Пиелонефрит у больных сахарным диабетом и возможности иммунокорригирующей терапии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

1РАЧ

Пиелонефрит у больных сахарным диабетом и возможности иммунокорригирующей терапии

Бова Ф.С., врач-уролог урологического отделения №2 ГУЗ ОБ №2, г. Ростов-на-Дону; Теодорович О.В., д.м.н., проф., зав. каф. эндоскопической урологии РМАПО, г. Москва; Аметов А.С., д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии и диабетологии РМАПО, г. Москва

Прогрессивный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире привел к тому, что в настоящее время ежегодно около 4 миллионов смертей приходится на лиц, страдающих этим заболеванием. По данным официальных источников, на сегодняшний день в России СД страдают в общей сложности 5-6% всего населения, при этом реальное число больных приближается к 8%. Угрожающие показатели, имеющие тенденцию к прогрессивному росту, которые отражают практически двукратное возрастание каждые 10-15 лет в экономически развитых странах мира числа больных СД, послужили причиной для принятия в 2006 г. Организацией Объединенных Наций заявления, в котором прозвучал призыв к активным международным действиям по борьбе с глобальной эпидемией СД. В этих условиях особо значимыми становятся результаты исследований, направленных на оптимизацию лечения и осуществление адекватных превентивных мер, способных в той или иной мере ослабить проявления или хотя бы замедлить, если не полностью предотвратить, развитие осложнений диабета, как правило, и являющихся причиной высокой летальности [4, 9].

Как известно, пиелонефрит представляет собой один из самых распространенных параллельных патологических процессов, сопровождающих СД. Исходя их патогенеза СД, вероятно, не будет ошибкой утверждение о том, что пиелонефрит является прямым осложнением диабета, обеспечивающего целый ряд благоприятных условий для развития инфекции мо-чевыводящего тракта, и сопровождается высоким риском прогрессирования функциональной дефектности почек, особенно в тех случаях, когда у больных уже имеются клинические проявления диабетической нефропатии. Как свидетельствуют литературные данные [11], встречаемость мочевых инфекций у больных СД достигала 40%, что в 2-3 раза превышало аналогичный показатель для общей популяции. В настоящее время цифры существенно изменились в сторону увеличения не только в связи с ростом экстенсивных показателей, например общего числа больных СД, но и с изменениями качественного характера, в том числе сменой микробного спектра возбудителей инфекций и увеличением значимости в их генезе условно-патогенных микроорганизмов, появлением ати-

пичных и стертых форм клинического течения инфекций, наличием резистентности к общепринятым методам терапии, а также ростом числа иммунокомпрометированных лиц [2, 7, 10].

Патогенетические основы высокого риска развития инфекций мочевого тракта при заболевании СД давно известны:

• глюкозурия;

• нейропатия мочевого пузыря;

• иммунодепривация.

Исходя из изложенного, лечение мочевых инфекций у больных СД должно включать в себя не только компенсацию диабета в широком смысле слова, но и активное иммунотропное воздействие. В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в выяснении возможности оптимизации лечения пиелонефрита у больных СД с помощью иммуномодуляторов (имунофан, ликопид).

Материалы и методы

Под наблюдением находились 74 пациента с СД типа 2 в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 52,4 года), из них 42 женщины (56,8%) и 32 мужчины (43,2%), поступившие в плановом порядке с декомпенсацией диабета, но без признаков кетоацидоза. В ряде случаев (28,1±3,3%) отмечалась умеренная ацетонурия. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от варианта лечения. Длительность заболевания СД во всех трех группах составила 7,2±2,1 лет (от 5 до 10 лет). У всех больных был диагностирован пиелонефрит. Критериями постановки диагноза при соответствующей клинике служили следующие показатели:

1. лейкоцитурия более 6 лейкоцитов в поле зрения в общем анализе мочи или более 2103/мл в пробе по Нечипоренко;

2. эритроцитурия (более 103/мл в пробе по Нечипоренко), которая обычно развивается при цистите или сочетании мочевой инфекции с уролитиазом;

3. протеинурия (в пределах 0-1 г/сут.);

4. бактериурия (105/мл мочи при отсутствии клинической картины или 102-104/мл при обнаружении E.coli, Proteus, Klebsiella, S.saprophiticus) и/или обнаружение клеток микроскопических грибов. Микроскопия или посев мочи в ряде случаев могут быть отрицательными в связи с наличием L-форм бактерий, анаэробов или микоплазм, требующих особых

иш\ч у

условий культивирования для своей идентификации.

Все больные были подвергнуты стандартному общеклиническому обследованию, в дополнение к которому в рамках этого исследования осуществлялся иммунологический контроль в начале и в конце лечения, зачастую уже в амбулаторных условиях. Иммунологическое обследование включало тесты 1-2 уровней: определение абсолютного числа лейкоцитов, лимфоцитов, количества иммуноглобулинов классов G, М, А в сыворотке крови, процента фагоцитирующих клеток (ФИ - фагоцитарный индекс) и фагоцитарного числа (Фч). Популяци-онный и субпопуляционный анализ лимфоцитов осуществлялся с помощью маркерных монокло-нальных антител серии ИКО («Медбиоспектр», РОНЦ, Москва) - определяли количества CD3, CD4, CD8 и CD19.

Разделения больных на получающих перо-ральные сахароснижающие препараты и находящихся на инсулинотерапии мы не проводили. Основной задачей терапии диабета в рамках исследования считали нормализацию показателей гликемии в контрольных точках и исчезновение/уменьшение глюкозурии.

В первой группе из 25 человек в возрасте 57,3±7,1 лет к лечению был добавлен имуно-фан в дозе 50 мкг (по 1 мл 0,005% раствора) в/м через день №10. Во второй группе из 25 человек в возрасте 55,9±6,7 лет в состав комплексной терапии входил ликопид в дозе 2 мг сублингвально 2 раза в день №10. В контрольной группе из 24 человек в возрасте 58,1±5,3 лет осуществляли стандартную терапию диабета и антибиотикотерапию. Иммунный статус во всех группах исследовался до назначения иммуномодуляторов, повторное исследование осуществляли через 25-30 дней.

Биохимические и иммунологические исследования осуществляли в клинической лаборатории ОБ №2 и «Европейских лабораториях Дона» (ООО «ИМПАКТ»), а также в Ростовском научно-исследовательском противочумном институте.

Математическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы <^а^юа 5.0» методами вариационной статистики, учитывая рекомендации [3]. Достоверность различий полученных показателей вычисляли с помощью непараметрического критерия достоверности Уилкоксона-Манна-Уитни (ри). Различия признавались значимыми при уровне вероятности более 95%, то есть при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Определение фоновой иммунологической реактивности пациентов с СД и сопутствующим пиелонефритом показало наличие выраженных изменений основных звеньев иммунного ответа

в сравнении с нормативными показателями здоровых лиц (табл. 1).

Как свидетельствуют представленные результаты, у всех больных имело место достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов, уменьшение процента CD3 Т-лимфоцитов при неизмененном содержании В-лимфоцитов. Этот процесс сопровождался нарушением субпопуляционного баланса Т-клеток за счет уменьшения доли хелперно-индукторных лимфоцитов (CD4) и увеличения числа клеток CD8, обладающих супрессорной активностью и осуществляющих отрицательную регуляцию иммунного ответа.

Наличие нормального содержания В-ЛФЦ в анализируемой ситуации, как оказалось, не может рассматриваться в качестве положительного момента, поскольку отсутствие количественных изменений обесценивается функциональной недостаточностью этих клеток. Подтверждением этому служит уменьшение содержания в крови иммуноглобулинов класса IgG в сравнении с показателями здоровых людей, происходящее на фоне постоянного антигенного раздражения в очаге воспаления в почках. Более того, налицо явная дефектность гуморального иммунного ответа, поскольку акцент в синтезе иммуноглобулинов сдвинут в сторону IgM, характерного для первичного иммунного ответа. Количество антител этого класса достоверно превышает показатель их содержания в сыворотке крови здоровых людей. Обнаруженный феномен может быть свидетельством того, что на фоне массивного антигенного воздействия запускаются только первые этапы иммунного ответа, не завершающиеся переключением синтеза классов иммуноглобулинов, формированием вторичного иммунного ответа и накоплением клеток памяти, отвечающих на контакт с антигеном продукцией антител класса IgG.

Существенно сниженное содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов класса IgA также подтверждает вероятную причину происходящего - подавление иммунного ответа накапливающимися супрессорными клетками CD8 при параллельном снижении численности CD4 клеток, функцией которых является в том числе прямая активация синтеза антител В-лимфоцитами путем продукции ростовых факторов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и других [6]. Снижение количественного уровня сывороточных IgA является косвенным показателем их недостаточного синтеза in loco, то есть в слизистой мочеполового тракта, что является одной из причин несостоятельности местного, так называемого слизистого, иммунитета, неспособного в этом случае эффективно противостоять инфекции. Кроме того, в таких условиях препятствий к сохранению хронического воспалительного процесса также не имеется.

Таблица 1

Иммунологические показатели больных с сахарным диабетом и сопутствующим пиелонефритом

Показатели Здоровые лица (норма) Пациенты с СД и пиелонефритом

стандартная терапия стандартная терапия + ликопид стандартная терапия + имунофан

Лимфоциты, абс. кол-во (х109/л) 2,05±0,13 1,51±0,13* 1,83±0,11*,** 1,91±0,11**

CD3, % 1,25±0,11 0,93±0,07* 1,1±0,03*,** 1,09±0,05**

CD4, % 0,79±0,03 0,51±0,11* 0,61±0,07* 0,65±0,09**

CD8, % 0,25±0,03 0,33±0,01* 0,30±0,03*,** 0,27±0,07**

CD19, % 0,27±0,03 0,28±0,05 0,29±0,03 0,27±0,05

ФИ, % 71,1±3,07 55,1±2,51* 63,7±2,1*,** 60,1±1,5*,**

Фч, абс. кол-во 8,5±1,1 4,1±0,91* 6,3±0,7*,** 5,0±0,71*,**

IgG, г/л 10,45±0,36 8,5±0,23* 9,1±0,17*,** 9,6±0,21*,**

IgM, г/л 1,65±0,15 2,13±0,15* 1,85±0,07** 1,7±0,07**

IgA, г/л 2,15±0,25 0,59±0,03* 1,81±0,11** 1,1±0,11*,**

Примечание: *, ** - различия достоверны при р<0,05 в сравнении с показателями здоровых людей и пациентов в группе стандартной терапии

Уменьшение совокупного активационного сигнала в отношении В-клеток напрямую зависит также от уменьшения активности фагоцитирующих клеток. При этом микрофаги (ней-трофилы) обеспечивают наряду с физическим уничтожением микробных патогенов продукцию регуляторных пепидов (нейтрофилокинов), осуществляющих воздействие на другие клетки иммунной системы, а макрофаги, презентируя антиген на своей мембране, запускают специфический иммунный ответ и непосредственно регулируют функцию В-клеток путем продукции интерлейкинов 1 и 6.

Как свидетельствуют полученные результаты, фагоцитарное звено иммунного ответа у больных с СД и сопутствующим пиелонефритом тоже повреждено и является дефектным как по количеству клеток, участвующих в фагоцитозе (их меньше в сравнении с нормативами почти в 1,5 раза), так и по способности фагоцитов захватывать микробные клетки (количество микробных клеток, захваченных одним фагоцитом, в 2,1 раза меньше, чем у здоровых людей) (см. табл. 1).

Таким образом, у больных СД с сопутствующим пиелонефритом имеется значимое нарушение функционирования основных звеньев иммунного ответа за счет активации супрессор-ных механизмов его регуляции и подавления первой линии антимикробной защиты - фагоцитоза.

При оценке результатов лабораторных показателей больных из группы, в которой исполь-

зовали ликопид, выявлена явная активация фагоцитарного звена иммунитета, что является закономерным в связи с механизмом иммуно-тропного действия этого иммуномодулятора [1, 5, 8]. При этом статистически значимо увеличился процент активных фагоцитов (в 1,2 раза в сравнении со стандартной терапией) и их поглотительная способность. Количество захваченных микробных клеток возросло в 1,54 раза в сравнении со стандартной терапией. При этом в той или иной степени увеличились количество лимфоцитов и численность популяции CD3 Т-клеток, в то время как на фоне не изменившейся количественно популяции CD4 достоверно уменьшилось число CD8. В результате уменьшения негативного влияния на иммунный ответ изменились в лучшую сторону в сравнении со стандартной терапией и показатели гуморального иммунитета - возрос уровень иммуноглобулинов класса G, уменьшилось количество 1дМ, приближаясь к референсному уровню, существенно возросло количество 1дА.

При этом клинически отмечалось уменьшение болевого синдрома в покое в среднем на 2 дня раньше, чем при стандартной терапии, а общий срок лечения сокращался в 1,5-2 раза. Купирование симптомов обострения хронического пиелонефрита происходило в течение 6-7 дней, что в среднем на 3-5 дней меньше, чем в группе стандартной терапии. Побочные эффекты в виде повышения температуры тела максимально до 38,7°С наблюдали у 5 пациентов на 3-4 день приема ликопида. Это обстоятель-

иш\ч у

ство не повлекло за собой отмены препарата, поскольку гипертермия наблюдалась только в течение 2-3 дней, после чего температура нормализовалась к 7-10 дню приема ликопида. Аллергических реакций не наблюдалось. Субъективно больные отмечали улучшение самочувствия.

Включение имунофана в комплексную терапию больных СД, осложненным пиелонефритом, обеспечило быстрое купирование симптомов интоксикации (по лейкоцитарному гематологическому показателю). В результате применения этого иммуномодулятора, в отличие от ликопида, позитивное влияние на фагоцитарное звено иммунитета было выражено слабее, но оно также статистически достоверно отличалось от эффекта стандартной терапии. Более существенным оказалось влияние имунофана на восстановление соотношения основных субпопуляций имунорегуляторных клеток. Все показатели (общее число лимфоцитов, количество CD3, CD4 и CD8 Т-клеток) в результате применения имунофана не отличались от таковых у здоровых лиц.

Клинически отмечали сходную с использованием ликопида картину - купирование симптомов обострения хронического пиелонефрита происходило в течение 5-7 дней, достаточно быстро исчезали симптомы интоксикации. Все больные, получавшие имунофан, субъективно отмечали улучшение общего самочувствия, улучшение настроения, что, скорее всего, и связано с детоксикационным действием препарата. Побочных или аллергических реакций не наблюдалось.

Одним из положительных моментов комплексной терапии с включением иммуномоду-ляторов явилось в обеих группах уменьшение длительности курсов антибактериальной терапии не менее чем в 1,5 раза, что в совокупности обеспечило уменьшение сроков купирования обострения хронического пиелонефрита почти в 2 раза.

Заключение

Проведенное исследование показало, что использование иммуномодуляторов, таких как имунофан и ликопид, в комплексной терапии СД с сопутствующим пиелонефритом является существенным фактором ее оптимизации. В результате применения иммунотропных препаратов уменьшается продолжительность интоксикационного периода и тяжесть течения заболевания в стадии обострения, почти в 2 раза сокращаются сроки лечения, в том числе антибактериального (показатель - уменьшение курсовой дозы антибиотиков). Кроме этого, использование иммуномодуляторов способствует коррекции иммунных нарушений, сопровождающих патогенез СД, и поэтому является необ-

ходимым не только для борьбы с инфекцией мочеполового тракта, но и для профилактики возникновения очагов другой локализации.

Таким образом, включение иммуномодуляторов в комплексное лечение больных СД с сопутствующим пиелонефритом является эффективным средством коррекции проявлений вторичного иммунодефицита, развивающегося у всех больных СД. При этом, вероятно, одномоментное использование двух иммунотроп-ных препаратов позволит в силу различного механизма их действия достичь более значимых результатов комплексного лечения, однако это требует проведения дальнейших исследований.

Литература

1. Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Иммуно-модулятор ликопид: современный подход к лечению заболеваний инфекционной природы // Мед. картотека. - 1999. - №1. - С. 23-25.

2. Арбулиев М.Г., Арбулиев К.М., Османов Г.М. Коррекция иммунологических расстройств у больных острым пиелонефритом // Урология.

- 1997. - №6. - С. 14-17.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М., 1999. - 459 с.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. - М: ГЭОТАР, Медицина, 2007. - 432 с.

5. Иванов В.Т., Хаитов Р.М., Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Ликопид - новый отечественный иммуномодулятор // Иммунология. - 1996.

- №2. - С. 4-6.

6. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. -СПб: Гиппократ, 1992. - 256 с.

7. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора «Галавит» // Цитокины и воспаление.

- 2005. - №3. - http://www.cytokines.ru/2005/3/ Art24.php.

8. Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов // Лечащий врач. -2000. - № 8. - С. 34-38.

9. Результаты первого и самого крупного исследования у больных сахарным диабетом 2 типа - ADVANCE // http://www.recipe.ru/ novosti-meditsinyi-i-farmatsii/rezultatyi-pervogo-i-samogo-krupnogo-issledovaniya-u-bolnyih-saharnyim-diabetom-2-tipa-ad.html.

10. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2000. - №1. - С. 9-16.

11. Шестакова М.В. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом // http://www. rmj.ru/articles_2199.htm.