Первичный (наследственный) гемохроматоз

Циммерман Яков Саулович

Циммерман Я.С.

ПЕРВИЧНЫЙ (НАСЛЕДСТВЕННЫЙ) ГЕМОХРОМАТОЗ

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера», Пермь

В статье представлены дефиниция первичного (наследственного) гемохроматоза, обсуждаются терминологические проблемы, распространённость заболевания в разных странах, современные представления об обмене железа в организме, об этиологии и патогенезе заболевания, клинических особенностях, а также клинико-патогенетическая классификация его типов, возможности и методы диагностики и лечения.

Ключевые слова: первичный (наследственный) гемохроматоз; патогенез; клиника; диагностика; методы лечения.

Для цитирования: Циммерман Я.С. Первичный (наследственный) гемохроматоз. Клин. мед. 2017; 95 (6): 513-518. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518

Для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.; тел.: 8(342) 281-27-74 Tsimmerman Ya.S.

PRIMARY (HEREDITARY) HEMOCHROMATOSIS

E.A. Vagner Perm State Medical University, 614000, Perm, Russia

The author proposes definition of primary (hereditary) hemochromatosis, discusses terminological problems, the prevalence of the disease in different countries, modern concepts of iron metabolism, etiology, pathogensis and clinical picture ofprimary hemochromatosis, its classification, diagnostics and treatment.

K e y w o r d s: primary (hereditary) hemochromatosis; pathogenesis; clinical picture; diagnostics; treatment. For citation: Tsimmerman Ya.S. Primary (hereditary) hemochromatosis. Klin. med. 2017; 95(6): 513-518. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518

For correspondence: Yakov S. Tsimmerman — MD, PhD, DSc, prof.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.

Received 15.12.15 Accepted 15.12.15

В медицине много пробелов, а патологические процессы протекают столь скрыто, что их не всегда можно обнаружить даже современными методами исследования... Некоторые тяжелые заболевания вначале не дают симптомов.

Гуго Глязер (1881—1976).

Дефиниция. Общепринятого определения первичного (наследственного) гемохроматоза не существует. Приведём два наиболее точных, по нашему мнению, определения этой болезни.

Наследственный гемохроматоз — это моноаллель-ное аутосомно-рецессивное, генетически обусловленное заболевание, ведущее к избыточному всасыванию железа в желудочно-кишечном тракте и перегрузке им клеток внутренних органов с изменением их структуры и нарушением функций [1].

Наследственный (первичный) гемохроматоз — это HLA-ассоциированное заболевание генетической природы с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное дефектом HFE-гена, которое приводит к повышенному всасыванию железа в пищеварительном тракте с первичным его отложением в печени, а затем и в других внутренних органах с изменением их структуры и нарушением функций [2].

Терминология. Впервые эта болезнь описана французскими врачами Ch.E. Troisier (1848—1919) в 1871 г. (Bull. Soc. Anat. Paris, 1871), V.Ch. Hanot (1844—1893) и A.M.E. Chauffard (1855—1932) в 1882 г. (Rev. Med., 1882;

2: 385—403); первоначально она именовалась болезнью (синдромом) Труазье—Ано—Шоффара [3].

Термин «гемохроматоз» (hemochromatosis) был предложен F.D. Recklinghausen в 1889 г. (Berlin. Klin. Wschr., 1889; 21: 857—72) [4]. В 1935 г. J.H. Sheldon установил наличие генетических отклонений в метаболизме железа при этом заболевании, а в 1964 г. R.G. MacDonald подтвердил генетическую природу первичного (наследственного) гемохроматоза [4, 5].

В процессе изучения гемохроматоза было выделено 3 формы этого заболевания: 1) первичная (классическая), генетически обусловленная, — наследственный гемохроматоз, при котором железо проникает в клетки паренхиматозных органов (печень, поджелудочная железа и др.), вызывая их поражение; 2) вторичный (приобретённый) синдром перегрузки железом (сидероз): талассемии; сидеробластные анемии, характеризующиеся неэффективным гемопоэзом, а также хронические гемолитические анемии; многократные гемо-трансфузии; хронический гемодиализ (гемосидероз), при котором железо накапливается преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы — фагоци-

тирующих макрофагах; 3) редкие формы синдрома пере -грузки железом: неонатальный гемохроматоз; ацеруло-плазминемия; наследственная атрансферринемия [5].

В статье обсуждается только первичная (наследственная, классическая) форма гемохроматоза.

Синонимы. В разное время эту болезнь именовали: бронзовым диабетом; пигментным циррозом печени (cirrhosis pigmentosa); идиопатическим гемохромато-зом; диабетическим пигментным циррозом печени и др. Однако утвердился и используется в основном термин «первичный (наследственный) гемохроматоз» (primary hereditary hemochromatosis).

Распространённость. Первичный (наследственный) гемохроматоз — весьма распространенное заболевание. Его частота варьирует в пределах 1,5—5,9 на 1 тыс. населения, что соответствует 1 случаю на 200— 500 человек (0,3—0,5% в популяции), а частота патологического гена (HFE) ещё выше — 1:8—10 [1, 6—9]. Более значительное распространение первичного (наследственного) гемохроматоза отмечено в странах Северной Европы, реже — в Англии и странах Центральной и Южной Европы. В США этой болезнью страдает 0,01—0,1% населения страны. Мужчины болеют в 10 раз чаще, чем женщины, причём клиническая манифестация болезни наблюдается у мужчин в возрасте 40—50 лет, а у женщин несколько позже, обычно уже в периоде менопаузы, в связи с тем что женщины ежемесячно теряют железо с менструациями. Позднее начало болезни объясняется тем, что железо накапливается в организме больных постепенно, в течение нескольких десятилетий, пока не достигнет критического уровня.

Обмен железа в организме здоровых людей. В организме здорового взрослого человека содержится 4—5 г железа; большая его часть (более 50%) находится в гемоглобине эритроцитов (1700—2000 мг), 15% — в мышечной ткани, в миоглобине (железо, не включённое в гемоглобин). В плазме крови содержится более 20 мг железа, в том числе в виде свободно циркулирующего > 7 мг. Захват железа модулирует белок HFE. Железо находится в составе трансферрина, который синтезируется в печени и является плазменным белком, насыщаясь железом на 30—35%. Внутрь клетки железо поступает за счёт эндоцитоза с помощью переносчика двухвалентных металлов — DMT-1, создавая общий пул не-геминового и геминового железа; часть железа при участии другого переносчика ферропортина (ferroportin) выводится из клеток, окисляется и в связанном с транс-феррином виде поступает через кровяное русло в органы и ткани. Трансферрин — главный транспортёр железа в организме человека. Он насыщается железом и после передачи железа в клетки того или иного органа возвращается в общий кровоток. В клетках железо депонируется в комплексе с ферритином, который синтезируется макрофагами. В норме в составе ферритина железо депонируется в количестве 12—200 мкг/л (20— 25% железа, это запасное железо). В физиологических условиях чем выше содержание железа в трансферрине

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518

Reviews and lectures

(в сыворотке крови), тем меньше его всасывается в тонкой кишке [8, 10, 11]. В составе трансферрина находится 4 мг железа; 35% железа (около 500 мг) депонируется в печени, селезенке и костном мозге. Минимальное количество железа входит в состав некоторых ферментов (цитохромы, каталаза).

В течение суток человек теряет с калом 0,7—1 мг железа. Женщины при менструации теряют дополнительно еще 1,5—2 мг железа ежемесячно. Незначительная часть железа выводится с мочой и через кожные по -кровы. При разрушении эритроцитов, отживших свой срок, реутилизируется (используется повторно) до 97% железа.

При нормальном питании ежесуточно в организм поступает 10—20 мг железа, но усваивается в тонкой кишке только 1—2 мг (10%).

При первичном (наследственном) гемохроматозе адсорбируется повышенное количество железа, которое откладывается в печени и других органах (поджелудочной железе, сердце и др.), а также в ретикулоэндо-телиальной системе (в звездчатых клетках — в клетках Ито) в виде пигмента гемосидерина, обладающего коричнево-желтоватой окраской и имеющего зернистое строение. В норме его нет. В печени гемосидерин располагается в перипортальной зоне печеночных долек — в лизосомах гепатоцитов и определяется реакцией Перлса (Perls) [4, 5, 7, 11].

У мужчин, болеющих первичным (наследственным) гемохроматозом, в результате избыточного всасывания железа к 50-летнему возрасту накапливается до 20 мг железа в печени и других органах и тканях, вызывая повреждение их структуры и нарастающие функциональные расстройства [10].

Этиология и патогенез. Этиология первичного (наследственного) гемохроматоза неизвестна. В основе его патогенеза лежит патологический ген HFE, выявленный при молекулярно-генетических исследованиях, который кодирует структуру протеина, идентичного или близкого по строению молекуле (или комплексу) MHC (Major Histocompatibiliti Complex) класса 1 [11, 13]. В гене HFE обнаружены мутации C282Y и H63D в различных комбинациях [1, 14, 15]. В норме белок HFE модулирует захват железа, связанного с трансферри-ном, а при мутации C282Y нарушается захват железа клетками кишечных крипт.

Большинство больных (85—90%) являются гомозиготами по мутантному гену C282Y, в котором цистеин замещен тирозином в положении 282, а 10—15% — смешанными гетерозиготами: C282Y/H63D. В то время как все гомозиготные дети заболевают первичным (наследственным) гемохроматозом, у гетерозиготных детей, почти как правило, манифестные формы заболевания не развиваются. Установлена неполная пенетрантность гена гемохроматоза — до 60%.

Если отец и мать являются гетерозиготами — носителями дефектного гена HFE, то вероятность появления гомозиготных детей, имеющих дефектный ген

HFE, составляет 1:4, в то время как у гетерозиготных детей — 1:2 [10].

Мутантный ген C282Y связывается с 2-макрогло-булином (2m) недостаточно прочно, что снижает экспрессию HFE-2m на плазматической мембране. В то же время мутантный ген H63D на этот процесс не влияет.

Ген HFE вырабатывается во всех тканях организма, кроме головного мозга, прежде всего в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки [15, 16]. Ген HFE — это белок, который взаимодействует с рецептором транс-феррина — TfR, а ассоциация гена HFE с TfR снижает сродство этого рецептора к трансферрину, который обеспечивает транспортировку железа в организме человека.

Мутация C282Y гена HFE лишает его способности связываться с рецептором TfR, причём в значительно большей степени, чем мутация H63D. Это происходит потому, что мутация C282Y вызывает разрыв дисуль-фидной связи (мостика) в альфа-3 домене, нарушая про -цесс связывания мутантного гена с рецептором TfR [17]. У здоровых людей ген HFE модулирует захват железа, связанного с трансферрином, а при мутации C282Y захват железа, опосредованный рецептором TfR, нарушается. При этом возникает ложный сигнал о якобы низком содержании железа в сыворотке крови, что приводит к увеличению абсорбции железа в кишечнике в 2—3 раза [1, 6, 7], а избыточное всасывание железа влечёт значительное повышение насыщения трансфер-рина железом (до 100%), нарастание количества сывороточного железа и его отложение в органах-мишенях (печень, поджелудочная железа. сердце и др.). Железо действует как токсин, усиливая процессы перекисного окисления липидов за счёт стимуляции реакции сво-боднорадикального окисления.

Установлена тесная связь первичного (наследственного) гемохроматоза с антигенами главного комплекса гистосовместимости HLA (Human Leucocyte Antigen) с гаплотипами A3, B14 и (в меньшей степени) B17 (имму-ногенетический фактор). В 1978 г. было выяснено (N. Simon и M. Bourel), что ген HFE, контролирующий содержание железа в организме человека, расположен на коротком плече 6-й хромосомы [1, 4, 7, 8, 10, 18]. Наличие двух гаплотипов HLA у пробанда указывает на высокую степень риска заболевания у сибсов, но не у потомства [4].

Клиника. Несмотря на наследственный характер заболевания, клиническая симптоматика первичного гемохроматоза развивается уже в зрелом возрасте — после 50 лет, поскольку требуются многие годы повышенного всасывания железа и его избыточного отложения в органах и тканях, чтобы вызвать их повреждение и нарушение функций [8].

В развитии первичного (наследственного) гемохро-матоза принято различать 4 стадии:

I. Латентная (скрытая) стадия, когда имеется генетический дефект, но ещё не развился синдром перегрузки железом;

II. Бессимптомная стадия, при которой отсутствуют клинические проявления болезни, но лабораторные показатели свидетельствуют о наличии синдрома перегрузки железом;

III. Малосимптомная стадия, когда появляются признаки астенического синдрома (общая слабость, недомогание, апатия и др.), но отсутствуют клинические симптомы, указывающие на поражение различных органов.

IV. Клинически манифестная стадия, проявляющаяся как общими признаками астенического синдрома, так и симптоматикой, отражающей поражение различных органов (печень, поджелудочная железа. сердце и др.) [1, 4, 7, 11, 19].

Для первичного (наследственного) гемохроматоза характерна системность поражения с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей.

Большинство исследователей этого заболевания указывают на триаду признаков, наиболее характерных для его клинических проявлений: 1) наличие цирроза печени, 2) сахарного диабета 2-го типа и 3) гиперпигментации кожных покровов [7, 8, 10, 11, 19].

Еще в 1951 г. L. Heilmeyer и соавт. впервые представили данные о частоте поражения различных органов при первичном (наследственном) гемохроматозе: 1) увеличение размеров печени (гепатомегалия) в 100% случаев; 2) гиперпигментации кожных покровов 96%; 3) клинически выраженный сахарный диабет 2-го типа 64%; 4) поражения сердца 86%; 5) поражения эндокринных желез 37% [20].

В последнее время указывают на несколько иную частоту вовлечения в патологический процесс различных органов: 1) печень (гепатомегалия, цирроз печени) 95—100%; 2) гиперпигментации кожи и (редко) слизистых оболочек 55—90%; 3) сахарный диабет 2-го типа 80%; 4) спленомегалия 25—50%; 5) поражения сердца 75%; 5) поражения эндокринных желез 30—35% [1, 4].

В развернутой (IV стадии) болезни клиническая картина первичного (наследственного) гемохроматоза складывается из следующих клинических проявлений.

1. Синдром астении: общая слабость, быстрая утомляемость, апатия, похудение (60%) [4].

2. Кожные покровы: гиперпигментации кожи, приобретающей золотисто-коричневый (бронзовый) или серовато-синюшный (дымчатый) цвет с преимущественным накоплением пигмента на коже лица, конечностей (особенно кистей рук), половых органов за счёт отложения гемосидерина и гемофусцина; отмечаются сухость кожи и её атрофические изменения, выпадение волос.

3. Печень: гепатомегалия, плотная консистенция, поверхность чаще гладкая, реже бугристая; умеренная болезненность при пальпации; в терминальной стадии метаболический цирроз печени с признаками портальной гипертензии, с асцитом, редко — с кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка; гепатоцеллюлярная недостаточность; по-

вышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (у 30% больных на стадии цирроза печени); диспротеи-немия; умеренные признаки цитолиза и холестаза.

4. Эндокринные железы: дисфункция гипофиза, щитовидной железы, надпочечников; гипогенитализм (импотенция), атрофия яичек у мужчин, дис- и аменорея и бесплодие у женщин; гипокортицизм (снижение функции коры надпочечников, протекающий с гипо-тензией, резкой общей слабостью и т. п.); у небольшой части больных гипотиреоз.

5. Сахарный диабет 2-го типа, часто инсулиноза-висимый, изредка инсулинорезистентный; возможно осложненное течение (ацидоз, кома).

6. Сердце: увеличение его размеров (кардиомега-лия); кардиомиопатия, протекающая с поражением проводящей системы сердца, аритмией и правожелу-дочковой (застойной) недостаточностью.

7. Суставы: артропатии, сопровождающиеся ар-тралгией (у 20—25%); хондрокальциноз крупных суставов (у 30—35%), остеопороз.

8. Психоневрологические расстройства: различные психоневрологические нарушения.

У части больных возможно возникновение нелока-лизованных абдоминальных болей.

Течение первичного (наследственного) гемохрома-тоза медленное, но неуклонно прогрессирующее.

Причиной летального исхода чаще всего служит развитие гепатоцеллюлярной карциномы (в 25—35% случаев). При перегрузке печеночной ткани железом на фоне сформировавшегося цирроза печени риск развития гепатоцеллюлярной карциномы возрастает в 200 раз (!) по сравнению с популяцией здоровых людей [10].

Кроме того, установлено, что при первичном (наследственном) гемохроматозе часто определяется наличие вирусных гепатитов B и C (отмечено присутствие в печени HBSAg), течение которых сопровождается иммунодефицитом, особенно на фоне избыточного накопления железа в печеночной ткани, что тоже может способствовать развитию гепатоцеллюлярной карциномы [21].

Ш. Шерлок и Дж. Дули разработали клинико-пато-генетическую классификацию первичного (наследственного) гемохроматоза, которая предусматривает выделение 4 её типов.

I. Тип HFE1 (классическая форма); характерно наличие триады типичных признаков болезни (см. выше), которые часто сочетаются с поражением сердца и эндокринных желёз на фоне повышенных показателей обмена железа.

II. Тип HFE2 (ювенильная форма); наследуется по аутосомно-рецессивному типу, диагностируется в молодом возрасте, проявляется упорным абдоминальным болевым синдромом, отставанием в физическом и половом развитии; признаками поражения миокарда с нарушениями ритма и проводимости (встречается крайне редко).

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518

Reviews and lectures

III. Тип HFE3; клинически трудно отличим от классической формы болезни; наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

IV. Тип HFE4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз); при этой форме заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе (в клетках Купфера), поражается главным образом печень.

Диагностика. В диагностике первичного (наследственного) гемохроматоза используют клинические данные, изложенные ранее, с учётом множественности вовлечённых в патологический процесс органов и тканей, прежде всего триады характерных поражений (цирроз печени; сахарный диабет 2-го типа; гиперпигментация кожных покровов) [4, 7, 11, 19]. Кроме того, нужно изучить семейный анамнез и выяснить, нет ли аналогичного заболевания у кровных родственников 1-й степени родства.

Лабораторная диагностика имеет весьма важное, подчас решающее значение в установлении клинического диагноза.

Для подтверждения диагноза первичного (наследственного) гемохроматоза используют: 1) определение концентрации железа в сыворотке крови, — она должна превышать 200 мкг/дл (норма 50—150 мкг/дл), но этот диагностический метод нельзя признать надежным; 2) определение железосвязывающей способности трансферрина (Tf), его насыщения железом (определяют после 12-часового голодания): она, как правило, выше 62% и служит важным доказательством правильности диагноза; 3) определение концентрации ферритина (острофазового белка) в сыворотке крови: она превышает 300 мкг/л; чувствительность метода составляет 94%, а спец -ифичность — 89%; 4) гистологическое изучение био-птатов печени с использованием специальной окраски на присутствие железа в гепатоцитах и эпителии желчных протоков (при вторичных формах перегрузки организма железом оно накапливается преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы, а не в печени); 5) количественное определение железа в биоптатах печени (с помощью спектрофотометра): подтверждает диагноз увеличение его количества до 1000 мкг/100 г сухой массы (у здоровых людей 50—100 мкг/100 г сухой массы); 6) определение (расчёт) индекса железа в печени (Hii) путем деления показателя концентрации (количества) железа, выявленного в биоптатах печени (в мкг/100 г сухой массы), на возраст больного (в годах), у больных первичным (наследственным) гемохромато-зом этот индекс больше 2, а при других заболеваниях меньше 1,6; 7) морфологическое изучение биоптатов печени, выявляющее наличие крупноузлового цирроза печени и нерезко выраженного фиброза портальных зон с отложением железа в перипортальных гепатоци-тах и (в меньшей степени) в клетках Купфера; 8) определение гаплотипов HLA — A3 и B14, характерных для первичного (наследственного) гемохроматоза: хотя эти исследования не имеют диагностического значения, они позволяют установить степень риска развития забо-

левания у кровных родственников 1-й степени родства [1, 4, 7, 10, 19, 22—28]; 9) в последнее время используют для диагностики первичного (наследственного) гемох-роматоза метод генетического тестирования на наличие мутаций C282Y и H63D гена HFE: в случае, если обследуемый является гомозиготным носителем мутантного гена C282Y или смешанным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, то диагноз заболевания можно считать установленным [8].

Кроме того, отмечаются умеренное повышение фер -ментов цитолиза (АлАТ и АсАТ), гипергликемия и глю-козурия, порфиринурия.

Инструментальные методы диагностики менее информативны. С помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии можно определить повышенную плотность ткани печени. Кроме того, можно установить (или заподозрить) развитие ге-патоцеллюлярной карциномы.

В дифференциальной диагностике необходимо отграничить первичный (наследственный) гемохроматоз от цирроза печени иной этиологии (вирусной, алкогольной и др.); от синдрома Банти (гепатолиенального фиброза печени), от Аддисоновой болезни (недостаточность коры надпочечников, часто именуемая «бронзовой болезнью»), от поздней кожной порфирии и др.

Лечение. Лечебное питание предусматривает исключение из пищевого рациона продуктов, содержащих железо (мясо, печень), а также аскорбиновой кислоты, усиливающей всасывание железа в тонкой кишке; обогащение пищи белками.

Необходимо отказаться от употребления алкогольных напитков, оказывающих токсическое воздействие на печень, прекратить курение табака.

Для уменьшения всасывания железа в кишечнике рекомендуется также использовать продукты питания, содержащие кальций (творог, молоко), назначать фар-макопрепараты, содержащие кальций [4, 7, 10, 11, 19].

С помощью фармакотерапии оказать существенное влияние на избыточную абсорбцию железа в тонкой кишке невозможно.

Основой лечебных мероприятий при первичном (наследственном) гемохроматозе являются регулярно проводимые кровопускания (лечебная фибротомия). Конечно, кровопускания — это не патогенетическое, а симптоматическое лечение, но оно является эффективным, и альтернативы ему пока нет.

Кровопускания проводят 1—2 раза в неделю по 500 мл. За 4 мес кровопусканий удается удалить из организма больного до 1 г железа.

Цель лечения — с помощью кровопусканий снизить содержание ферритина в сыворотке крови до 50 мкг/л (150 мг/дл или 30 нг/мл) и ниже. Таким образом за 1 год можно удалить из организма 10—12 г железа и до 15 г за последующие 2 года. После достижения этой цели кровопускания следует продолжать регулярно, но уже с частотой 2—4 процедуры в течение года, прекращать кровопускания ни в коем случае нельзя, поскольку пер-

вичный (наследственный) гемохроматоз — это неизлечимое заболевание.

При невозможности проводить кровопускания (при наличии глубоких поражений печени и сердца; выраженной гипоальбуминемии) больным назначают плазмоэритроцитоферез и/или хелирующий (хе-латообразующий) препарат десферал (десферриок-самин — desferrioxamin) по 5—10 мл 10% раствора внутримышечно в течение 20—40 дней. Однако его эффективность несопоставима с эффектом регулярных кровопусканий — с его помощью удаётся удалить не более 20 мг железа/сут, в то время как при однократном кровопускании удаляется до 200 мг железа (в 10 раз больше!). Кроме того, лечение десфералом сопровождается большим количеством побочных явлений. Иногда десферал вводят внутривенно капельно, со скоростью не более 15 мг/кг/ч [1, 4, 7, 8, 10, 11, 19, 28—30].

Одновременно (по показаниям) проводят лечение цирроза печени, сахарного диабета 2-го типа, застойной сердечной недостаточности, сердечных аритмий и др. Иногда возникает необходимость в трансплантации печени.

Поиск более эффективных методов лечения первичного (наследственного) гемохроматоза продолжается.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лопаткина Т.Н. Наследственный гемохроматоз. В кн.: Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. М.: 2010: 583—7.

2. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Классификации гастроэнтерологических заболеваний и клинических синдромов. 4е изд. Пермь; 2014: 133—5.

3. Leiber B., Olbrich G. Die klinischen Syndrome. München; Berlin; Wien; 1963.

4. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 4е изд. М.; 2005: 556—66.

5. Berk J.E., Priest R.J. Hemochromatoses In: Bockus H.L. Gastroenterology. 2-nd Ed. Philadelphia; London; 1966; Vol. 3: 403—19.

6. Баев А.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В. и др. Последние достижения в диагностике наследственного гемохроматоза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 2003; (6): 4—10.

7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.; 1999.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Ференци П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологтт и колопроктологии. 2001; (4): 64—5.

9. Vierling J.M. Epidemiology and clinical course of liver disease: Identification of candidates for hepatic transplantation. Hepato-logy.1984; 4: 845—945.

10. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. М.; 1999: 261—73.

11. Kuntz E., Kuntz H.-D. Diseases ofLiver andBiliary System. 10th Ed. Oxford; London; 1997.

12. Feder J.N. A novel MHS class I-line gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat. Genet. 1996; 13: 399—408.

13. Gross C.N. Co-trafficking in HFE, a nonclassical maior histocompatibility complex class-1 protein with the transferrin receptor implies a role in intracellular iron regulation. J. Biol. Chem. 1998; 273: 22068—74.

14. Parkkila S. Association of the transferrin receptor in human placenta with HFE the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94(24): 13198—202.

15. Waheed A. Association of HFE-protein with transferrin receptor in crypt enterocites of human duodenum. Peoc. Natl. Acad. Sd USA. 1999; 96(4): 1579—84.

16. Simon M. The genetic of hemochromatosis. J. Hepatol. 1988; 6: 116—8.

17. Roetto A., Totaro A. New mutations inactivating transferrin recep-tor-2 in hemochromatosis type 3. Blood. 2001; 97(9): 2555—60.

18. Simon M. Idiopathic hemochromatosis demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. N. Engl. J. Med. 1977; 297: 1017—21.

19. Ивашкин В.Т. (ред.). Болезни печени и желчевыводящих путей. М.; 2002.

20. Heilmeyer L., Begemann H. Blut-und Blutkrankheiten: Handbuch der inneren Medizin. Berlin; Gottingen Heilderberg; 1951.

21. Pipemo A., Fargion S., Alba R.D. et al. Liver damage in Italien patients with hereditary hemochromatosis in highly influenced by hepatitis B and C virus infection. J. Hepatol. 1992; 16: 364—8.

22. Bacon B.R. Diagnosis and management of hemochromatosis. Gastroenterology. 1997; 113: 995— 9.

23. Thaler H. Leberkrankheiten: Histologie, Klinik. Berlin; Heilderberg; New-York: Springer Verlag; 1982.

24. Edwards C.Q., Kurshner J.P. Screening for primaren hemochromatosis. N. Engl, J. Med. 1993; 387: 1616—20.

25. Gollan J.L. Diagnosis of hemochromatosis. Gastroenterology. 1983; 84: 418—31.

26. Lin E., Adams P.C. Biochemical liver profile in hemochromatosis. A curvey of 100 patients. J. Clin. Gastroenterol. 1991; 13: 316—20.

27. Stemmel W., Nideray C., Strohmejer G. Diagnose der primaren he-mochromatose. Dtsch. Med. Wschr. 1993; 118: 227—9.

28. Crawford D.N. G., Halliday J.W., Ferris R.A., Powell L.W. Diagnosis of hemochromatosis in young subjects: Predictive accuracy of biochemical screening tests. Gastroenterology. 1984; 87: 628—33.

29. Stemmel W., Nideray C., Strohmeyer G. Therapie der hemochroma-tose. Dtsch. Med. Wschr. 1993; 118: 267—9.

30. Crawford D.N.G., Halliday J.W. Current concepts in rational therapy for hemochromatosis. Drugs. 1991; 41: 875—82.

REFERENCES

1. Lopatkina T.N. Hereditary hemochromatosis. In: Gastroenterology Manual / Eds. F.I. Komarov, S.I. Rapoport. Moscow: 2010; 583—7. (in Russian)

2. Tsimmerman Ya. S., Tsimmerman I. Ya. Classification of Gastroenterology Diseases and Clinical Sendromes. 4th ed. Perm': 2014: 133—5. (in Russian)

3. Leiber B., Olbrich G. Die klinischen Syndrome. München; Berlin; Wien; 1963.

4. Podymova S.D. Liver Diseases: A Guide for Phisicians. Moscow; 2005: 556—66. (in Russian).

5. Berk J.E., Priest R.J. Hemochromatosi.s In: Bockus H.L. Gastroen-terology. 2-nd Ed. Philadelphia; London; 1966; Vol. 3: 403—19.

6. Bayev A.A., Pavlov Ch. S., Mayewskaya M.V. Recent advances in diagnostics of hereditary hemochromatosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, hepatologii i koloproktologii. 2003; (6): 4—10. (in Russian)

7. Sherlock Sh., Dooley J. Diseases of Liver and Biliary System: Transl. from Engl. Moscow; 1999. (in Russian)

8. Ferentsi P. Hemochromatosis and Wilson s disease. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, hepatologii i koloproktologii. 2001; (4): 20— 2. (in Russian)

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-513-518

Reviews and lectures

9. Vierling J.M. Epidemiology and clinical course of liver disease: Identification of candidates for hepatic transplantation. Hepatol-ogy.1984; 4: 845—945.

10. Mayer K-P. Hepatitis and Effects of Hepatitis: Transl. from Germ. Moscow; 1999: 261—73. (in Russian)

11. Kuntz E., Kuntz H.-D. Diseases ofLiver andBiliary System. 10th Ed. Oxford; London; 1997.

12. Feder J.N. A novel MHS class I-line gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat. Genet. 1996; 13: 399—408.

13. Gross C.N. Co-trafficking in HFE, a nonclassical maior histocompatibility complex class-1 protein with the transferrin receptor implies a role in intracellular iron regulation. J. Biol. Chem. 1998; 273: 22068—74.

14. Parkkila S. Association of the transferrin receptor in human placenta with HFE the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94(24): 13198—202.

15. Waheed A. Association of HFE-protein with transferrin receptor in crypt enterocites of human duodenum. Peoc. Natl. Acad. Sri. USA. 1999; 96(4): 1579—84.

16. Simon M. The genetic of hemochromatosis. J. Hepatol. 1988; 6: 116—8.

17. Roetto A., Totaro A. New mutations inactivating transferrin recep-tor-2 in hemochromatosis type 3. Blood. 2001; 97(9): 2555—60.

18. Simon M. Idiopathic hemochromatosis demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. N. Engl. J. Med. 1977; 297: 1017—21.

19. Ivashkin V.T. (Ed.) Diseases ofLiver and Biliary System. Moscow; 2002. (in Russian)