CC BY
146
Медицинская Иммунология 2009, Т. 11, № 1, стр. 57-62 © 2009, СПб РО РААКИ
Оригинальные статьи
клинико-иммунологичЕСКАя
ЭФФЕКТИВНОСТЬ иМУНОФАНА
и полиоксидония в комплексной терапии внебольничной пневмонии
Мухамадиева Л.Р., Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Бикметова Н.Р.
Башкирский государственный медицинский университет, клинико-диагностическая лаборатория, г. Уфа
Резюме. Проведенное обследование 105 больных внебольничной пневмонией с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания показало, что включение имунофана и полиоксидония в комплексную терапию оказывает выраженное положительное воздействие на клиническое течение заболевания и нормализацию иммунного статуса. Под влиянием иммунокорригирующей терапии имунофаном и полиоксидонием у больных внебольничной пневмонией нормализуются показатели клеточного иммунитета и неспецифической резистентности, что является обоснованием клинической и иммунологической эффективности иммуномодуляторов.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, имунофан, полиоксидоний.
Mukhamadieva L.R., Mavzyutova G.A., Fazlyeva R.M., Bikhmetova N.R.
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL EFFICIENCY OF IMUNOFAN AND POLYOXIDONIUM
in combined therapy of community-acquired pneumonia
Abstract. A study was carried out in hundred-five patients with severe or mid-severe clinical course of community-acquired pneumonia. Clinical observations showed that introduction of Imunofan and Polyoxidonium within combined therapeutic regimen administered to the patients, exerts a pronounced positive effect upon clinical course of disease and normalization of immune characteristics. Due to immunocorrective treatment with Imunofan and Polyoxidonium, the patients with community-acquired pneumonia, exhibited a distinct trend to earlier normalization of both cellular and humoral immunity indexes. This result provides further proofs for efficient treatment with immunomodulatory drugs, e.c., by means of Imunofan and Polyoxidonium. (Med. Immunol., vol. 11, N1, pp 57-62)
токсинов микробов, снижение неспецифической резистентности организма, дисбаланс локального и системного иммунитета, нарушение процессов свободно-радикального окисления [1, 7], следовательно, лечение ВП должно быть комплексным, затрагивающим все звенья патогенеза, в том числе иммунологическое. В этой связи представляет интерес клинико-иммунологическая оценка эффективности препаратов с доказанной иммуномодулирующей активностью, таких как полиоксидоний и имунофан в лечении тяжелых форм внебольничной пневмонии.
На сегодня имеется положительный опыт использования полиоксидония и имунофана в комплексном лечении ряда тяжелых хронических инфекционно-воспалительных процессов (туберкулеза, хронического лимфолейкоза, гепатитов, псориаза, ВИЧ-инфекции) [5, 8].
Введение
Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из актуальных проблем современной медицины в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью [6, 9, 11]. Ежегодно в России ВП заболевают около 1,5 млн человек, что свидетельствует о большом медицинском и социально-экономическом значении данной патологии [9].
В патогенезе ВП ведущую роль играют массивная и вирулентная инфекция, воздействие
Адрес для переписки:
Мухамадиева Ляйсан Рамилевна Республика Башкортостан,
450022, г. Уфа, ул. Акназарова, 24, кв. 53.
E-mail: leisyan.ae@mail. ru
57
Мухамадиева Л.Р. и др.
Медицинская Иммунология
Однако данные об эффективном применении этих препаратов в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей у взрослых отсутствуют, имеются лишь единичные сведения об их назначении при пневмонии у детей раннего возраста [3, 10].
Если учесть роль перекисного окисления в патогенезе воспаления, то положительным однонаправленным эффектом указанных иммуномодуляторов является антиоксидантная активность, что позволяет применить их в комплексной терапии ВП [6].
В то же время имеются и некоторые особенности влияния препаратов на различные звенья иммунологической защиты — более выраженный антиоксидантный эффект полиоксидония [4], опосредованная активация NK клеток имунофаном [4].
Исходя из вышеизложенного, целью данной работы явилось клинико-иммунологическое обоснование использования и оценка эффективности имунофана и полиоксидония в комплексной терапии больных с тяжелыми и среднетяжелыми формами внебольничной пневмонии.
Материалы и методы
Проведено обследование 105 больных ВП в возрасте от 17 до 60 лет, находившихся на стационарном лечении в городской клинической больнице № 5 г. Уфы. Диагноз пневмонии и степень ее тяжести определялись в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества пульмонологов [2]. При госпитализации всем обследованным согласно стандартам международного общества пульмонологов назначалась антибактериальная терапия, включающая аминопенициллины, цефалоспорины II-IV поколения, макролиды, альтернативные группы антибиотиков (фторхинолоны).
Обследование больных проводили в соответствии с республиканскими медико-экономическими стандартами. Верификация возбудителей ВП осуществлялась микроскопическими и бактериологическими методами.
Иммунологическое обследование проводилось дважды — в день поступления в стационар и в динамике через 10 дней после начала лечения.
В зависимости от иммунотропной терапии больные ВП со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания (105 пациентов) были распределены на 3 группы:
I группа — 25 больных, получавших в комплексном лечении иммуномодулятор имуно-фан с 3-4 дня пребывания в стационаре, в дозе по 50 мкг/мл внутримышечно, один раз в сутки, через день, в течение 10 дней;
II группа — 35 пациентов, которым в комплексной терапии назначался полиоксидоний
с 3-4 дня пребывания в стационаре, в дозе 6 мг, внутримышечно, один раз в сутки, через день, в течение 10 дней;
для оценки клинико-иммунологической эффективности указанных иммуномодуляторов была выделена III группа (контроль) — 45 пациентов с ВП, получавших стандартную терапию (без применения иммунокоррекции), — сопоставимая с основными группами по полу, возрасту и степени тяжести.
Для сравнительной оценки иммунологических показателей в исследовании использовались результаты обследования 20 здоровых доноров.
В процессе иммунологического мониторинга использовали комплекс исследований:
I. Оценку фагоцитарной активности проводили в тесте с латексом с подсчетом фагоцитарного индекса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) [Меньшиков В.В., 1987]. Для анализа кис-лородзависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов использовался тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) спонтанный и индуцированный частицами латекса с вычислением индекса активации [Нагоев Б.С., 1983; Лебедев К.А. и др., 1990].
Содержание С-реактивного протеина (СРБ), С3, С4 компонентов комплемента определяли методом иммунотурбидиметрии (наборы реагентов «Tina-quant», Roche Diagnostics Corporation, USA) на биохимическом анализаторе Hitachi-902.
II. Иммунофенотипирование лимфоцитов проводилось методом проточной цитофлюоро-метрии на приборе Epics XL фирмы «Coulter» [Сибиряк С.В. и др., 1997; Хайдуков С.В., 1998; Байрамгулов Ф.А. и др., 2001], при этом определялись основные маркеры иммунокомпетентных клеток (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+).
III. Гуморальные факторы иммунитета оценивали по концентрации иммуноглобулинов классов A, M, G на биохимическом анализаторе Hitachi-902, методом иммунотурбидиметрии (наборы реагентов «Tina-quant», Roche Diagnostics Corporation, USA). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации с раствором полиэтиленгликоля ( мол. м. 6000 Da) [Гудина Р.В., 1988].
IV. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-6; TNFa определялся иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем (ООО «Протеиновый Контур-Тест», Санкт-Петербург).
Статистическая обработка цифровых данных проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики на персональном компьютере с помощью программы «Statistica 6» StatSoft, USA. Определяли среднюю арифметическую (М), стандартную
58
2009, Т. 11, № 1
Имунофан и полиоксидоний в терапии и пневмонии
ошибку средней арифметической (m). Оценку значимости различий средних арифметических проводили с использованием критерия Стьюден-та (t) и уровня значимости (P). Различия считали статистически значимыми при P < 0,05.
Результаты и обсуждение
Анализируя клинические проявления ВП, мы выделили синдромы, наиболее часто встречающиеся у наших пациентов: синдром интоксикации и общевоспалительных изменений у 101 (95,8%) человека, поражения легочной ткани у 105 (100%) больных, симптомы бронхита у 103 (98,3%) пациентов.
У всех больных ВП со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, находившихся под нашим наблюдением в стационаре, выявлены изменения показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета (табл. 1).
Как видно из таблицы, у больных до проведения иммунокорригирующей терапии выявлены определенные иммунологические отклонения: так, со стороны неспецифической резистентности это подтверждалось достоверным снижением
фагоцитарной активности нейтрофилов: фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса (р < 0,05), на фоне статистически значимого повышения показателей НСТ (р < 0,05), что, по нашему мнению, свидетельствует о недостаточной поглотительной активности фагоцитов и высоком уровне выработки активных форм кислорода.
Угнетение клеточного иммунитета проявилось в снижении зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов-индукторов (CD4+), цитотоксических клеток (CD8+), В-лимфоцитов (CD19+), натуральных киллерных клеток (CD16+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ), наиболее выраженным у пациентов с тяжелым течением.
При анализе показателей гуморального звена иммунитета отмечалось достоверное повышение уровня ЦИК, умеренное снижение концентрации IgG, IgM, повышение IgA.
Выраженные изменения цитокинового статуса были выявлены у наших пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания. Так, уровень провоспалительных цитокинов IL-6, TNFa был повышен в 10 и 30 раз соответственно.
Таким образом, результаты первичного иммунологического исследования больных выявили дисбаланс иммунного ответа в начальные сроки
ТАБЛИЦА 1. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ
вп до проведения иммунокорригирующей терапии
Показатели До лечения (n = 105) Здоровые (n = 20)
CD3+, % 57,47±3,09* 71,23±1,18
CD3+ x 109/л 1,21±0,28 0,93±0,02
CD4+, % 41,74±2,94 45,52±0,61
CD4+ x 109/л 0,8±0,09 0,93±0,02
CD8+, % 23,6±2,31 24,23±0,55
CD8+ x 109 /л 0,55±0,09 0,54±0,02
CD4/CD8, 1,41±0,17* 2,03±0,1
CD19+, % 10,98±2,13 12,55±0,36
CD19+ x 109/л 0,2±0,06 0,26±0,01
CD16+, % 7,8±0,12* 11,24±0,53
CD16+ x 109/л 0,11±0,06 0,26±0,01
IgG, г/л 10,8±1,09 12,5±0,68
IgM, г/л 1,75±0,41 1,85±0,88
IgA, г/л 3,54±0,45 2,88±0,31
ФИ, % 25,35±5,27*** 50,8±1,85
ФЧ 3,21±0,44* 5,85±0,43
НСТ, спонт., у.е. 0,3±0,01* 0,1±0,01
НСТ, стим., у.е. 0,32±0,01* 0,15±0,01
Индекс стимуляции 1,2±0,01 1,5±0,01
IL-4, пг/мл 136,4±14,7*** 30,6±6,18
IL-6, пг/мл 52,35±13,55*** 5,5±2,3
TNFa, пг/мл 46±8,7** 1,5±0,35
ЦИК, у.е. 97,4±15,43** 31,8±3,3
СРБ, мг/дл 10,54±3,94*** 0,5±0,01
С3, г/л 1,62±0,12 1,35±0,1
С4, г/л 0,24±0,02 0,25±0,03
Примечание. Статистическая значимость различий: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001.
59
Мухамадиева Л.Р. и др.
Медицинская Иммунология
заболевания, то есть угнетение способности адекватно реагировать на антигенную стимуляцию, более выраженное у больных с тяжелой формой ВП, маркерами которой являются высокие уровни СРБ, IL-4, IL-6, TNFa. Указанные нарушения явились основанием для проведения иммунокоррекции в комплексной терапии пациентов.
Иммунологический мониторинг в группе с применением иммунофана и III контрольной группе больных с ВП (через 10 дней лечения) выявил однонаправленную положительную динамику показателей естественной резистентности (натуральные киллеры), гуморального и клеточного иммунитета в обеих группах (табл. 2).
Из приведенных данных видно, что на фоне проведенной пациентам I группы терапии имуно-фаном отмечалось достоверное снижение ЦИК, СРБ, имелась тенденция к повышению CD3+, CD4+CD8+, ФИ, иммунорегуляторного индекса, концентрации IgG, IgM. При этом указанные изменения были более выражены, чем в контрольной группе (без иммунокоррекции).
Значения сывороточных цитокинов на фоне лечения достоверно снижались в обеих группах больных пневмонией, в то же время на фоне применения имунофана через 10 дней снижение по-
казателей воспалительных интерлейкинов шло значительно активнее (p < 0,01), чем в контрольной группе.
Анализ иммунологических показателей пациентов II группы, получавшей полиоксидоний, в динамике (через 10 дней лечения), выявил достоверное (р < 0,05) повышение относительного содержания CD3+ лимфоцитов, увеличился ФИ, иммунорегуляторный индекс, отмечался значимый рост (р < 0,05) CD16+ NK-клеток, наблюдалась тенденция к повышению IgM, IgG, более выраженная по сравнению с показателями III группы (стандартная терапия).
Иммунологический мониторинг показателей сывороточных цитокинов в III группе показал достоверное снижение IL-6, TNFa, IL-4 по сравнению с исходными значениями, хотя уровни их оставались выше показателей здоровых лиц. Однако, как и в случае применения имунофана, при назначении полиоксидония, динамика снижения провоспалительных цитокинов была более выраженной у пациентов, получавших иммуномодулятор, в сравнении с группой контроля (р < 0,05), получавшей традиционную терапию (табл. 3).
При сравнении эффективности имунофана и полиоксидония последний проявил большую
ТАБЛИЦА 2. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ИМУНОФАНОМ
Показатели До лечения (n = 70) После лечения имунофаном (n = 25) После традиционной терапии (n = 45) Здоровые (n = 20)
CD3+, % 57,47±3,09 70,23±1,3 65,2±2,03 71,23±1,18
CD3+ x 109/л 1,21±0,28 0,93±0,02 0,86±0,09 0,93±0,02
CD8+, % 22,44±2,85 27,03±0,92 30,95±2,35 24,21±0,55
CD8+ x 109/л 0,55±0,09 0,47±0,02 0,54±0,02 0,54±0,02
CD4+, % 42,29±2,82 44,56±1,3 43,2±2,03 45,52±0,61
CD4+ x 109/л 0,8±0,09 0,87±0,02 0,8±0,09 0,93±0,02
CD4/CD8 1,41±0,17 1,89±0,24 1,57±0,16 2,03±0,01
CD19+, % 10,98±2,13 11,55±2,16 9,54±1,09 12,55±0,36
CD19+ x 109/л 0,2±0,06 0,22±0,03 0,18±0,02 0,26±0,01
CD16+, % 7,8±0,12 13,5±2,7 13,47±2,64 11,24±0,53
CD16+ x 109/л 0,11±0,06 0,19±0,07 0,23±0,04 0,26±0,01
НСТ-тест, спонт., у.е. 0,3±0,01 0,12±0,001 0,13±0,001 0,1±0,01
НСТ-тест, стим., у.е. 0,32±0,01 0,15±0,01 0,16±0,001 0,15±0,01
Индекс стимуляции 1,217±0,03 1,13±0,031 0,913±0,01 1,5±0,01
ЦИК, у.е. 97,4±15,43 64,09±6,03 76,23±10,95 31,8±3,3
ФЧ 3,21±0,44 3,75,±0,29 3,6±0,25 5,85±0,43
ФИ, % 25,35±5,27 37,33±5,88 27,85±0,03 50,8±1,85
IgG, г/л 10,8±1,09 12,58±1,6 11,22±1,35 12,5±0,68
IgA, г/л 3,54±0,45 2,74±0,43 2,86±0,43 2,88±0,31
IgM, г/л 1,75±0,41 1,95±0,36 1,61±0,21 1,85±0,88
IL-4, пг/мл 136,4±14,7 78,5±22,7* 106±32,7 30,6±6,6
IL-6, пг/мл 52,35±13,55 8,4±3,8** 59,16±3,08 5,5±2,3
TNFa, пг/мл 46±8,7 42,18±15,6 46,09±8,6 1,5±0,35
СРБ, мг/дл 10,54±3,94 1,127±0,01* 3,12±0,67 0,5±0,01
С3, г/л 1,62±0,12 1,54±0,1 1,41±0,1 1,35±0,1
С4, г/л 0,24±0,02 0,22±0,03 0,19±0,03 0,25±0,03
Примечание. Статистическая значимость различий I и III групп: * - p < 0,05; ** - p < 0,01.
60
2009, Т. 11, № 1
Имунофан и полиоксидоний в терапии и пневмонии
иммунологическую направленность в отношении CD16+ NK-клеток (рис. 1).
Таким образом, на основании иммунологического обследования больных с ВП при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания выявлена недостаточная активность факторов естественной резистентности, дисбаланс клеточных и гуморальных механизмов защиты на фоне выраженной активации провоспалительных механизмов межклеточного взаимодействия (цитокинов).
При проведении иммунологического мониторинга не выявлено достоверного роста большинства показателей клеточного и гуморального иммунитета, хотя закономерное течение воспалительного процесса логически требовало роста как минимум значения иммуноглобулинов и маркеров Т- и В-лимфоцитов. Данный факт в сочетании с выявленными в результате обследования данными, характеризующими сохраняющуюся на фоне лечения значительную активацию факторов межклеточного взаимодействия (цитокинов, белков острой фазы воспаления), наличие высокого уровня ЦИК, свидетельствует о развитии у пациентов с ВП определенных дефектов иммунного ответа, обусловленных как действием этиологического фактора, так и некоторой исходной иммуноком-прометированностью, что особенно ярко проявлялось при тяжелом течении заболевания.
Выявленная нами положительная динамика показателей естественной резистентности, клеточного иммунитета на фоне применения имуно-фана и полиоксидония согласуется с литературными данными, посвященными эффективности действия данных препаратов при других заболеваниях [4, 5]. Более выраженная иммунологическая активность полиоксидония в отношении CD16+ NK-клеток, может быть обусловлена фармакологическими особенностями препарата, заявленными производителем (прямое воздействие на естественные киллеры) [8].
Ранее проведенные нами исследования показали, что в крови больных ВП имеет место длительное сохранение высоких значений IL-6, TNFa, пропорциональное степени тяжести заболевания. Выявленная нами тенденция к снижению уровня воспалительных цитокинов в крови на фоне лечения имунофаном и полиоксидонием подтверждает иммуномодулирующее влияние указанных препаратов на течение ВП, свидетельствует об их клинико-иммунологической эффективности.
Клиническое наблюдение показало, что у больных с ВП, получавших в комплексной терапии как имунофан, так и полиоксидоний, уже после 2-3 инъекций констатировилось значительное улучшение общего состояния, нормализация температуры, уменьшение, а затем исчезновение
ТАБЛИЦА 3. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ПОлИОксидОНИЕм
Показатели До лечения (n = 80) После лечения полиоксидонием (п = 35) После традиционной терапии (n = 45) Здоровые (n = 20)
CD3+, % 57,47±3,09 73,16±2,43* 65,2±2,03 71,23±1,18
CD3+ x 109/л 1,21±0,28 1,41±0,14 0,86±0,09 1,54±0,04
CD4/CD8 1,41±0,17 1,8±0,13 1,59±0,18 2,03±0,01
CD8+, % 22,44±2,85 25,03±0,92 30,95±2,35 24,21±0,55
CD8+ x 109/л 0,55±0,09 0,57±0,02 0,54±0,02 0,54±0,02
CD4+, % 42,29±2,82 45,56±1,3 43,2±2,03 45,52±0,61
CD4+ x 109/л 0,8±0,09 0,93±0,02 0,86±0,09 0,93±0,02
CD16+, % 7,8±0,12* 18,91±5,3* 13,47±2,64 11,24±0,53
CD16+ x 109/л 0,11±0,06 0,27±0,07 0,23±0,04 0,26±0,01
CD19+, % 10,98±2,13 11,87±2,16 9,54±1,09 12,55±0,36
CD19+ x 109/л 0,2±0,06 0,23±0,03 0,18±0,02 2,03±0,01
ЦИК, у.е. 97,4±15,43 56,09±6,03 76,23±10,95 31,8±3,3
ФЧ 3,21±0,44 4,05,±0,29 3,6±0,25 5,85±0,43
ФИ, % 25,35±5,27 35,35±5,27 27,85±0,03 50,8±1,85
IgG, г/л 10,8±1,09 13,0±1,3 11,22±1,35 12,5±0,68
IgA, г/л 3,54±0,45 3,88±0,5 2,86±0,43 2,88±0,31
IgM, г/л 1,75±0,41 1,88±0,3 1,61±0,21 1,85±0,88
IL-4, пг/мл 136,4±14,7 64,2±31,09* 106±32,7 30,6±6,6
IL-6, пг/мл 52,35±13,55 36,71±11,2* 59,16±3,08 5,5±2,3
TNFa, пг/мл 46±8,7 38,4±5,76* 46,09±8,6 1,5±0,35
СРБ, мг/дл 10,54±3,94 0,93±0,06* 3,12±0,67 0,5±0,01
С3, г/л 1,62±0,12 1,53±0,06 1,41±0,1 1,35±0,1
С4, г/л 0,24±0,02 0,23±0,03 0,19±0,03 0,25±0,03
Примечание. Статистическая значимость различий I и III групп: * - p < 0,05; ** - p < 0,01.
61
Мухамадиева Л.Р. и др.
Медицинская Иммунология
■ 1 □ 2 □ 3
Рисунок 1. Сравнительная эффективность имунофана и полиоксидония в комплексной терапии ВП
Примечание: 1 - до лечения; 2 - после лечения полиоксидонием;
3 - после лечения имунофаном.
Статистическая значимость различий I и II групп: * - p < 0,05.
одышки, кашля, хрипов в легких, тахикардии и других симптомов болезни, тогда как у группы больных ВП, получавших только традиционное лечение, заметное улучшение общего состояния и обратное развитие клинических симптомов болезни наступало на 3-5 суток позже.
Выводы
1. У больных с тяжелыми формами внебольничной пневмонии имеет место неадекватность иммунных механизмов защиты, следовательно, включение иммуномодуляторов в состав комплексной терапии ВП клинически и иммунологически обосновано.
2. Использование препаратов имунофана и полиоксидония в комплексной терапии ВП повышает эффективность антибактериальной терапии, приводит к нормализации факторов неспецифической резистентности, показателей клеточного звена иммунитета, сопровождается положительной клинической динамикой и может быть рекомендовано в комплексной терапии ВП.
3. Препарат полиоксидоний при назначении его в комплексной терапии больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами ВП показал большую иммуномодулирующую активность в отношении клеточных механизмов иммунитета.
Список литературы
1. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология: Пер. с англ. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. — 321 с.
2. Внебольничная пневмония у взрослых: практич. рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / Сост. Чучалин А.Г., Синопаль-ников А.И., Яковлев С.В., Страчунский Л.С. — М., 2003. - 53 с.
3. Галанина А.В. Терапевтический и иммуномодулирующий эффекты полиоксидо-ния при пневмонии у детей раннего возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Пермь, 2002. — 19 с.
4. Гришина Т.И., Полякова И.Н., Рваче-ва А.В., Ларина В.Н., Летынская Е.В., Петрович Е.А. Проблемы иммунотропной терапии: новые перспективы // Фарматека. — 2000. — № 4. — С. 19-22.
5. Имунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. В.И. Покровского — М.: ПРА-МИНКО, 1998. — 120 с.
6. Караулов А.В. Иммунология внебольничных пневмоний // Чучалин А.Г., Синопаль-ников А.И., Чернеховская Н.Е. Пневмония. — М.: Экономика и информатика, 2002. — С. 67-93.
7. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса. — М.: ГЭОТАР-Медия, 2007. — 376 с.
8. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М.
Иммуномодулятор полиоксидоний: механиз-
мы действия и аспекты клинического применения // Цитокины и воспаление. — 2004. — № 3. — С. 23-38.
9. Смоленов И.В., Алексеева Я.Г., Смирнов Н.А. Роль неантибактериальных лекарственных средств в лечении пневмонии // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2002. — Т. 4, № 3. — С. 233-238.
10. Усенко Д.В. Клинико-иммунологические особенности, эндокринные нарушения и эффективность имунофана при острой пневмонии у детей раннего возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2001. — 12 с.
11. British Thoracic Society guidelines for the management of communiti-aqcquired pneumonia in adults // Thorax. — 2001. — Vol. 56, Suppl. 4. — P. 1-64.
поступила в редакцию 18.06.2008 отправлена на доработку 06.07.2008 принята к печати 12.01.2009
62
