CC BY
105
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
Л.С. Намазова, М.Г. Галицкая, М.В. Федосеенко
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Пневмококковые инфекции и вакцинация — можно ли с помощью профилактики уменьшить бремя болезни?
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ КРУПНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРОВЕДЕННЫХ В США ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРОГРАММЫ ИММУНИЗАЦИИ КОНЪЮГИРОВАННОЙ ПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНОЙ (ДЛЯ ДЕТЕЙ ДО 2-Х ЛЕТ), С ЦЕЛЬЮ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНАЦИИ ПУТЕМ ИЗУЧЕНИЯ ЧАСТОТЫ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПО ПОВОДУ ПНЕВМОНИИ ЛЮБОЙ ЭТИОЛОГИИ И ПО ПОВОДУ ОБЕЗВОЖИВАНИЯ. АВТОРЫ ПРИМЕНИЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ МЕТОД. БЫЛО ВЫЯВЛЕНО СУЩЕСТВЕННОЕ СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПО ПОВОДУ ПНЕВМОНИИ (НА 39%) ПРИ НЕИЗМЕННЫХ ПОКАЗАТЕЛЯХ ИЗУЧАЕМОГО ПАРАМЕТРА В СЛУЧАЕ ОБЕЗВОЖИВАНИЯ. УБЕДИТЕЛЬНО ПОКАЗАНО, НАСКОЛЬКО МОЖЕТ БЫТЬ СНИЖЕНА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПНЕВМОКОККОВОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ С ПОМОЩЬЮ ВАКЦИНАЦИИ. ПОЛУЧЕННЫЕ ДАННЫЕ ПОДТВЕРЖДАЮТ РЕЗУЛЬТАТЫ ДРУГИХ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ О ПОЛОЖИТЕЛЬНОМ ЭФФЕКТЕ ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ КОНЪЮГИРОВАННОЙ ПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНОЙ.
ПНЕВМОКОККОВАЯ ПНЕВМОНИЯ, ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ, ВАКЦИНАЦИЯ,
Плановая вакцинация детей семивалентной конъюгированной пневмококковой вакциной (КПВ7) была введена в США в 2000 г. Частота пневмококковых инфекций с тех пор существенно снизилась. А оценка влияния этой программы вакцинации на частоту госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии, включая пневмококковую инфекцию, была установлена C.G. Grijalva с соавт. [1]. Ими были взяты материалы крупнейшей в США базы данных по госпитализированным больным, «Nationwide Inpatient Sample». Главным критерием оценки служила частота госпитализаций по поводу пневмонии (любой этиологии, в том числе пневмококковой). Частоту ежемесячных госпитализаций в течение нескольких лет после внедрения вакцинации КПВ7 сравнивали с расчетной частотой госпитализаций до внедрения вакцинации КПВ7 (на основании данных за 1997-1999 гг.). Частоту госпитализаций в течение года после внедрения вакцинации (2000 г.) при проведении анализа не учитывали, для сравнения использовали частоту госпитализации по поводу обезвоживания. В программу вакцинации были включены дети младше 2 лет. К концу 2004 г. частота госпитализации по поводу пневмонии любой этиологии в этой группе детей уменьшилась на 39% (95%, доверительный интервал 22-52). Ежегодное снижение частоты госпитализации по поводу пневмонии любой этиологии в среднем на 506 случаев (291-675) на 100 000 детей младше 2 лет позволило сократить число госпитализаций в 2004 г. примерно на 41 000 случаев. За восемь лет наблюдения 10 659 детей младше 2 лет (2% от общего числа детей младше 2 лет, леченных по поводу пневмонии) были госпитализированы с диагнозом пневмококковая
THE ARTICLE GIVES THE FINDINGS OF THE WIDEST-RANGING RESEARCH CARRIED ON IN THE USA TO APPRAISE THE EFFICIENCY OF VACCINATION BY THE STUDY OF THE HOSPITALIZATION FREQUENCY FOR PNEUMONIA OF ANY AETIOLOGY AND FOR DEHYDRATION AFTER THE PROGRAM OF IMMUNIZATION BY THE CONJUGATED PNEUMOCOCCAL VACCINE (FOR THE CHILDREN UNDER 2 YEARS OLD) WAS LAUNCHED BY THE GOVERNMENT. THE AUTHORS MADE USE OF THE EXPERIMENTAL APPROACH. THEY REVEALED A SIGNIFICANT REDUCTION OF THE HOSPITALIZATION FREQUENCY FOR PNEUMONIA (BY 39%) ALONG WITH THE INVARIABLE INDICES OF THE STUDIED PARAMETER IN THE EVENT OF DEHYDRATION. THEY CONVINCINGLY SHOWED HOW EXACTLY IT IS POSSIBLE TO REDUCE THE SPREAD OF PNEUMOCOCCAL PNEUMONIA AMONG CHILDREN BY THE VACCINATION. THEY ACQUIRED THE DATA, WHICH PROVED THE FINDINGS OF OTHER STUDIES PERTAINING TO THE POSITIVE EFFECTS OF THE CHILDREN'S VACCINATION BY THE CONJUGATED PNEUMOCOCCAL VACCINE.
KEY WORDS: PNEUMONIA, PNEUMOCOCCAL PNEUMONIA, HOSPITALIZATION, VACCINATION, EFFICIENCY, CHILDREN.
L.S. Namazova, M.G. Galitskaya, M.V. Fedoseyenko
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Pneumococcal infections and vaccination — can prevention reduce the burden of the illness?
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПНЕВМОНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Намазова Лейла Сеймуровна, доктор медицинских наук, профессор, главный врач консультативнодиагностического центра Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-03-92 Статья поступила 08.10.2007 г., принята к печати 16.11.2007 г.
пневмония; к концу наблюдения это число уменьшилось на 65% (47-77%), что выразилось в снижении частоты госпитализации в 2004 г. на 17 случаев на 100 000 детей младше 2 лет. Частота госпитализации по поводу обезвоживания среди детей младше 2 лет оставалась неизменной на протяжении всего периода наблюдения. Данные об уменьшении числа госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии у детей младше 2 лет позволяют оценить, насколько может быть снижена распространенность пневмококковой пневмонии у детей в США с помощью вакцинации. Полученные данные подтверждают результаты других исследований о положительном эффекте вакцинации детей конъюгированной пневмококковой вакциной.
Введение
Термин пневмококковая инфекция объединяет группу заболеваний, обусловленных инфекцией Streptococcus pneumoniae, и включает следующие клинические формы:
• инвазивные:
• менингит;
• септицемия или бактериемия;
• пневмония, острый бронхит и инфекции дыхательных путей;
• неинвазивные:
• инфекции среднего уха (средний отит);
• синусит.
Пневмококковой инфекции подвержены все возрастные группы. Однако наиболее высока заболеваемость среди детей до 2 лет и среди пожилых людей.
У детей инвазивная пневмококковая инфекция приводит к развитию инвалидизирующих и угрожающих жизни заболеваний, таких как пневмококковый менингит (в Великобритании пневмококковая инфекция занимает второе место в этиологической структуре бактериальных менингитов) и пневмококковая пневмония — наиболее частая форма бактериальных пневмоний у детей младше 2 лет и наиболее частая причина госпитализации по поводу пневмонии у детей. Инвазивная пневмококковая инфекция представляет собой инфекцию, диссеминированную в том или ином органе (например, в легких), ткани (например, в мозговых оболочках) или в организме в целом (например, в крови). Пневмококковая инфекция является также важной причиной менее серьезных (неинвазивных) инфекций детского возраста, в частности значительной доли инфекций органов слуха (средний отит), которыми так часто страдают маленькие дети. До половины всех случаев острого отита обусловлено пневмококковой инфекцией. Пневмококковая инфекция также является одной из наиболее частых причин синуситов у детей.
Каковы осложнения и последствия пневмококковой инфекции?
В Великобритании, например, Streptococcus pneumoniae занимает второе место в этиологической структуре бактериальных менингитов и септицемий у детей раннего возраста. Пневмококковый менингит встречается не так часто, как менингит, обусловленный менингококком группы В, однако прогноз при пневмококковом менингите может быть гораздо хуже. Уровень летальности у детей превышает 15% — он приблизительно в семь раз выше, чем при менингококковом менингите (В и С), и в четыре раза выше, чем при менингите, вызванном Haemophilus influenzae типа b (Hib).
Кроме того, у детей, перенесших пневмококковый менингит, риск развития отдаленных и тяжелых неврологических осложнений в два раза выше, чем у детей после менинго-коккового менингита или менингита, обусловленного Hib. У каждого шестого ребенка после пневмококкового менингита впоследствии наблюдается задержка психического
развития, у каждого седьмого — эпилепсия и другие судорожные расстройства, а у каждого четвертого — нарушение слуха (у половины тяжелой степени).
По данным недавно проведенного в Великобритании исследования, более 60% пациентов, перенесших пневмококковый менингит, стали инвалидами. Даже при благоприятной картине выздоровления у пациентов остается значительный риск длительных остаточных явлений, например, психоневрологических нарушений. Неблагоприятные исходы являются результатом действия не какого-то одного фактора, а целого ряда сложных и взаимосвязанных механизмов, за счет которых Streptococcus pneumoniae вызывает поражение органов и тканей организма. Совсем недавно в Великобритании было завершено еще одно исследование, показавшее, что у пациентов, перенесших пневмококковый менингит, значительно снижается коэффициент умственного развития (IQ), с вероятностью IQ ниже 85 в 4 раза выше, чем в контрольной популяции.
Угрожающей жизни пациента формой пневмококковой инфекции является пневмококковая бактериемия, когда бактерии попадают в системный кровоток и начинают стремительно размножаться. Это может перейти в септицемию с развитием тяжелого повреждения органов. По данным исследования, недавно проведенного в Англии и Уэльсе, общий уровень смертности для этой формы пневмококковой инфекции составляет 20%.
Пневмония — частое заболевание во всех возрастных группах, которое нередко является причиной смерти. В США пневмония в сочетании с гриппом приводит к смерти чаще, чем остальные инфекционные заболевания [2-4]. На долю пневмонии приходится 3-18% случаев госпитализации детей [5]. В возрастной группе от 65 лет и старше ежегодно регистрируется около миллиона случаев внебольничной пневмонии, 40% из которых заканчиваются госпитализацией [6]. Streptococcus pneumoniae — самый частый возбудитель бактериальной пневмонии [2, 7], который в 17-44% случаев у детей и в 13-34% случаев у взрослых служит причиной госпитализации по поводу пневмонии [8-11].
В феврале 2000 г. семивалентная конъюгированная пневмококковая вакцина (КПВ7) была разрешена к применению в США и рекомендована для плановой вакцинации детей [7, 12]. Внедрение этой вакцины в клиническую практику прошло быстро и привело к выраженному снижению заболеваемости пневмококковой пневмонией среди детей и взрослых, что было показано в исследованиях, проведенных после лицензирования вакцины [15-17]. Снижение заболеваемости было отмечено еще до полного внедрения программы вакцинации КПВ7, причем защитный эффект вакцины наблюдался даже при ее использовании в дозах, ниже рекомендованных [18].
Хотя рандомизированные клинические исследования показали, что вакцинация КПВ7 снижает частоту пневмонии, влияние этой вакцинации на заболеваемость пневмонией среди населения до недавнего времени не было известно [19-21]. Используя экспериментальный подход и крупнейшую в США базу данных по госпитализации в системе страховой медицины с множественными источниками финансирования, наши американские коллеги C.G. Grijalva с соавт. оценили влияние вакцинации населения США вакциной КПВ7 на частоту госпитализации по поводу пневмонии любой этиологии и пневмококковой пневмонии [1].
Госпитализация по поводу пневмонии
Источником материала исследования послужила база данных Nationwide Inpatient Sample (NIS), спонсируемая Агентством по исследованию и контролю качества медицинской помощи (Agency for Healthcare Research and Quality), содер-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 6
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
жащая информацию о диагнозах при выписке и ресурсах для 20% всех случаев госпитализации в США. В план выборочного исследования в качестве основного его элемента были включены муниципальные больницы с учетом всех случаев выписки. Число зарегистрированных госпитализаций, включены в исследование клиники, колебалось от 5 до 8 млн в год [22].
В 1997 г. NIS содержала данные по 1012 больницам в 22 штатах и по 35 408 207 случаям госпитализации. К 2004 г. эта база данных охватывала уже 37 штатов, 1004 больницы, и 38 661 786 случаев госпитализации. С учетом сложной структуры выборочного исследования и постепенного расширения выборки Агентством были представлены стратифицированные и взвешенные данные для оценки исследуемых показателей в национальном масштабе [22].
В ходе исследования было зафиксировано 15 диагнозов (при выписке), соответствующих клинической модификации Международной классификации болезней (МКБ). Главным показанием к госпитализации служил основной зарегистрированный диагноз. Поскольку данные, предоставленные NIS, носили анонимный характер, проведение исследования не требовало одобрения ревизионной комиссии Университета Вандербильта и Центров по контролю заболеваемости.
Определение причины госпитализации
Для выявления внебольничной пневмонии в категорию «пневмония любой этиологии» включали пневмонию как основной диагноз по МКБ при выписке, менингит или бактериемию как первичный диагноз или сопутствующую болезнь [24]. Случаи госпитализации с пневмококковой пневмонией соответствовали определению пневмонии любой этиологии, но включали дополнительный код пневмококковой пневмонии или код пневмонии без дополнительных уточнений плюс код пневмококковой инфекции [24]. Для определения осложнений и процедур во время госпитализации, связанных с плевральной пункцией, использовались коды МКБ для диагнозов и процедур.
Статистический анализ
Данные NIS за 1997-2004 гг. были проанализированы методом прерванных временных рядов с использованием показателя частоты госпитализации по поводу пневмонии (любой этиологии, в т.ч. пневмококковой) в качестве основного критерия оценки. Частоту госпитализации по поводу пневмонии оценивали по ежемесячным докладам о госпитализации. Число госпитализаций в месяц в пересчете на год оценивали на основании соответствующих данных NIS и демографических данных Национального бюро переписей США. Для сравнения использовали частоту госпитализации по поводу обезвоживания, которое служит частой причиной госпитализации в детском возрасте [25].
Для оценки эффекта программы вакцинации КПВ7 использовался сегментированный регрессионный анализ. Разрешение на применение КПВ7 было выдано в феврале 2000 г., однако активное внедрение вакцины началось лишь после Правительственной закупки в рамках программы Вакцины для детей, начатой в июне 2000 г. Этот год расценивался как переходный и был исключен из анализа (но включен во все графики). Конечная модель включала 84 временных точки (36 — до внедрения КПВ7 и 48 — после внедрения КПВ7).
Авторы оценили количественный эффект программы вакцинации с 2000 г., когда охват вакцинацией КПВ7 начал расширяться, до конца периода наблюдения. Для оценки частоты госпитализаций после внедрения вакцинации (по данным на декабрь 2004 г.) авторы применили сегмен-
тированный регрессионный анализ и сравнивали полученный результат с ожидаемым значением, полученным путем экстраполяции данных до внедрения вакцинации, при условии отсутствия других вмешательств. Таким образом, исследование учитывало долговременные тенденции, существовавшие до внедрения КПВ7. Различия между расчетной и ожидаемой частотой и соответствующими процентными изменениями рассчитывались для всех диагнозов и возрастных групп отдельно.
Число предотвращенных в течение года госпитализаций по поводу пневмонии оценивали путем умножения разницы между ожидаемой и определенной частотой госпитализации на численность возрастной группы. Анализ с учетом всех диагнозов показал сходные тенденции. Различия считались статистически значимыми при двустороннем р < 0,05.
Несмотря на дополнительные данные NIS за 1994-1996 гг., надежная информация о сроках госпитализации стала доступна для анализа с 1997 г. В некоторых записях NIS отсутствовали необходимые для исследования данные о сроках госпитализации. Эти данные расценивались как «полностью утерянные случайным образом». Для анализа временных рядов использовали только полную информацию. Доля записей без этих данных составила в среднем 15% и 8% для периодов до и после вакцинации КПВ7 соответственно. Ежегодную частоту госпитализации с 1994 по 2004 г. рассчитывали с использованием данных NIS для числителя и данных переписи для знаменателя. Оценка ежегодных данных (включавших все записи) дала сходные результаты.
Результаты
С 1997 г. по 2004 г. в США было зафиксировано 293 314 002 случая госпитализации, 10 787 865 (4%) из которых соответствовали определению пневмонии любой этиологии. Характеристики госпитализированных по поводу пневмонии пациентов различались в зависимости от пола и возраста. Среди детей младшего возраста преобладали мальчики, в то время как среди взрослых доминировали женщины. Хотя данные по расовой и этнической принадлежности в 26% случаев отсутствовали, на основании остальных случаев было показано, что доля белых среди госпитализированных больных с возрастом увеличивается, а афроамериканцев и латиноамериканцев — уменьшается (табл.). Медиана длительности пребывания в стационаре при пневмонии любой этиологии составляла от 2 сут для пациентов в возрасте 2-4 лет до 5 сут для пациентов 65 лет и старше. Сопутствующие коды по МКБ в 0,4% случаев госпитализации включали эмпиему, в 6% — плевральный выпот, и в 3% случаев — плевральную пункцию. Частота смертельных исходов во время пребывания в стационаре у пациентов от 65 лет и старше была выше, чем у детей младше 5 лет (табл.).
На долю пневмококковой пневмонии приходилось 443 822 (4%) всех случаев госпитализации по поводу пневмонии. Доля пневмококковой пневмонии колебалась от 2% у детей младше 2 лет до 6% у лиц в возрасте 18-39 лет. Примерно в 32% случаев госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии был поставлен сопутствующий диагноз бактериемии (табл.). В 2% и 9% случаев госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии отмечались, соответственно, эмпиема и плевральный выпот и в 6% случаев была проведена плевральная пункция.
К концу 2004 г. частота госпитализации по поводу пневмонии у детей младше 2 лет уменьшилась на 17,1 случаев (от -12,4 до -20,1) на 100 000 детей. Это снижение соответствовало уменьшению числа госпитализаций по поводу пневмонии на 65% (доверительный интервал 47-77,
Возраст, годы Полученная частота, 100 000* человек Ожидаемая частота, 100 000* человек Различие (95% ДИ)
Пневмококковая пневмония
Дети младше 2 лет 9,2 26,2 -17,1 (от -12,4 до -20,1)
2-4 года 7,3 27,1 -19,8 (от -14,3 до -22,9)
5-17 лет 1,9 3,5 -1,6 (от 0,1 до -2,5)
18-39 лет 2,9 4,2 -1,3 (от -0,4 до -2,0)
40-64 лет 14,8 16,5 -1,8 (от 1,6 до -4,6)
65 лет и старше 59,3 73,9 -14,6 (от 2,0 до -27,6)
Всего 13,9 17,7 -3,8 (от -1,1 до -6,0)
Пневмония любой этиологии
Дети младше 2 лет 790,9 1296,9 -505,9 (от -291,4 до -674,7)
2-4 года 344,6 417,6 -73,0 (от 14,3 до -142,7)
5-17 лет 74,3 90,7 -16,4 (от 9,5 до -35,7)
18-39 лет 77,9 105,4 -27,4 (от -4,6 до -45,1)
40-64 лет 3281 402,6 -74,5 (от 10,1 до -141,8)
65 лет и старше 2162,7 2559,2 -396,5 (от 60,9 до -774,1)
Всего 447,4 536,7 -89,4 (от 3,5 до -166,3)
Обезвоживание
Дети младше 2 лет 778,9 775,3 3,6 (от 797,2 до -389,5)
2-4 года 344 297,2 46,8 (от 500,2 до -148,8)
5-17 лет 50,1 38,2 11,8 (от 37,3 до -5,0)
18-39 лет 36,1 35,8 0,3 (от 8,2 до -6,2)
40-64 лет 124,3 121,9 2,3 (от 16,1 до -10,0)
65 лет и старше 736,9 877,4 -140,5 (от -3,1 до -256,3)
Всего 187,1 200,2 -13,1 (от 12,0 до -35,2)
19
Примечание:
* — с поправкой на сезон.
р = 0,0001). Для детей в возрасте 2-4 лет снижение аналогичного показателя составило 73% (53-85, p = 0,0001).
В период исследования число случаев госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии у лиц в возрасте 18-39 лет уменьшилась на 30% (9-47, р = 0,008). В старшей возрастной группе существенного изменения этих показателей не отмечено. В целом за время исследования число случаев госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии уменьшилось на 21% (доверительный интервал 6-34, p = 0,007).
Количественные показатели госпитализации по поводу обезвоживания после внедрения вакцинации КПВ7 оставались без изменения во всех группах, за исключением лиц от 65 лет и старше, у которых было отмечено уменьшение числа случаев госпитализации на 16% (доверительный интервал 0-29, p = 0,045).
Обсуждение
Проведенное исследование показало, что после введения программы иммунизации КПВ7 в США частота госпитализации по поводу пневмонии любой этиологии, в том числе пневмококковой пневмонии среди детей младше 2 лет, составлявших целевую популяцию программы, значительно снизилась. К концу 2004 г. число госпитализаций по поводу
пневмонии любой этиологии в данной возрастной группе уменьшилось примерно на 41 000 случаев в год, т.е. на 39%. Эти данные позволяют оценить снижение распространенности пневмококковой пневмонии у детей в США по сравнению с периодом до внедрения КПВ7.
Способность конъюгированных пневмококковых вакцин предотвращать развитие пневмонии была продемонстрирована в нескольких рандомизированных клинических испытаниях [19-21]. Однако оценка эффективности в этих исследованиях значительно различалась в зависимости от используемых критериев. Так, в отношении случаев диагностированной пневмонии эффективность КПВ7, по данным исследования, проведенного центром Kaiser Permanente в Северной Калифорнии, составила 6% (95%, доверительный интервал 2-11), а эффективность девятивалентной вакцины, по данным гамбийского исследования — 7% (1-12) [19, 20]. В отношении числа госпитализаций эффективность девятивалентной вакцины, по данным южноафриканского исследования, составила 16% (9-23) [21]. Если в качестве критерия оценки эффективности использовались случаи рентгенологически подтвержденной пневмонии, то эффективность вакцинации оказывалась значительно выше и достигала 18% (5-29) по данным исследования Kaiser Permanente, 17% (4-28) — южноафриканского исследова-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 6
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
ния, и 37% (27-45) — по данным гамбийского исследования [19, 21].
Повторный анализ данных исследования Kaiser Permanent с поправкой на рентгенологические критерии ВОЗ, показал, что эффективность вакцинации составляет 26% (7-41). Кроме того, в южноафриканском исследовании с помощью вакцинации удалось на 31% (15-43) уменьшить частоту пневмонии, обусловленной респираторной вирусной инфекцией у госпитализированных детей, что свидетельствует о возможной роли пневмококковой инфекции в патогенезе вирусных пневмоний. Хотя различие критериев оценки эффективности вакцинации, состава вакцин и исследуемых популяций затрудняют прямое сравнение результатов исследований, выявленное нами снижение частоты госпитализации детей младше 2 лет по поводу пневмонии любой этиологии на 39% находится в пределах диапазона значений, полученных в приведенных выше крупных клинических испытаниях. Возможно, в открытых популяциях эффект иммунизации КПВ7 окажется еще выше, чем было показано в клинических исследованиях, поскольку коллективный иммунитет может вносить значительный вклад в снижение заболеваемости как у вакцинированных, так и у невакцини-рованных, благодаря уменьшению носительства вакцинных серотипов в носоглотке [7].
Выявленное снижение заболеваемости пневмококковой пневмонией сопоставимо с результатами постмаркетинго-вых исследований, проведенных в некоторых районах США [15, 16]. Такое снижение заболеваемости обусловлено тем, что в течение исследования вакцина была быстро внедрена в клиническую практику [13]. Около 40% детей, родившихся в США в период между февралем 1999 г. и июнем 2001 г., прошли не менее трех вакцинаций КПВ7, согласно Национальному календарю вакцинации, которым были охвачены дети в возрасте 19-35 мес. У 68, 73 и 83% детей, рожденных соответственно в периоды между февралем 2000 г. и июнем 2002 г., февралем 2001 г. и маем 2003 г., и февралем 2002 г. и июлем 2004 г., вакцинацию проводили не менее трех раз [14]. Во второй половине 2000 г. внедрение вакцинации достигло достаточно высокого уровня [13].
Хотя частота госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии у детей младше 2 лет стала значительно меньше, на долю бактериологически подтвержденного диагноза этой формы пневмонии в данной возрастной группе приходится лишь 2% всех случаев пневмонии любой этиологии. Предыдущие исследования показали, что S. pneumoniae играет важную роль в развитии пневмонии у детей, однако без выделения возбудителя поставить точный диагноз пневмококковой пневмонии сложно [8, 11]. Поэтому многие случаи пневмонии у детей на самом деле могли быть обусловлены недиагностированной пневмококковой инфекцией. Выявленное снижение числа госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии позволяет предположить, что значительная часть госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии у детей в действительности приходилась на долю стрептококковой пневмонии [2, 7]. Такое же наблюдение было сделано в Гамбии, однако оно касалось конъюгированной вакцины против Haemophilus influenzae типа B, вакцинация которой также привела к значительному снижению общей заболеваемости пневмонией. Также было выявлено значительное снижение числа госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии у лиц в возрасте 18-39 лет. В этой возрастной группе доля лиц с диагнозом пневмококковой пневмонии была самой большой. Предыдущие исследования показали, что по снижению заболеваемости пневмококковой пневмонией эта возрастная группа находилась на втором месте после группы, куда входили дети младше 5 лет, что свидетельствует о положи-
тельном влиянии вакцины на коллективный иммунитет [15]. Это можно объяснить тем, что входящие в возрастную группу 18-39 лет родители детей младшего возраста, прошедших вакцинацию, меньше контактируют с возбудителем пневмококковой пневмонии. Существует и другое объяснение, которое заключается в том, что снижение заболеваемости пневмонией в этой возрастной группе может быть обусловлено положительным эффектом высокоактивной антиретровирусной терапии на ВИЧ-инфицированных в возрасте 18-39 лет. Однако это предположение кажется маловероятным, поскольку максимальное снижение заболеваемости пневмококковой пневмонией у ВИЧ-инфицированных под действием этой терапии наблюдалось в 1995-1999 г., т. е. до начала вакцинации КПВ7.
Охват населения США в возрастной группе 65 лет и старше вакцинацией субъединичной пневмококковой вакциной (23-валентной) увеличился с 45% в 1997 г. до 65% в 2004 г., а вакцинацией против Haemophilus influenzae типа B — с 66 до 68%. Более широкое применение субъединичной вакцины может быть причиной снижения заболеваемости пневмококковой пневмонией в этой возрастной группе до внедрения КПВ7. Однако данных о том, что использование субъединичной вакцины снижает заболеваемость пневмонией другой этиологии и способствует формированию коллективного иммунитета, не существует [7]. Незначительное увеличение охвата взрослого населения вакцинацией против Haemophilus influenzae вряд ли может изменить заболеваемость пневмонией. Полученные нами результаты не могут быть объяснены вакцинацией детей против Haemophilus influenzae, поскольку по рекомендации Центров по контролю заболеваемости эта вакцинация была включена в календарь прививок детей в возрасте 6-23 мес только в 2004 г. Полный курс вакцинации против Haemophilus influenzae в 2003 и 2004 гг. был проведен у 4 и 8% детей этой возрастной группы соответственно [14].
При интерпретации результатов исследования могут возникнуть некоторые вопросы. Во-первых, выявление случаев госпитализации по поводу пневмонии основано на кодах МКБ и поэтому может быть ошибочным. Однако в NIS приведены диагнозы при выписке, подтвержденные и прошедшие внутренний контроль качества [22]. Даже если можно было бы провести статистический анализ этих данных, это не компенсирует отсутствие диагностики на основании выделения возбудителя [9]. Во-вторых, хотя полученные данные могут быть объяснены изменением выборочных данных NIS, незначительное изменение числа госпитализаций по поводу обезвоживания делает это объяснение маловероятным. Дополнительным свидетельством правильности суждения авторов служит то, что ежегодные данные NIS совпадают с результатами Национального исследования стационарного лечения и Анализа медицинских услуг в системе Medicare. В-третьих, отсутствие в ряде случаев данных о расовой и этнической принадлежности пациентов делает невозможным дальнейший анализ информации. В-четвертых, на частоту госпитализации могли оказывать влияние долговременные тенденции, включая изменение кодирования, показаний к госпитализации и повторной госпитализации, сезонной активности респираторных вирусов. Отмечавшиеся во время исследования изменения в кодировании и показаниях к повторной госпитализации, по данным Medicare, не оказывали существенного влияния на частоту госпитализаций по поводу пневмонии.
Изучение отчетов по амбулаторной медицинской помощи в США показывает, что число обращений за медицинской помощью по поводу пневмококковой пневмонии и пневмонии любой этиологии у детей младше 2 лет после внедрения КПВ7 снизилось лишь незначительно. Это говорит о том, что
снижение частоты госпитализаций по поводу пневмонии не может быть обусловлено переключением на амбулаторное лечение. Кроме того, при анализе результатов исследования мы учитывали долговременные тенденции и сезонные изменения. Наконец, на результаты исследования могли повлиять несколько внезапных сезонных вспышек инфекции, вызванной Haemophilus influenzae, которые исследователи могли не учесть при проведении анализа временных рядов. Однако, максимальное сезонное повышение активности этой инфекции в США, отмечавшееся во время выполнения исследования (1999-2000 гг. и 2003-2004 гг.), не оказывало значительного влияния на частоту госпитализаций по поводу пневмонии. Следует отметить, что конъюгированная пневмококковая вакцина снижает заболеваемость пневмонией, вызванной Haemophilus influenzae.
В данном исследовании представлена всесторонняя оценка изменения частоты госпитализаций после введения
программы иммунизации КПВ7 в США. Выявленное снижение частоты госпитализаций по поводу пневмонии говорит о том, что до внедрения вакцинации КПВ7 основной причиной пневмонии у детей в США была пневмококковая инфекция. Полученные данные позволяют также оценить частоту госпитализации по поводу пневмококковой пневмонии, обусловленной вакцинными серотипами, у детей младшего возраста. Полученные данные подтверждают результаты других исследователей о положительном эффекте вакцинации детей конъюгированной пневмококковой вакциной. Авторы показали, что эта вакцинация может оказать значительное влияние на одну из главных причин госпитализации в США. Внедрение КПВ7имеет большое значение для менее развитых стран, где пневмококковая инфекция не только приводит к росту заболеваемости и дополнительным экономическим затратам, но и служит причиной высокой детской смертности [3].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Carlos G. Grijalva, J. Pekka Nuorti, Patrick G. Arbogast et al. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis // Lancet. — 2007. — V. 369, № 7.
2. McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children // N. Engl. J. Med. — 2002. — № 346. — R 429-37.
3. Wardlaw T., Salama P, Johansson E.W., Mason E. Pneumonia: the leading killer of children // Lancet. — 2006. — № 368. — R 1048-1050.
4. Anderson R.N., Smith B.L. Deaths: leading causes for 2002 // Natl. Vita.l Stat. Rep. — 2005. — № 53. — R 1-89.
5. Farha T., Thomson A.H. The burden of pneumonia in children in the developed world // Paediatr. Respir. Rev. — 2005. — № 6. — R 76-82.
6. Jackson M.L., Neuzil K.M., Thompson W.W. et al. The burden of community-acquired pneumonia in seniors: results of a population-based study // Clin. Infect. Dis. — 2004. — № 39. — R 1642-1650.
7. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. — 2000. — № 49 (RR-9). — R 1-35.
8. Michelow I.C., Olsen K., Lozano J. et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatrics. — 2004. — №. 113. — P. 701-707.
9. Marston B.J., Plouffe J.F., File T.M. et al. Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance study in Ohio. The Community-Based Pneumonia Incidence Study Group // Arch. Intern. Med. — 1997. — № 157. — R 1709-1718.
10. The British Thoracic Society and the Public Health Laboratory Service. Community-acquired pneumonia in adults in British hospitals in 1982-1983: a survey of aetiology, mortality, prognostic factors and outcome // Q. J. Med. — 1987. — № 62. — R 195-220.
11. Drummond P, Clark J., Wheeler J. et al. Community acquired pneumonia-a prospective UK study. Arch Dis Child. — 2000. — № 83. — P 408-412.
12. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis // Pediatrics. — 2000. — № 106. — R 362-366.
13. Nuorti J.P., Martin S.W., Smith P et al. Uptake of pneumococcal conjugate vaccine among children in the United States, 2000-2004. Presented at 5th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases (ISPPD5). — Alice Springs, Australia. — April 2-6, 2006. — Abstract number P04.03.
14. Centers for Disease Control and Prevention. National immunization program. Coverage with individual vaccines and vaccination series. http://www.cdc.gov/nip/coverage/default. htm#chart. (accessed Feb 8, 2007).
15. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease. United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2005. — № 54. — R 893-897.
16. Whitney C.G., Farley M.M., Hadler J. et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine // N. Engl. J. Med. — 2003. — № 348. — R 1737-1746.
17. Poehling K.A., Lafleur B.J., Szilagyi PG. et al. Population-based impact of pneumococcal conjugate vaccine in young children // Pediatrics. — 2004. — № 114. — R. 755-761.
18. Whitney C.G., Pilishvili T., Farley M.M. et al. Eff ectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study // Lancet. — 2006. — № 368. — R 1495-1502.
19. Black S.B., Shinefield H.R., Ling S. et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia // Pediatr. Infec.t Dis. J. — 2002. — № 21. — R 810-815.
20. Cutts F.T., Zaman S.M., Enwere G. et al. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2005. — № 365. — R 1139-1146.
21. Klugman K.P., Madhi S.A., Huebner R.E. et al. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection // N. Engl. J. Med. — 2003. — № 349. — R 1341-1348.
22. Agency for Healthcare Research and Quality. The Healthcare cost and utilization project. Overview of the Nationwide Inpatient sample. http://www.hcup-us.ahrq.gov/nisoverview.jsp (accessed Feb 8, 2007).
23. Agency for Healthcare Research and Quality. The healthcare cost and utilization project. Hospital Inpatient Statistics, 1996. http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/natstats/his96/clinclas.htm (accessed March 13, 2007).
24. Guevara R.E., Butler J.C., Marston B.J. et al. Accuracy of ICD-9-CM codes in detecting community-acquired pneumococcal pneumonia for incidence and vaccine effi cacy studies // Am J. Epidemiol. — 1999. — № 149. — R. 282-289.
25. Agency for Heatlhcare Research and Quality (AHRQ). HCUP Fact Book No. 6: Hospitalization in the United States, 2002. http://www. ahrq.gov/data/hcup/factbk6/ (accessed Feb 8, 2007).
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 6
