании итальянских авторов проанализирован опыт применения ГКС при ПП у 174 больных с гемо-бластозами. Одновременно с этиотропной терапией ПП 30% пациентов получали и 70% не получали ГКС. Не выявлено никаких различий по частоте развития цитомега-ловирусной инфекции, микобактериальных инфекций, криптококкового менингита, токсоплазмоза, саркомы Капоши, реактивации вирусов простого герпеса, опоясывающего лишая, кандидоза ротоглотки. Однако кандидоз пищевода в 2 раза чаще развивался среди получавших терапию ГКС. Таким образом, терапия ГКС не увеличивала смертность или риск развития тяжелых осложнений [26].
В литературе отмечено частое сочетание ПП с бактериальной, грибковой и цитомегаловирусной инфекцией [1, 17], что полностью согласуется с полученными нами данными.
Остается открытым вопрос о роли и режиме профилактического применения триметоприма/сульфаметоксазола в группе риска развития ПП [10, 11]. В некоторых исследо-
ваниях профилактика триметопримом/сульфаметоксазо-лом применялась редко [14, 15] или не проводилась [13]. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований по оценке эффективности профилактического применения бисептола, учитывая интенсификацию ПХТ и применение ГКС в высоких дозах в курсах ВЕАСОРР-14 и BEACOPPesc, мы рекомендуем проводить постоянную профилактику пневмоцистоза триметопримом/сульфаме-токсазолом у больных ЛХ при данных схемах терапии.
Заключение
Пациенты с ЛХ входят в группу риска развития ПП, причем с увеличением длительности лечения этот риск возрастает. ПП может протекать фульминантно, в связи с чем больным в период ПХТ необходима профилактика ПП триметопримом/сульфаметоксазолом. При проведении контрольных исследований с помощью КТ необходи-
ЛИТЕРАТУРА
1. БоровицкийВ.С. Пневмоцистная пневмония. М 2012: 10—12.
2. Каражас Н.В., Дехнич А.В. Пневмоцистная пневмония: клинические и микробиологические аспекты. Клин микробиол и антимикроб химиотер 1999; 1: 12—22.
3. Каражас Н.В. Пневмоцистоз. Современное состояние проблемы. Альманах клин мед 2010; 23: 49—55.
4. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб 2008: 45—48.
5. Воробьев А.А., Быков А.С., Пашков Е.П., Рыбакова А.М. Микробиология. М: Медицина 2003: 26—37.
6. Покровский В.И. Медицинская микробиология, иммунология, вирусология. М 2002: 56—58.
7. Medrano F.J., Montes-Cano M., Conde M. et al. Pneumocystis jirovecii in general population. Emerg Infect Dis 2005; 11 (2): 245—250.
8. Lund F.E., Hollifield M., Schuer K. et al. B cells are required for generation of protective effector and memory CD4 cells in response to Pneumocystis lung infection. J Immunol 2006; 176: 6147—6154.
9. Hashimoto K., Kobayashi Y., Asakura Y. et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in relation to CD4+ lymphocyte count in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with chemotherapy. Leuk Lymphoma 2010; 51: 1816—1821.
10. Caselli D, Petris M.G., Rondelli R. et al. Single-Day Trimethoprim/ Sulfamethoxazole Prophylaxis for Pneumocystis Pneumonia in Children with Cancer. J Pediatr 2014; 164 (2): 389—392.
11. Long S.S. New standard of care for Pneumocystis pneumonia prophilaxis? J Pediatr 2014; 164 (2): 223—225.
12. Корниенко М.Н., Бошьян Р.Е., Каражас Н.В. и др. Пневмо-цистная пневмония у лиц с гемобластозами. Клин лаб диагн 2007; 9: 72—73.
13. Kalin M., Kristinsson S.Y., Cherifet H. et al. Fatal pneumocystis jiroveci pneumonia in ABVD-treated Hodgkin lymphoma patients. Ann Hematol. 2010; 89 (5): 523—525.
14. Bollée G., Sarfati C, Thiéry G. et al. Clinical picture of Pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients. Chest 2007; 132 (4): 1305—1310.
15. Roblot F., Le Moal G., Godet C. et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with hematologic malignancies: a descriptive study. J Infect 2003; 47 (1): 19—27.
мо тщательно оценивать не только динамику противоопухолевого ответа, но и изменения в легочной паренхиме.
Выраженная одышка при незначительной аускульта-тивной и рентгенологической симптоматике должна настораживать врача в отношении возможной ПП. При появлении ДН и признаков интерстициальной пневмонии при КТ необходимо раннее выполнение ФБС с исследованием БАЛЖ для обнаружения P. carinii с использованием РНИФ при световой микроскопии. Рекомендуется комплексное исследование БАЛЖ для исключения сочетания с другой причиной поражения легких: Mycobacterium tuberculosis complex, Candida albicans, Cytomegalovirus, Toxoplasma gondii, Herpes simplex virus 1-го или 2-го типа и др. При выявлении ПП необходимо немедленное назначение этиотропной терапии триметопримом/сульфаметоксазолом. Проведение ИВЛ у больных ПП является неблагоприятным прогностическим фактором, в том числе в связи с наличием риска формирования и разрыва булл легких.
16. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А. и др. Инфекционные осложнения у больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы. Антибиот и химиотер 2007; 12: 28—37.
17. Самитова Э.Р. Пневмоцистная пневмония у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники, диагностики и лечения: Автореф. дис. канд. мед. наук. М 2011: 18—20.
18. Сафонова А.П., Шипулина О.Ю., Шахгильдян В.И. и др. Молекулярная диагностика пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных больных с легочной патологией. Эпиде-миол и инфекц бол 2008; 3: 58—60.
19. Rabodonirina M., Cotte L., Boibieux A. et al. Detection of Pneumocystis carinii DNA in blood samples from human immunodeficiency virus infected patients by nested PCR. J Clin Microbiol 1999; 37: 127—131.
20. Sandhu G.S., Kline B.C., Espy M.J. et al. Laboratory diagnosis of Pneumocystis carinii infections by PCR directed to genes coding for mitochondrial 5S and 28S ribosomal RNA. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33: 157—162.
21. Tamburrini E., Mencarini P., Visconti E. et al. Potential impact of Pneumocystis carinii genetic diversity on the molecular detection in human host. FEMS Immunol Med Microbiol 1998; 22: 37—49.
22. Maillet M., Maubon D., Brion J.P. et al. Pneumocystis jirovecii (Pj) quantitative PCR to differentiate Pj pneumonia from Pj colonization in immunocompromised patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33 (3): 331—336.
23. Каражас Н.В., Рыбалкина Т.И., Корниенко М.Н. и др. Современная диагностика пневмоцистной пневмонии. Клин лаб диагн 2007; 9: 16—17.
24. Wang H.W., Lin C., Kuo C.F. et al. Mortality predictors of Pneumocystis jirovecii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected patients at presentation: Experience in a tertiary care hospital of northern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 2011; 44 (4): 274—281.
25. Рекалова Е.М. Пневмоцистоз в пульмонологии. Укр пульмон журн 2001; 2: 58—64.
26. Pagano L., Fianchi L., Mele L. et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with malignant haematological diseases: 10 years' experience ofinfection in GIMEMA centres. Br J Haematol 2002; 117 (2): 379—386.
Поступила 18.03.2014
