CC BY
429
Первичные тубулопатии
И.М. Османов1, И.Н. Захарова2, О.Б. Кольбе3, Э.Б. Мумладзе2, Г.Б. Бекмурзаева1, Е.В. Тамбиева1
1Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой, Москва;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава Российской Федерации;
3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава Российской Федерации, Москва, Россия
Primary tubulopathies
I.M. Osmanov1, I.N. Zakharova2, O.B. Kolbe3, E.B. Mumladze2, G.B. Bekmurzaeva1, E.V. Tambieva1
1Z.A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital, Moscow;
2Russian Medical Academy of Continuous Post-Graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Тубулопатии — группа различных по происхождению заболеваний, проявляющихся нарушением канальцевого транспорта органических веществ, воды или электролитов. Представлены клинические наблюдения разных вариантов первичных тубулопатий у детей: несахарный почечный диабет (идентифицирована гемизиготная мутация в гене AVPR2), дистальный ренальный тубулярный ацидоз (идентифицирована мутация гена SLC4A1) и почечная глюкозурия. Описана динамика клинических симптомов, этапы диагностического поиска и дифференциальной диагностики. Проанализированы трудности при подборе терапии в каждом случае, обсуждена тактика дальнейшего наблюдения.
Ключевые слова: дети, тубулопатии, несахарный почечный диабет, дистальный ренальный тубулярный ацидоз, почечная глюкозурия, ген AVPR2, ген SLC4A1, ген SLC5A2, диагностика, лечение.
Для цитирования: Османов И.М., Захарова И.Н., Кольбе О.Б., Мумладзе Э.Б., Бекмурзаева Г.Б., Тамбиева Е.В. Первичные тубулопатии. Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(1): 81-89. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-81-89
The tubulopathies are a group of the diseases varied in the origin, which manifest with the disorder of tubular transport of the organic matters, water or electrolytes. The article presents the clinical observations of different variants of the primary tubulopathies in the children: the nephrogenic diabetes insipidus (the hemizygous mutation is identified in gene AVPR2), distal renal tubular acidosis (SLC4A1 gene mutation is identified) and renal glycosuria. The dynamics of the clinical signs, phases of the diagnostic search and differential diagnostics have been described. The difficulties in the therapy selection were analyzed for each case; the tactics of the further follow-up was discussed.
Key words: children, tubulopathies, nephrogenic diabetes insipidus, distal renal tubular acidosis, renal glycosuria, gene AVPR2, gene SLC4A1, gene SLC5A2, diagnostics, treatment.
For citation: Osmanov I.M., Zakharova I.N., Kolbe O.B., Mumladze E.B., Bekmurzaeva G.B., Tambieva E.V. Primary tubulopathies. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(1): 81-89 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-81-89
Тубулопатии — группа различных по происхождению заболеваний, проявляющихся нарушением канальцевого транспорта органических веществ, воды или электролитов [1]. Все тубулопатии разделяют на две основные группы: наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные). © Коллектив авторов, 2018
Адрес для корреспонденции: Османов Исмаил Магомедтагирович — д.м.н., проф., гл. врач Детской городской клинической больницы им. З.А. Башляевой, гл. внештатный нефролог Департамента здравоохранения г Москвы Бекмурзаева Гульфизат Баутдиновна — врач отделения нефрологии ДКБ им. З.А. Башляевой
Тамбиева Екатерина Валерьевна — к.м.н., зав. отделением нефрологии
ДКБ им. З.А. Башляевой
125373 Москва, ул. Героев Панфиловцев, д.28
Захарова Ирина Николаевна — д.м.н, проф., зав. кафедрой педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования
Мумлдазе Этьери Борисовна — к.м.н, доц. кафедры педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования 125993 Москва, ул. Баррикадная д.2/1, стр.1
Кольбе Ольга Борисовна — к.м.н, доц. кафедры пропедевтики детских болезней Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 117997 Москва, ул. Островитянова д.1
При первичных тубулопатиях нарушение транспорта веществ по почечным канальцам связано с врожденным дефектом ферментных систем и/или неполноценностью (дисплазией) мембран клеток. Тубулопатии классифицируют в зависимости от локализации транспортного дефекта определенного отдела нефрона [2]. Проксимальные тубулопатии
Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)
Синдром Фанкони (Де Тони—Дебре) Ренальная глюкозурия Болезнь Дента Петлевые тубулопатии Синдром Барттера Дистальные тубулопатии Синдром Гительмана
Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип) Псевдогипоальдостеронизм Нефрогенный несахарный диабет Синдром Лиддла.
В зависимости от характера и степени выраженности нарушений канальцевого транспорта клинические признаки тубулопатий могут манифестировать как в первые недели жизни, так и в более позднем возрасте. Несмотря на разнообразие тубулопатий, клинически они проявляются различным сочетанием таких симптомов, как: артериальная ги-пертензия/гипотензия, полиурия, полидипсия, ра-хитоподобные изменения, задержка физического развития, а также метаболическими нарушениями в виде ацидоза/алкалоза, патологией натрий-калиевого и кальций-фосфорного гомеостаза [3]. Некоторые виды тубулопатий протекают достаточно благоприятно, без выраженных нарушений гомеостаза и не требуют специфической терапии (например, ренальная глюкозурия) [4]. Однако при большинстве первичных тубулопатий уже в грудном возрасте у детей отмечаются возбудимость, рвота, необъяснимые подъемы температуры тела, обусловленные водно-электролитными расстройствами. Эти симптомы зачастую трактуются участковыми педиатрами как проявления других заболеваний. До момента постановки диагноза и начала лечения возможны повторные приступы дегидратации с гипернатриемией, приводящие к судорогам и задержке психического развития.
Многие тубулопатии сопровождаются нефрокаль-цинозом, рецидивирующей мочекаменной болезнью, прогрессирующее течение которых приводит к потере почечных функций. Нередко первичная каналь-цевая дисфункция осложняется инфекцией мочевой системы и дети получают длительные курсы антибактериальной терапии без стойкого эффекта. Выраженная полиурия (при нефрогенном несахарном диабете) может вызывать расширение мочевых путей (за счет чрезмерного объема мочи) и развитие почечной недостаточности. Поэтому очень важно вовремя заподозрить и распознать соответствующие метаболические нарушения, связанные с дисфункцией почечных канальцев, для предотвращения тяжелых осложнений и обеспечения нормального физического и нервно-психического развития ребенка.
Клинический пример 1
Мальчик О. ,7 лет. Наблюдается в отделении нефрологии ДГКБ им З.А. Башляевой с трех лет.
Наследственность не отягощена. Из анамнеза: ребенок от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания в III триместре, первых своевременных самостоятельных родов. Масса тела при рождении 3630 г, длина 52 см, закричал сразу. Ранний анамнез без особенностей. На грудном вскармливании находился до года, прикорм введен с 6 мес жизни в виде овощного пюре, далее каши, фруктовое пюре, мясо. Из инфекций перенес ОРВИ. Аллергоанамнез не отягощен. Прививки проведены по возрасту. Наблюдался у невролога с задержкой речевого развития с 3 до 5 лет, у офтальмолога -
по настоящее время с диагнозом: диспластичный синдром, сходящееся косоглазие.
На первом году жизни отмечалось частое повышение температуры без явных причин. В анализах мочи и крови воспалительных изменений не было. В разовых анализах относительная плотность мочи составляла: в 6 мес жизни — 1015, в 1 год — 1007, в 3 года — 1000—1002. На втором году жизни обратили внимание на повышенную жажду и частые мочеиспускания у ребенка, нарастающие в динамике, что послужило поводом для первой госпитализации в возрасте 3 лет (2013 г.). При осмотре в отделении: рост 94 см, масса 13,3 кг. Симптомов обезвоживания нет. По органам без особенностей. Артериальное давление 90/60 мм рт.ст. Стул оформленный. Частота мочеиспусканий 10—15 раз в сутки. Диурез 2—2,5 л, объем выпитой жидкости 3—3,5 л/сут. В клиническом и биохимическом анализах крови нарушений не выявлено; уровень глюкозы, калия, натрия, хлора, фосфора, магния, кальция в пределах нормы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по Шварцу — 90 мл/мин. Кислотно-основное состояние (КОС) без патологии. В общем анализе мочи: реакция 5,5 — 6,5, белка и глюкозы нет, осадок нормальный. Биохимический анализ мочи без отклонений. В анализе мочи по Зимницкому относительная плотность 1000—1002. Проведена проба с сухоедени-ем и с антидиуретическим гормоном (минирином); результат отрицательный — нет повышения относительной плотности мочи и уменьшения полиурии. Консультирован офтальмологом, заключение: косоглазие паралитическое OS сходящееся. Консультирован эндокринологом: данных о наличии эндокринологической патологии нет. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почек и мочевого пузыря структурных нарушений не выявлено, расширения собирательных систем и остаточной мочи нет.
Выполнено молекулярно-генетическое обследование методом прямого секвенирования с анализом экзонов 1—3 и примыкающих участков интронов гена AVPR2, а также экзонов 1—4 и примыкающих участков интронов гена AQP2. В гене AVPR2 выявлена гемизи-готная мутация c.331_332deЮT, р^11№Х191. В гене AQP2 мутаций не обнаружено. Учитывая результаты проведенных исследований, был поставлен диагноз: нефрогенный несахарный диабет, Х-сцепленный рецессивный. Хроническая болезнь почек, 1 стадия.
Рекомендована диета с ограничением соли, адекватная регидратация (не ограничивать прием жидкости по количеству и времени, давать воду каждые 1—2 ч и не менее 2—3 раз ночью). Начата терапия ги-потиазидом в дозе 1 мг/кг в сутки с последующим повышением до 2 мг/кг в сутки.
При контрольном обследовании в возрасте 5 лет (2015 г.) отставания в физическом развитии нет: масса 19 кг, рост 112 см. Получает гипотиазид в дозе 50 мг/сут. Жалобы на полиурию, жажду. Кожные
покровы бледно-розовые. В легких дыхание проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление 90/60 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 94 в минуту. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание безболезненное, диурез 2,9—3,3 л, количество выпитой жидкости за сутки 3,5—4 л. Стул оформленный, регулярный.
В биохимическом анализе крови, мочи, КОС метаболических и электролитных нарушений не выявлено. Клинические анализы крови и мочи без патологии. При УЗИ почек расширения собирательных систем и мочеточников нет, остаточная моча 14 мл (при наполнении мочевого пузыря до 195 мл), повышение индексов сосудистого сопротивления на всех уровнях почечных артерий обеих почек до 0,72— 0,73. СКФ по Шварцу 80 мл/мин. Относительная плотность мочи 1000—1004. Учитывая сохраняющуюся полиурию, ухудшение почечных функций по данным УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и клиренса, помимо гипотиази-да к терапии был подключен индометацин в дозе 1 мг/кг в сутки (с последующим увеличением дозы до 2 мг/кг) в два приема.
В течение 1,5 лет получал рекомендованную терапию с положительным эффектом: полиурия не превышала 3 л в сутки, плотность мочи повысилась до 1004—1008. Была сделана попытка отменить ин-дометацин и заменить гипотиазид на комбинированный препарат модуретик (гипотиазид + амилорид). На фоне приема модуретика состояние пациента ухудшилось: наросла полиурия (до 5—6 л), жажда, появилась вялость, гипотония. Препарат был отменен и назначена прежняя схема лечения: гипосолевая диета, гипотиазид 25 мг 2 раза в день, индометацин 25 мг 2 раза, маалокс по 10 мл 2 раза в день. Рекомендован контроль КОС, креатинина, электролитов крови один раз в 3 мес, УЗИ почек один раз в 6 мес, учитывая длительность получения индометацина — проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Последний осмотр в марте 2017 г. Состояние ребенка стабильное. На сегодняшний день ребенок наблюдается с клиническим диагнозом: нефрогенный несахарный диабет; Х-сцепленный рецессивный; хроническая болезнь почек 2-я стадия; косоглазие паралитическое OS сходящееся.
Клинический пример 2
Мальчик Е., 2 мес жизни (06.10.2013 г. рождения), находился в ДГКБ им. З.А. Башляевой с 07.12.13 г. по 24.01.14 г.
Родословная отягощена: у матери — хронический пиелонефрит, микролитиаз. Из анамнеза: ребенок от 4-й беременности (1, 2-я — медицинский аборт, 3-я — замершая беременность на 7—8-й неделе), протекавшей с анемией на всем протяжении, с угрозой
прерывания в I триместре, с нефроптозом, хроническим пиелонефритом, микролитиазом в III триместре. В связи с чем женщина принимала дюфастон, утрожестан, гинепрал, верапамил, препараты железа, магне В6, канефрон. Роды первые, в срок на 38-й неделе, самостоятельные. Масса при рождении 3639 г, длина 51 см, ребенок закричал сразу, оценка по шкале Апгар 8/9 б. Грудное вскармливание до 2 нед жизни, затем кормление смесью Нутрилон комфорт. С рождения плохо ел, прибавка в массе за первый месяц жизни 100 г. В возрасте 1 мес в общем анализе мочи выявлена лейкоцитурия до 80 в поле зрения, по данным УЗИ почек — пиелоэктазия справа, юве-нильная дольчатость с обеих сторон, гиперэхогенные пирамиды. Госпитализирован в Морозовскую детскую городскую больницу (с 13.11.13 г. по 04.12.13 г.), где наблюдался с диагнозом: инфекция мочевой системы; аномалия органов мочевой системы; двусторонняя пиелоэктазия; синдром гиперэхогенных пирамид; гипоксически-ишемическое поражение ЦНС; синдром вегетативной дисфункции; недостаточность питания 2-й степени.
При анализе выписки из истории болезни: не лихорадил, в анализе крови отмечался лейкоцитоз 17,6—23,4-109/л (при выписке из стационара лейкоциты 13,3-109/л), тромбоцитоз 504—7 57-109/л, анемия (гемоглобин 109 г/л). В биохимическом анализе крови калий 3,9—3,3 ммоль/л (норма 4,0— 5,5 ммоль/л); кальций общий 2,79 ммоль/л (норма 2,1—2,6 ммоль/л); ионизированный — 1,48 ммоль/л (норма 0,9—1,15 ммоль/л). В анализе мочи: рН 6,5— 7,0, лейкоциты 50—80 (при выписке 10—15) в поле зрения, эритроциты 5—6. В посеве мочи рост Е.соН 106 / мл, в повторном анализе — роста нет. Исследование КОС не проводилось. Получил инфузионную (5% глюкозой и физиологическим раствором) №10, энерготропную (элькар), антибактериальную терапию цефтриаксоном, затем фурагином (на амикацин отмечались рвота и затрудненное дыхание). В связи с гипотрофией осуществлена коррекция питания (введена специализированная смесь Инфантрини 100—200 мл в сутки). Выписан в удовлетворительном состоянии. Со слов матери ребенок после выписки из стационара (с 04.12.13 г.) стал вялым, сонливым, плохо сосал, 7.12 после каждого кормления отмечалась рвота, повысилась температура, появился сухой кашель. Машиной скорой медицинской помощи госпитализирован в ДГКБ им. З.А. Башляевой с диагнозом: ОРВИ? Кишечная инфекция неустановленной этиологии? Инфекция мочевой системы.
При поступлении: масса 3580 г, температура 38,7°С, в сознании, вялый. Кожные покровы бледные, с мраморным рисунком, сухие, эластичность снижена. Подкожная жировая клетчатка выражена слабо, тургор тканей и мышечный тонус снижены. Отеков нет. Большой родничок 1х2 см, немного запавший. Кашель сухой, необильные слизистые вы-
деления из носовых ходов. Частота дыхания 40 в минуту, одышка. В легких дыхание проводится во все отделы, хрипы проводные. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны сердца приглушены, ЧСС 129 в минуту, артериальное давление 88/41 мм рт.ст. Живот мягкий, слегка вздут, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень +1,5 см из-под края реберной дуги по сред-неключичной линии, селезенка не пальпируется. Почки пальпируются с двух сторон. Моча по уретральному катетеру — мутная. В анализе крови: гемоглобин 102 г/л, лейкоциты 18,1Т09 / л, нейтрофилы 60%, тромбоциты 640Т09 / л. КОС: рН 7,28; ВЕ -13,8; калий 1,9 ммоль/л (норма 3,8-5,5 ммоль/л); хлор 117 ммоль/л (норма 90-110 ммоль/л); кальций ионизированный — 1,88 ммоль/л (норма1,13-1,32 ммоль/л).
По результатам осмотра состояние оценено как очень тяжелое за счет водно-электролитных, метаболических нарушений и интоксикации у ребенка с ОРВИ, пиелонефритом на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС. С 7.12 по 16.12 мальчик находился в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Результаты обследования
Рентгенография грудной клетки от 07.12: инфиль-тративных теней нет. Корни малоструктурны. Сердце в норме. Синусы свободны. Контуры диафрагмы четкие. УЗИ брюшной полости и почек от 8.12: умеренная гепатомегалия. Увеличение размеров почек (правая — 57 х 32 х30 мм, левая — 65 х 31 х 19 мм. Синдром гиперэхогенных пирамидок почек. Диффузные изменения стенок чашечно-лоханочной системы. Двусторонняя пиелоэктазия (9—10 мм).
В посеве мочи рост Еnterococcus faecium 1Т05 мл, посев крови стерильный. В анализах мочи рН 7,0-7,5, белок 0,2 г/л, лейкоциты 30—33 в поле зрения. УЗИ привратника: данных о наличии пилоростеноза нет. В связи со снижением уровня гемоглобина до 69 г/л на 3-й день госпитализации дважды переливалась эритроцитная масса. Показатели коагулограм-мы в пределах нормы. Явных кровотечений, очаговой неврологической симптоматики не отмечалось, при нейросонографии выявлены очаговые изменения в перивентрикулярных отделах слева (ишемия? кровоизлияния?) на фоне общедиффузных гипокси-чески-ишемических нарушений, затруднение венозного оттока по стенке внутренних мозговых вен. При компьютерной томографии (КТ) головного мозга — кровоизлияния в сосудистые сплетения боковых желудочков, объемных внутричерепных кровоизлияний нет. Консультирован нейрохирургом: оперативное вмешательство не показано.
Ребенок кормился через зонд смесью Нутрилон комфорт и частично был на парентеральном питании (смофлипид 20%, аминовен 15%) с постепенным переводом на полное энтеральное питание по 80 мл 7—8 раз к 9-му дню госпитализации. Получал: инфузи-онную терапию — глюкоза 5%, КС1 4% до 4 ммоль/кг в сутки, MgSO4 25% 0,5 мл/сут, сода 4% по показаниям (при рН < 7,25); антибактериальную терапию (макси-пим по 110 мг 3 раза в день с 07.12.13 г. по 12.12.13 г., Меронем 70 мг 3 раза в день с 13.12.13 г. по 23.12.13 г., зивокс 40 мг 3 раза в день с 12.12.13 г. по 27.12.13 г.); Дифлюкан 40 мг один раз в день, виферон, муколи-тики, увлажненный кислород. На фоне лечения была достигнута положительная динамика: перестал лихорадить к 5-му дню госпитализации, была купирова-
Рисунок. Ультрасонография почек. Синдром гиперэхогенных «белых пирамид» — нефрокальциноз мозгового слоя почек.
Figure. Image. Kidney ultrasonography.Hyperechoic "white" pyramid syndrome — brain layer of a kidney's nephrocalcinosis.
на рвота и срыгивания, полиурия уменьшилась с 10 до 5,5 мл/кг/ч. В массе прибавил 260 г. Сохранялся гиперхлоремический компенсированный метаболический ацидоз и стойкая гиперкальциемия (при отсутствии гиперкальциурии). Гипокалиемия корригировалась на фоне постоянной инфузионной терапии.
При повторном УЗИ почек (см. рисунок): синдром «белых» пирамид (нефрокальциноз мозгового слоя почек), двусторонняя пиелоэктазия (7—8 мм). В связи с выраженной и стойкой гиперкальциеми-ей (максимально — 3,42 ммоль/л) определялся уровень метаболитов витамина D (норма), паратгормона (<3 пг/мл при норме 11—67 пг/мл), уровень фосфора в крови и моче не исследован по техническим причинам. УЗИ щитовидной железы патологии не выявило. Учитывая характер и стойкость метаболических и электролитных нарушений, проявления нефрокальциноза по данным УЗИ, было сделано заключение о течении пиелонефрита на фоне врожденной тубулопатии. С 16.12 (9-й день госпитализации) ребенок переведен для дальнейшего обследования и лечения в отделение нефрологии, где продолжалась инфузионная (с коррекцией метаболических и электролитных нарушений), антибактериальная, противовирусная терапия, подключены пробиотики (бифиформ беби) и димефосфон. Консультирован окулистом, эндокринологом, отоларингологом — патологии не выявлено.
Проведено УЗИ сердца: открытый артериальный проток (2,7 мм) со сбросом крови слева направо. Открытое овальное окно (1,8 мм) со сбросом крови слева направо. Размеры полостей сердца в пределах возрастной нормы. Выпот в полости перикарда в небольшом количестве (за переднебоковыми стенками 3,6 мм, в области верхушки 4 мм). Сеть Хиари в полости правого желудочка. Показатели систолической функции левого желудочка в пределах нормы.
С 20.12. (13-й день госпитализации) состояние мальчика вновь стало постепенно ухудшаться: нарастала вялость, быстро истощался, однократно отмечалась рвота, затем срыгивания, периодически беспокоился. Проведена смена питания — смесь Хипп ГА по 60—65 мл 8 раз. 22.12 повысилась температура до 38,1°С, с 24.12 стул стал разжиженным с непереваренными комочками. По данным КОС — вновь де-компенсированный метаболический ацидоз (рН 7,25, НСО3 11,1 ммоль/л, ВЕ—12,5), хлор 118 ммоль/л, калий 4,1 ммоль/л. В анализе крови воспалительных изменений нет, в анализе мочи сохранялась лейко-цитурия до 30 в поле зрения. При копрологическом исследовании выявлена стеаторея 1-го и 2-го типов (+++), увеличено содержание углеводов (0,75%). При исследовании кала на условнопатогенную флору выделены Escherichia coli 1409, Klebsiella pneumonia Ы09, Enterococcus sp 1-108, Citrobacter freundii 1-108. Проведена коррекция питания: чередовали смесь Хипп ГА с безлактозной смесью Semilak izomil (1:1), а с 27.12
ребенок вновь переведен на частичное парентеральное питание (до 60% от суточного объема), с 30.12 эн-терально стал получать смесь Нутрилон пепти гастро (в связи с массивной стеатореей) в сочетании с частичным парентеральным питанием. Были отменены антибиотики и противогрибковый препарат. Назначены панкреатические ферменты 2000 мг/кг (креон). С антибактериальной целью — фурагин 7 мг/кг в сутки. Продолжалась инфузионная терапия с коррекцией ацидоза, гипокалиемии, подключена кокарбоксилаза.
Несмотря на проводимую терапию, ребенок продолжал терять в массе, срыгивал, не удавалось добиться коррекции ацидоза более чем на 24—48 ч, в связи с чем вновь был переведен в ОРИТ, где находился с 30.12 до 10.01. При контрольных исследованиях: рентгенография грудной клетки — инфиль-тративных и очаговых теней нет; УЗИ брюшной полости — печень, селезенка, поджелудочная железа не изменены, УЗИ почек — эхопризнаки нефрокальциноза, при ЦДК обеднение кровотока с обеих сторон, расширения собирательных систем нет. УЗИ сердца — положительная динамика: открытый артериальный проток (1,3 мм) со сбросом крови слева направо. Открытое овальное окно (1,6 мм) со сбросом крови слева направо. Размеры полостей сердца в пределах возрастной нормы. Поперечные трабеку-лы в полости левого желудочка. Сеть Хиари в полости правого предсердия. Показатели систолической функции левого желудочка в пределах нормы. Выпот в полости перикарда не определяется.
На фоне лечения прекратились срыгивания, стал прибавлять в массе, улучшился характер стула, был переведен на полное энтеральное питание. С 4.01.14 лихорадка до 39°С, стал беспокойным, отмечалась выраженная мраморность кожных покровов. В области установки подключичного катетера слева отмечалась гиперемия кожи и отечность. Катетер удален, установлен центральный венозный катетер (ЦВК) справа. В анализе крови воспалительные изменения в виде лейкоцитоза (29,1 109 /л) нейтро-фильного характера (78%) со сдвигом влево (палоч-коядерные нейтрофилы 15%). Уровень прокальцито-нина 52,8 кг/мл (норма до 0,5 нг/мл). В анализе мочи: рН 8,0, белок 0,4 г/л, лейкоциты 10-12. В посеве крови из удаленного катетера — рост Stenotrophomonas (X.) такорМИа. Начата антибиотикотерапия: левофлокса-цин по 50 мг раза в день и ванкомицин по 50 мг 4 раза в день, иммуноглобулин №3. В связи с купированием воспалительного процесса с 10.01.14 ребенок вновь переведен в отделение нефрологии.
С этого периода ребенок находился на энтераль-ном питании, не срыгивал, прибавлял в массе, стал активнее. Купированы воспалительные изменения в анализе крови, посевы крови и мочи от 15.01.14 — стерильны, в крови повышены активность щелочной фосфатазы (в 2 раза) и уровень хлора (119 ммоль/л при норме 90—110 ммоль/л); остальные показатели
(общий белок, трансаминазы, лактатдегидрогеназа, билирубин, холестерин, глюкоза, мочевина, креати-нин, железо, натрий) в пределах нормы. Содержание калия и кальция нормализовалось на фоне постоянной корригирующей терапии. Сохранялся метаболический ацидоз (рН 7,25—7,37; АВЕ — 4,9—13,8), что периодически требовало инфузий 4% соды. В анализах мочи рН 7,0—8,0, лейкоцитурия не более 10—20 в поле зрения.
Таким образом, на основании клинико-анамне-стических и лабораторных данных у двухмесячного ребенка с отягощенной наследственностью по мочекаменной болезни, от патологически протекавшей беременности, с тяжелым нарушением ну-тритивного статуса, страдающего пиелонефритом с месячного возраста, выявлен выраженный стойкий гиперхлоремический метаболический ацидоз, гипокалиемия, гиперкальциемия; постоянно щелочная реакция мочи, в том числе при декомпенсации ацидоза (рН <7,25, НСО3 11 ммоль/л); отсутствие глюкозурии, аминоацидурии (обследован на 32 аминокислоты), выраженный нефрокальци-ноз по данным УЗИ, был поставлен клинический диагноз: дистальный ренальный тубулярный ацидоз (1 типа). Вторичный пиелонефрит на фоне тубулопа-тии, рецидивирующее течение. Гипоксически-ишеми-ческое поражение головного мозга. Недостаточность питания 2-й степени. Открытый артериальный проток. Открытое овальное окно. Рекомендовано моле-кулярно-генетическое исследование.
С целью стабильной коррекции ацидоза и электролитных нарушений с 20.01.14. ребенку был назначен препарат калинор — смесь цитрата и карбоната калия и лимонной кислоты (1,56/2,5 г) по 1 таблетке в 50—100 мл воды дробно в течение суток. На фоне лечения калинором достигнута стойкая нормализация КОС: рН 7,35—7,42, НСО3—22,2 ммоль/л, НВЕ —2, К+ — 4,5 ммоль/л, Са++ — 1,25 ммоль/л, С1- — 108 ммоль/л. С 22.01.14. прекращена инфузион-ная терапия, подключичный катетер удален. Состояние ребенка стабильное. Кормление: по 110—120 мл 6—7 раз в сутки Нутрилон пепти гастро, смесь переносит хорошо. Масса 4742 г (+1162 г за 48 дней), длина 60 см, окружность головы 37 см, окружность груди 34 см. В связи с желанием матери провести дальнейшее лечение за рубежом 24.01.14 г. ребенок в возрасте 3,5 мес был выписан с рекомендациями продолжить прием калинора (под контролем ЧСС и КОС), элька-ра, 2% ксидифона, фурамага, бифиформа беби.
При обследовании в Германии был подтвержден диагноз первичного аутосомно-доминант-ного дистального ренального тубулярного ацидоза (1-го типа). При молекулярно-генетическом обследовании выявлена мутация гена SLC4A1 (хромосома 17q21—22), обусловливающая нарушение структуры хлоридно-бикарбонатного транспортера базолате-ральной мембраны кортикальных собирательных
трубочек (anion exchager 1). Рекомендовано продолжить назначенную терапию.
Клинический пример 3
Мальчик С., возраст 4 мес жизни (дата рождения 20.10.2016 г.), находился в нефрологическом отделении ДГКБ им. З.А. Башляевой с 19.03.2017 г. по 22.03.2017 г.
Наследственность по эндокринной патологии не отягощена. Старший ребенок здоров. Из анамнеза: ребенок от третьей беременности, протекавшей с глюкозурией в III триместре, вторых самостоятельных родов на 39-й неделе гестации. Масса при рождении 3400 г, длина 53 см, закричал сразу, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. На грудном вскармливании. Периодически наблюдается разжиженный стул, с комочками зелени, частотой 5—7 раз в сутки. Перед госпитализацией проводилось исследование кала и обнаружено повышенное содержание углеводов. Участковым педиатром рекомендована ферментотера-пия (лактаза беби), лечение не начато. Инфекционными заболеваниями не болел. Темпы нервно-психического и физического развития соответствовали возрасту. Получает витамин D3 (вигантол) с 1 мес жизни по 1 капле, с 2 мес жизни в связи с диагностированием рахита — по 6 капель (4000 МЕ) ежедневно.
В возрасте 3 мес впервые сделан анализ мочи, выявлена глюкозурия 55 ммоль/л, сохраняющаяся при повторных исследованиях (28—55 ммоль/л). В крови уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в норме. По данным УЗИ почек патологии не выявлено. В массе не теряет, прибавка достаточная. Госпитализирован для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения.
При осмотре в отделении: ребенок активный, гулит, улыбается, сосет активно. Нервно-психическое развитие соответствует возрасту. Масса 7,4 кг, длина 66 см. Кожные покровы бледно-розовые, чистые. Незначительная мышечная дистония (преобладает тонус мышц справа). Голова неправильной формы (скошенность затылка справа), кости черепа плотные, большой родничок 1,5 х 1 см. Деформаций конечностей, грудной клетки, «рахитических четок» нет. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Число дыханий 34 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 128 в минуту. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень +2 см из-под края реберной дуги, селезенка не увеличена. Стул кашицеобразный, желтого цвета. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Наружные половые органы сформированы правильно. Проявлений полиурии и полидепсии нет.
При обследовании: в анализе крови без патологии. В биохимическом анализе крови повышение активности аспартатаминовой трансаминазы до 63 Ед/л (при норме до 40 Ед/л), уровня холестерина до 6,4 ммоль/л (норма 3,5—6,2 ммоль/л), общего кальция до 2,66 ммоль/л (норма 2,1—2,6 ммоль/л). Осталь-
ные показатели, в том числе глюкоза (5,4 ммоль/л), в пределах нормы, за исключением ионизированного кальция — незначительное повышение (1,30— 1,32 ммоль/л при норме 1,1—1.3 ммоль/л). Глике-мический профиль без патологии. Показатели КОС (в течение 3 дней) в пределах нормы. Уровень парат-гормона в пределах нормы. В анализе мочи: рН 6,0, удельный вес 1010, белка нет, глюкоза 30 ммоль/л, лейкоциты 1—2, эритроциты измененные 0—1. В биохимическом анализе мочи кальциурии не выявлено. Анализ мочи на Р2-микроглобулин нормальный. При УЗИ брюшной полости выявлена деформация желчного пузыря (крючкообразная форма, перегиб в теле с формированием неполной циркулярной перегородки); метеоризм; печень, селезенка, поджелудочная железа не изменены. При УЗИ почек с ЦДК патологии не обнаружено. Консультирован офтальмологом: очаговых изменений, кровоизлияний на глазном дне нет. Консультирован эндокринологом: данных о нарушении углеводного обмена нет.
На основании клинико-анамнестических данных и результатов проведенного обследования был поставлен диагноз: изолированная почечная глюкозурия; деформация желчного пузыря; транзиторная лактазная недостаточность.
Ребенок выписан под наблюдение педиатра и нефролога по месту жительства с рекомендациями: провести коррекцию питания (при сохранении изменений стула давать ребенку в каждое кормление лактазу), при гипогалактии (в отделении при контрольном взвешивании за сутки высосал 600 мл, после кормлений молока не оставалось) — докармливать смесью с пониженным содержанием лактозы); уменьшить дозу витамина D3 до 2 капель (1000 МЕ) и заменить на водную форму (аквадетрим); провести исследование уровня метаболитов витамина D в крови с последующей коррекцией его дозы; хофитол по 2,5 мл 3 раза в день 1 мес; контроль анализов мочи 1 раз в месяц, биохимический анализ крови 1 раз в 3 мес; консультация генетика.
Обсуждение
Первый клинический пример демонстрирует редкое наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием проницаемости собирательных трубочек для воды и резистентностью к действию антидиуретического гормона при его адекватной секреции за счет мутации гена AVPR2, кодирующего рецептор к арги-нин-вазопрессину [5]. Частота мутаций у лиц мужского пола составляет 4 на 1 000 000 населения. У нашего пациента заболевание манифестировало на первом году жизни, что проявлялось эпизодами дегидратации с повышением температуры, а полиурия и полидипсия могли маскироваться физиологической полиурией/пол-лакиурией и полидипсией грудного возраста. Наличие жалоб родителей на повышенную жажду, учащенные мочеиспускания и большое количество выделяемой
мочи с низкой относительной плотностью со второго года жизни ребенка должны были послужить поводом для более раннего обследования.
Адекватное восполнение жидкости и прием диуретика в сочетании с нестероидным противовоспалительным препаратом позволяет контролировать степень полиурии, избегая дегидратации, расширения мочевых путей и обеспечивая полноценное развитие ребенка. Действие гидрохлортиазида у таких пациентов обусловлено повышением экскреции натрия с мочой, что ведет к снижению внутрисосуди-стого объема. Это повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальном канальце, снижает водную нагрузку на чувствительные к антидиуретическому гормону части собирательных трубочек (т.е. уменьшается полиурия). Следует следить за развитием гипокалиемии. Иногда в сочетании с гидрохлортиа-зидом может быть использован амилорид с калий-сберегающей целью. Однако нашему пациенту такая комбинация не подошла. Применение индометацина основано на его ингибирующем действии на синтез простагландинов, являющихся антагонистами антидиуретического гормона. Тем самым препарат повышает концентрационную способность почек. При приеме нестероидных противовоспалительных препаратов следует помнить о возможности гастро-интестинальных побочных эффектов, в связи с чем длительность терапии обычно не превышает двух лет.
Второй клинический пример демонстрирует раннюю манифистацию врожденной тубулопатии, обусловленной нарушением экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона. Первые, неспецифические симптомы в виде вялого сосания, недостаточной прибавки в массе, срыгивания не расценивались как проявления возможных метаболических и электролитных нарушений. Остались без внимания гипокалиемия и гиперкальциемия, выявленные при госпитализации по поводу инфекции мочевой системы в возрасте 1 мес жизни. Изменения почек, по данным УЗИ, в виде гиперэхогенности пирамид, пиелэктазии трактовались, по-видимому, как проявления воспалительного процесса на фоне аномалии мочевыделительной системы.
Стойкий гиперхлоремический ацидоз, сопровождающийся выраженной гипокалиемией, позволил сделать заключение о его почечном генезе. Однако, несмотря на раннюю диагностику тубулопатии в нашем стационаре, отмечались значительные трудности в достижении нормализации метаболических и электролитных отклонений. Это объяснялось усугублением имеющихся расстройств, присоединением ОРВИ, наличием патологии ЦНС и сердечно-сосудистой системы, необходимостью длительной и массивной антибактериальной терапии по поводу пиелонефрита и катетерассоциированной инфекции, развитием вторичных функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта. Потребовались определенные
усилия по подбору питания ребенку для коррекции нутритивного статуса.
Для идентификации дистального почечного ту-булярного ацидоза проводился дифференциальный диагноз с синдромом Фанкони (отсутствовали глюкозурия и аминоацидурия), с проксимальным ренальным тубулярным ацидозом (отсутствовало подкисление мочи — рН<5,5 на фоне тяжелого метаболического ацидоза со снижением уровня НСО3— менее 15 ммоль/л; наличие нефрокальциноза). Клинически не всегда возможно определить первичный или вторичный ренальный тубулярный ацидоз имеет место. Изолированный дистальный ренальный ту-булярный ацидоз встречается крайне редко. Он может быть спорадическим, наследственным (иногда сочетается с тугоухостью) или развиваться вторично на фоне заболеваний, которые сопровождаются нефрокальцинозом. В нашем случае у ребенка были исключены гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, первичная гипероксалурия, не было поражения других органов, ребенок не получал нефротоксичных препаратов. Для медуллярной кистозной болезни и губчатой почки (при отсутствии визуализации кист при УЗИ) не характерна столь ранняя манифестация и высокая степень метаболических и электролитных расстройств. Выраженная гиперкальциемия при нормальной экскреции кальция с мочой объяснена нами как следствие вымывания кальция из кости на фоне длительного метаболического ацидоза. Окончательная верификация диагноза первичного дистально-го ренального тубулярного ацидоза возможна после проведения молекулярно-генетического исследования, что и было сделано у данного ребенка [6].
Цель терапии — восстановление роста, ликвидация изменений в костях и профилактика дальнейшего отложения кальция в почках. Обычно проводится коррекция ацидоза бикарбонатом натрия и/или ци-тратной смесью. Хорошие результаты, как и в нашем случае, достигаются на фоне приема калинора, но, к сожалению, препарат не поставляется в Россию.
В третьем клиническом примере представлен пациент с тубулопатией, обусловленной нарушением транспорта глюкозы в проксимальных канальцах почек, при нормальном уровне глюкозы в крови. Распространенность заболевания варьирует от 0,6 до 6,3%, в зависимости от диагностических критериев, используемых для постановки диагноза семейной ренальной глюкозурии. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызвано мутацией гена SLC5A2, который кодирует переносчик глюкозы SGLT2, расположенный в начальных отделах проксимальных канальцев [7]. Лечения не требуется, риск сахарного диабета не повышен.
В конечных отделах проксимальных канальцев и тонкой кишке расположен другой переносчик — SGLT1 (котранспортер-1), кодируемый геном SLC5A1. Кроме глюкозы, этот котранспортер может перено-
сить галактозу. При мутациях гена SLC5A1, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, происходит нарушение всасывания глюкозы и галактозы с развитием синдрома глюкозогалактозной мальабсорбции. Заболевание проявляется водянистым поносом, реакция кала кислая, в нем содержатся сахара. Возможна глюкозурия. Для прекращения поноса требуется назначение пищевого рациона, не содержащего глюкозы и галактозы.
У нашего пациента доминировала бессимптомная глюкозурия. Нерезко выраженные изменения характера стула, достаточная прибавка в массе (за исключением последней недели из-за развития гипо-галактии у матери) при повышенном содержании углеводов в кале свидетельствовали скорее о транзи-торной лактазной недостаточности. Окончательная верификация диагноза и уточнение типа наследования нарушения всасывания глюкозы будут возможны после молекулярно-генетического исследования.
Выявленная незначительная гиперкальциемия у пациента при отсутствии кальциурии и нормальном уровне паратгормона может быть связана с приемом витамина D в дозе 4000 МЕ на протяжении 3 мес. В связи с чем требуется корректировка дозы витамина D под контролем уровня его метаболитов и содержания кальция в крови и моче для предотвращения развития нефрокальциноза. При сохранении симптомов холестаза (повышение активности трансаминаз, уровня холестерина) у ребенка с аномалией желчного пузыря может потребоваться в дальнейшем назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты.
Заключение
Диагностика первичных тубулопатий сложна из-за редкой встречаемости этих заболеваний, гетерогенности клинических проявлений, сходства симптомов с другими болезнями, не связанными с первичным дефектом канальцевых функций, и требует достаточного знания почечной патофизиологии и общего медицинского кругозора. Многие из таких больных, особенно в самом раннем периоде жизни, могут находиться в тяжелом состоянии. Поэтому важно вовремя заподозрить и распознать соответствующие метаболические нарушения, связанные с дисфункцией почечных канальцев. Только детальное патофизиологическое обследование и идентификация различных канальцевых генетических дефектов позволяют окончательно верифицировать нозологическую форму тубулопатии. К сожалению, в современных условиях не всегда доступны методы молекулярно-генетической идентификации болезней, возникающих вследствие мутаций в генах, кодирующих различные котранспортеры в почечных канальцах. Поэтому каждое наблюдение ребенка с ренальными тубулярными расстройствами позволяет расширить клиническое представление об этих болезнях.
ЛИТЕРАТУРA (REFERENCES)
1. Баум М. Тубулопатии. Детская нефрология. Под ред. Н. Сигела. М: Практика 2006; 226-242. [Baum M. Tubu-lopathies. Children's nephrology. N. Sigel (ed.). Moscow: Praktika 2006; 226-242. (in Russ)]
2. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с тубулопатиями. Под ред. А.А. Баранова. М 2015; 32. [Federal clinical recommendations about health care of children with tubulopathies. A.A. Baranov (ed.). Moscow 2015; 32. (in Russ)]
3. Детская нефрология. Практическое руководство. Под ред. Э. Лоймана, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна. М: Литтерра 2010; 400. [Children's nephrology. Practical guidance. Je. Loj-man, A.N. Cygin, A.A. Sarkisjan (eds). Moscow: Litterra, 2010; 400. (in Russ)]
Поступила 16.10.17
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной поддержки, о которых необходимо сообщить.
4. Prié D. Familial renal glycosuria and modifications of glucose renal excretion. Diabetes Metab 2014; 6(Suppl. 1): 12-16. DOI: 10.1016/S1262-3636(14)72690-4
5. Wesche D., Deen P.M., Knoers N.V. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr Nephrol 2012; 27(12): 2183-2204. DOI: 10.1007/s00467-012-2118-8
6. Batlle D, Haque S.K. Genetic causes and mechanisms of distal renal tubular acidosis. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(10): 3691-3704. DOI: 10.1093/ndt/gfs442
7. Santer R., Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from a mendelian trait to a therapeutic target. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(1): 133-141. DOI: 10.2215/ CJN.04010609
Received on 2017.10.16
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be
reported.
