CC BY
60
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ISSN 1561-6274. Нефрология. 2013. Том 17. №3.
© Ж.Г.Левиашвили, Н.Д.Савенкова, О.В.Левичева, Е.А.Снежкова, 2013 УДК [616.61:541.135]-053.32
Ж.Г. Левиашвили1, Н.Д. Савенкова1, О.В. Левичева1, Е.А. Снежкова1
КАТАМНЕСТИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ BARTTER И GITELMAN
J.G. Leviashvili, N.D. Savenkova, O.V. Levishevа, E.A. Snezhkova
FOLLOW UP MONITORING OF CHILDREN WITH BARTTER AND GITELMAN SYNDROME
1Кафедра факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, Россия
РЕФЕРАТ
В статье представлено катамнестические наблюдения детей с Bartter синдром и Gitelman синдром - тубулопатиями с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющимися гипокалиемией, метаболическим алкалозом, судорогами, задержкой роста, гипомагниемией при Gitelman синдроме. Описаны особенности течения первичного и вторичного Bartter синдрома, также Gitelman синдрома.
Ключевые слова: Bartter синдром, Gitelman синдром, тубулопатия, дети, катамнез. ABSTRACT
The article presents a follow-up monitoring of children with Bartter syndrome and Gitelman syndrome - tubulopathies with autosomal - recessive fashion which manifest by hypokalemia, metabolic alkalosis, convultions, growth restriction, hypomagnesemia in Gitelman syndrome. The features of the course of primary and secondary Bartter syndrome, as well Gitelman syndrome, are descibed.
Key words: Bartter syndrome, Gitelman syndrome, tubulopathy, children, follow up.
ВВЕДЕНИЕ
Bartter синдром - тубулопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся нарушением систем транспорта К, Na, Cl в толстом восходящем колене петли Генле, проявляющаяся гипокалиемией, метаболическим алкалозом [1-4]. Bartter синдром назван в честь Frederic Bartter, который первым описал его в 1960 году. Распространенность синдрома составляет 1 на 1 000 000 населения [1-4]. Выделяют Bartter синдром врожденный, первичный, генетически обусловленный и вторичный, в структуре других заболеваний почек. У детей чаще используют классификацию, предложенную Y.Sardani, K.Qin, M.Haas и соавт. [5]. Вторичный синдром Bartter описан при цистинозе, синдроме Kearns-Sayre, Menke's Kynky hair синдроме, семейной диспла-зии почек, IgA-нефропатии [1, 5-7]. Существуют шесть подтипов (I, II, III, IV, IVB и V) аутосомно-рецессивного Bartter синдрома, соответствующих шести генетическим дефектам: NKCC2; ROMK; CLC-Kb; CLC-Ka; CASR; NCCT [6, 8].
Левиашвили Ж.Г. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра факультетской педиатрии СПБГПМУ. Тел. 952-98-09, E-mail: j [email protected]
Gitelman синдром - тубулопатия, характеризующаяся метаболическим алкалозом, гипокалиемией, гипомагниемией, судорогами верхних и нижних конечностей, полиурией и никтурией, гипокальциу-рией, нормальной концентрационной способностью мочи, задержкой роста, впервые проявляется у детей школьного возраста [1-3]. Распространенность синдрома Gitelman 1 на 40 000-50 000 [1-3, 7, 8].
Н.Ж ЗеуЪегЛ (2008) систематизировал клинико-генетические варианты тубулопатии с ведущим синдромом гипокалиемии (табл. 1) [3].
Диагностика синдрома Вагйег основана на типичных проявлениях в неонатальном возрасте: гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипохлоре-мия, гипокальциемия, гипонатриемия, увеличение ренина, альдостерона, простагландина Е2 в крови, гипостенурия, повышение экскреции Са, К, №, С1 с мочой, нефрокальциноза при I, II типах [1, 6, 10-13].
Лечение пациентов с Вагйег синдромом проводится НПВП (ингибиторами синтеза простаглан-динов) и калийсберегающими мочегонными (спи-ронолактон или амилорид). Лечение, направленное на минимизацию последствий увеличения проста-гландинов, ренина, альдостерона, устранение дефицита объема ОЦК и электролитных нарушений,
Таблица 1
Наследственные тубулопатии с гипокалиемией
(Seyberth H.W., 2008)
Заболевание/ Disorder Ген влияния/ Gene affected Продукт гена/ Gene product Клиническое название/ Clinical presentation Функциональные нарушения/ functional studies
Барттер синдром тип I Bartter syndrome type I SLC12A1 NKCC2 Антенатальный Барттер синдром (гиперпростагландин - Е-синдром) Antenatal Bartter syndrome (Hyperprostaglandin - E-syndrome) Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Барттер синдром тип II Bartter syndrome type II KCNJ1 ROMK Антенатальный Барттер синдром Bartter Syndrome antenatal Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Барттер синдром тип III Bartter syndrome type III CLCKB CLC-Kb Классический Барттер синдром Classic Bartter syndrome Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Барттер синдром тип IV Bartter syndrome type IV BSND CLC-Ка и CLC-Kb Barttin (B-subunit of CLC-Ka and CLC-Kb) Антенатальный Барттер синдром (гиперпростагландин - Е-синдром) с нейросенсорной глухотой Antenatal Bartter syndrome (Hyperprostaglandin E syndrome) and sensorineural deafness Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Синдром Барттер тип IVB Bartter syndrome type IVB CLCNKA CLCNKB CLC-Ka CLC-Kb Барттер синдром (гиперпростагландин - Е-синдром)с нейросенсорной глухотой Antenatal Bartter syndrome (Hyperprostaglandin E syndrome) and sensorineural deafness Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Синдром Барттер тип V Bartter syndrome type V CASRген CaSR Барттер синдром с гипокальцие-мией Bartter syndrome with hypocalcemia Концентрационная способность, осмоляльность снижены
Синдром Гительман Gitelman syndrome SLC12A3 NCCT Гительман синдром Gitelman syndrome Концентрационная способность в норме или слегка снижена, осмоляльность снижена
проводят больным в течение всей жизни [1, 14].
Диагностика синдрома Gitelman основана на проявлениях чаще в школьном возрасте гипомаг-немических судорог, гипомагнемии, гипокалиемии, метаболического алкалоза, при гипокальциурии и отсутствии нефрокальциноза [1, 4, 7, 8, 12].
Лечение пациентов с синдромом Gitelman у детей заключается в назначении препаратов магния и калия, что уменьшает электролитные нарушения, предотвращает развитие судорог.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Изучен катамнез 5 детей, 4 из них с Вагйег синдромом (1 мальчик и 3 девочки) в возрасте от 6 мес до 10 лет 8 мес и 1 пациент в возрасте 10 лет с Gitelman синдромом. Использованы катамне-стический, клинико-лабораторный, молекулярно-генетические методы исследования. Генетическое исследование проведено в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 5 наблюдаемых пациентов у 4 диагностирован Вагйег синдром (у 2 вторичный, у 2 первичный)
и у 1 - Gitelman синдром. Основные проявления Вагйег синдрома с неонатального возраста: рвота, диарея, полиурия, полидипсия, признаки обезвоживания, с грудного возраста гипокальциемические судороги, гипокалиемические парезы. Характерные биохимические изменения, такие как гипока-лиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, метаболический алкалоз различной степени компенсации, отмечались у детей с раннего возраста. Причиной судорог у пациента с синдромом Gitelman являлась гипомагнемия. У всех детей выявлена задержка роста.
Приводим клинические наблюдения пациентов с синдромами Bartter и Gitelman.
Клинический случай 1. Пациент (31.05.2007 г.р.), 5 лет 11 мес.
Мальчик родился от I беременности, протекавшей на фоне гестоза, многоводия, единственной артерии пуповины. Роды со стимуляцией на сроке 30 нед, масса 1590 г, рост 41 см, с первого дня в отделении реанимации подключен к ИВЛ. Выписан через 2,5 мес с диагнозом: недоношенность, врожденная непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит, правосторонняя пахово-мошоночная грыжа, ане-
Таблица 2
Клинико-лабораторные характеристики детей с синдромом Bartter и Gitelman
Характеристики Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3 Пациент 4 Пациент 5
Дата рождения 31.05.2007 24.06.2011 04.03.1985 16.08.2001 18.09.2002
Пол Муж Жен Жен Жен Муж
Многоводие Присутствует Присутствует Присутствует Не отмечено Не отмечено
Гестационный возраст к рождению 36 нед 36 нед 30 нед 40 нед 40 нед
Начальные проявления В неонатальном периоде В неонатальном периде В неонатальном периоде Грудной детский после1 года В возрасте10 лет
Полиурия + + + +/- -
Полидипсия + + + - -
Проявления Рвота, жидкий стул, вялость, гипотрофия Судороги Лихорадка, рвота, обезвоживание, судороги Рвота обезвоживание, диарея, гипотрофия Судороги, слабость, головокружение, рвота
Задержка роста и развития Присутствует Присутствует Присутствует Не выражена Присутствует
Кальциурия/ нефрокальциноз Выявлены Выявлены Выявлены Отсутствует Отсутствует
ЭКГ Нарушение процессов реполя-ризации Синусовая аритмия S-T ниже изолинии Аритмия, нарушение процессов ре-поляризации Синусовая аритмия, признаки гипокалие-мии
Калий крови, ммоль/л 1,6 2,8 1,80 - 3,4 2,1-3,7 2,3
Кальций крови, ммоль/л 2,3 2,4 1,89 - 2,32 2,2 2,2
Натрий крови, ммоль/л 141 137 127 - 137 116,4 139
Хлор крови, ммоль/л 99 95 96 83,7 93
Магний крови, ммоль/л Норма 0, 92 Норма Норма Норма 0,53 снижен
Фосфаты крови, ммоль/л 1,1 1,40 1,3 1,2 1,44
Ренин крови, n= 8,30-10,97 пг/мл 8,43 22,46 8,10 8,5 23,38
Альдостерон крови, n=40-310 pg/ml 79,3 565,7 1110,7 210,5 340,6
КОС: рН крови 7,450 7,503-7,604 7,630 7,510 7,46
PCO2 мм. рт.ст 37,8 7,502 39,8 37,3 - 35,4 41,3
ВЕ+/-ммоль/л + 3,1 +7,4; +21,0 +7,4; +18,7 + 10,3; +2,4 5,3
НСО3-ммоль/л 26,5 30,4; 43,0 30,4 27,0 28,6
Креатинин крови, ммоль/л 0,06 0,065 0,059 0,08 0,058
Мочевина крови, ммоль/л 7,01 10,1 7,7 7,9 4,93
СКФ (скорость клубоч-ковой фильтрации) по Schwarz, мл/мин 75,4 63,4 63 98,3 113
мия недоношенных. Ребенок в грудном возрасте перенес стафилококковый энтерит, дисбактериоз кишечника. Отмечались частые рвоты, обезвоживание, кишечные колики, запоры, ОРВИ. В 1 год 5 мес при УЗИ у ребенка определили с-м «белых пирамидок». В возрасте 1 год 9 мес обследовался в клинике СПбГПМУ. У пациента диагностированы: задержка психомоторного развития; дискоординация при ходьбе; синдром внутричерепной гипертензии; плоско-вальгусная установка стоп; нарушение осанки. Показатели артериального давления в пределах возрастной нормы. В биохимическом анализе крови выявлены гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия,
гипофосфатемия, гипокальциемия, декомпенси-рованный метаболический алкалоз. Экскреция с мочой калия 36,75 ммоль/сут (N 25-125), натрия 63,70 ммоль/сут (N 40-220), хлора 72,28 ммоль/ сут (N 110-250). Суточная экскреция с мочой кальция повышена (8 мг/кг). При УЗИ выявлен двусторонний нефрокальциноз.
Реакция мочи вариабельна: кислая, щелочная и нейтральная, относительная плотность 1003-1017, отсутствуют протеинурия, глюкозурия.
Установлен клинический диагноз: аутосомно-рецессивный Bartter синдром, антенатальный, I типа с гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гиперкальцийурией и нефрокальцинозом.
Хроническая болезнь почек II ст. Гипериммуно-глобулинемия ^Е. Сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам. Атопический дерматит. Резидуально-органическое поражение ЦНС. Задержка психомоторного развития. Синдром дефицита внимания. Энурез.
Генетическое тестирование у ребенка частичного анализа гена SLC12A1/d 26, методом прямого секвестирования в 2-26 экзонах выявило замену с. 3287 С > Т (р. ТЬг1096Пе) в гетерозиготном состоянии. Данная замена не описана в базе данных по мутациям и однонуклеотидным полиморфизмам. Обнаружена описанная ранее в литературе мутация с.1942G А р. Абр648А8п (СМ961282). Исследование образцов ДНК родителей пробанда показало наличие замены с. 3287 С > Т (р. ТИг1096Не) в гетерозиготном состоянии у отца пробанда. Данные генетического тестирования подтвердили диагноз: антенатальный Вагйег синдром I типа с аутосомно-рецессивным наследованием.
С момента установления диагноза ребенок полу-
Рис. 2. Результаты УЗИ: нефрокальциноз (клинический случай 1).
чает адекватную терапию индометацином в дозе 3 мг/кг/сут, препаратами калия (панангин, аспаркам). В результате лечения отмечена положительная динамика, метаболический алкалоз и электролитные нарушений крови скорригированы. Установлена задержка физического развития: рост в 3 года составлял 96 см (3 процентилей для возраста 2,5 года), масса тела в 3 года 15,4 кг (<5 процентилей). В результате проводимой терапии рост в возрасте 5 лет 9 мес составляет 114 см, масса тела 21 кг, что соответствует нижней границе нормы.
Клинический случай 2. Пациентка (24.06.2011 г.р.) 1 год 9 мес.
Девочка от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре (частичная отслойка плаценты), многоводие. Роды на 36-й неделе, быстрые, масса 2490 г, рост 46 см, закричала сразу. Кефалогематома правой теменной области. Состояние тяжелое, обусловленное гипербили-рубинемией, у матери Rh-фактор (-), у ребенка КЬ (+). Диагностирована гемолитическая болезнь новорожденных по КЬ-фактору. Открытое овальное окно. В возрасте 1 мес при проведении ирригоско-пии выявлена долихосигма.
Масса тела в 11 мес 6220 г, рост 67 см, АД 90-95 /65 мм рт. ст. Отстает в психомоторном развитии, самостоятельно не сидит, мышечная гипотония. Ведущие симптомы: гипокалиемия, гипокальцие-мия, метаболический алкалоз, гипофосфатемия, гиперренинемия, гиперальдостеронемия, нефро-кальциноз дали основание диагностировать Вагйег синдром, антенатальный тип (I или II?), аутосомно-рецессивный с гипокалиемическим метаболическим алкалозом, с нефрокальцинозом. Рахит II,
подострое течение. Вторичный гиперальдостеро-низм. Перинатальное поражение ЦНС смешанного генеза. В результате лечения (индометацин в дозе 2 мг/кг/сут, препараты калия) скорригированы метаболический алкалоз и гипокалиемия.
Клинический случай 3. Пациентка (04.03.1985 г.р.).
Девочка от II беременности, роды в срок, масса 3700, рост 53 см. С 2,5 мес отмечались лихорадка, рвота, признаки обезвоживания, судороги, по поводу чего назначались люминал, преднизолон, инфузионная терапия. При госпитализации в клинику в возрасте 2 года 8 мес диагностированы тяжелые электролитные нарушения: гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипокальциемия, декомпенсированный метаболический алкалоз, нефрокальциноз, повышение уровня ренина и альдостерона в крови, нормальное артериальное давление. Установлен диагноз: Вагйег синдром аутосомно-рецессивный, антенатальный вариант, с гиперкальцийурией, нефрокальцинозом, гиперпро-стагландинемией Е. Особенностью случая являлось тяжелое течение синдрома Вагйег у пациентки в связи с отсутствим адекватной терапии НПВП, но назначением кортикостероидов в раннем возрасте (дексаметазона, преднизолона). В возрасте 3 года 10 мес девочке в связи с подозрением на опухоль удален левый надпочечник. Выявлены гипоплазия левого надпочечника с очагами аденоматозной гиперплазии за пределами капсулы и склероза. Проведена биопсия почки, в нефробиоптатах обнаружены участки склероза в ЮГА, утолщение базальных мембран клубочков, нефрокальциноз, тубулоинтерстициальные изменения. Тубулопатия, ассоциированная с гиперплазией правого надпочечника, протекала с хронической надпочечниковой недостаточностью и надпочечниковыми кризами, нарушением функции почек. Тяжелое течение с проявлениями хронической надпочечниковой недостаточности и кризов, почечной недостаточности, элетролитных, метаболических, сосудистых и гемокоагуляционных нарушений, инфекционных осложнений обусловили летальный исход в возрасте 8 лет. При аутопсии обнаружены участки склероза и гиалиноза клубочков, утолщение ба-зальных мембран клубочков, гиперплазия клеток юкстагломерулярного аппарата, некроз канальцев, тубулярная атрофия, фиброз интерстиция, нефро-кальциноз.
Клинический случай 4. Пациентка (16.08.2001 г.р.), 11 лет.
У девочки первые проявления синдрома Bartter отмечены в грудном возрасте. При аденовирусной инфекции у ребенка отмечалась рвота, диагностированы гипокалиемия, гипохлоремия, гипо-натриемия, метаболический алкалоз с избытком бикарбонатов в крови. Повышения артериального давления и нефрокальциноза не выявлено. В возрасте 1 год 1 мес СКФ по формуле Schwarz 91,8 мл/мин, креатинин сыворотки 0,054 ммоль/л. Диагноз синдром Bartter, классический, III тип без нефрокальциноза, установленный в 1г. 1мес. казался убедительным. Своевременно назначенная терапия индометацином, препаратами калия дала эффект, гипокалиемический алкалоз скомпенсирован в результате лечения. В дальнейшем у пациентки отмечались периодические тошнота и рвота, повышенная потливость, тахикардия (ЧСС 100 уд/мин), повышение артериального давления 170/110 мм рт. ст., в том числе на резкий запах или испуг. При эмоциональном возбуждении за-фиксированно повышение АД до 245/170 мм рт. ст, ЧСС 120 уд/мин. Периодически возникали головокружения, похолодание конечностей, озноб, выраженная бледность. У девочки в возрасте 10 лет 6 мес обнаружено новообразование правой почки 4х4х6 см по данным УЗИ. На МСКТ с контрастированием визуализировано обьемное образование забрюшинного пространства справа. В 10 лет 8 мес креатинин 0,08 ммоль/л. В суточной моче уровень норадреналина и ВМК (ванилинминдальная кислота) значительно повышен. Диагностирована феохромоцитома. Новообразование правильной формы, размерами 7х4х5 см, располагающееся в общей с почкой жировой капсуле, удалено в 10 лет 8 мес. По результатами морфологического исследования установлена феохромоцитома с высокой митотической активностью, пролиферативный индекс 10-15%. После операции сохранялся сдвиг КОС в сторону алкалоза.
Клинический случай 5. Пациент (18.09.2002), 10 лет 6 мес.
Мальчик поступил в клинику нефрологии с жалобами на рвоту, слабость, судороги. Из анамнеза заболевания установлено, что с 9 лет, после травмы головы, отмечались слабость, головокружение, предобморочные состояния, судороги, боли в области сердца. Повышения артериального давления у мальчика не зарегистрировано. При обследовании у ребенка выявлены гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, значительная гипомагниемия (0,53 ммоль/л), метаболический алкалоз. По данным УЗИ нефрокальциноз отсутствует. Компьютерная
томография головного мозга не показала патологических изменений. Гипомагниемия, гипокалие-мия, метаболический алкалоз, гипомагнемические судороги, отсутствие нефрокальциноза, гипокаль-циурия, манифестация клинических проявлений в школьном возрасте, нормальное, артериальное давление дали основание диагностировать у мальчика Gitelman синдром.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данной работе представлены клинические наблюдения 5 пациентов с синдромами Вагйег и Gitelman.
Мы использовали систематику первичных и вторичных вариантов Вагйег синдрома, предложенную Y.Sardani, К^т, М.Нааз и соавт. [5]. Первичный (врожденный) синдром Вагйег I типа диагностирован у 2 пациентов (1 мальчик; 1 девочка; клинические случаи 1 и 2), вторичный синдром Вагйег с нефрокальцинозом у 2 девочек (клинические случаи 3 и 4). Вторичный Вагйег синдром в структуре других заболеваний почек описан в педиатрической литературе М.Уа8ЫсЬ (2004), M.Penessi (2005) [13,14].
Диагноз Вагйег синдрома у 4 детей ставился на основании характерных клинических проявлений [1-6].
У детей с Вагйег синдром (I, II, III типов) выявлены аритмии, по ЭКГ - синусовая аритмия, короткий PQ, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, снижение сегмента ST ниже изолинии, как результат гипокалиемии. С.Ма1а&о^е и соавт. (2004) указывают, что у детей с Вагйег синдромом, III типа чаще, чем при других типах, диагностируют аритмии, гипокалиемическую кардиопатию [15].
Нарушение реабсорбции хлорида натрия в петле Генле обуславливает снижение осмоляльности канальциевой жидкости, в отсутствии адекватной секреции АДГ моча с низкой относительной плотностью и осмоляльностью [1, 2, 4, 8, 10, 16, 17]. У описываемых детей с Вагйег синдромом (тип I, II ) зафиксированно снижение концентрации мочи.
Для Вагйег синдрома (тип I, II) с проявлением во внутриутробном периоде или антенатально характерно увеличение простагландина Е2 (сосудорасширяющих простагландинов) [4, 9-12, 18]. У 3 наблюдаемых пациентов (клинические случаи 1, 2 и 3) с Вагйег синдромом отмечено повышение простагландина Е2, тяжелое течение с антенатальным проявлением.
Длительная стимуляция секреции ренина про-стагландинами PGЕ2, PGI2 приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата; развивается гипер-
ренинемия, повышается уровень ангиотензина II в крови [18, 20-23]. По результатами биопсии обнаружена гиперплазия ЮГА у пациентки (клинический случай 3) с тяжелым течением антенатального Вагйег синдрома I типа.
Стимулирующее действие ангиотензина II на кору надпочечников нивелируется гипокалиемией, поэтому уровень альдостерона при Вагйег синдроме повышается умеренно [17, 24], что отмечено у наблюдаемых нами пациентов с синдромом Вагйег. Сочетание вторичного гиперальдостеронизма, увеличение дистальной экскреции натрия, калия, хлора, секреции ионов водорода в дистальных канальцах, гипокалиемии и метаболического алкалоза характерно для синдрома Вагйег [1, 2, 4, 24, 25].
Вторичный гиперальдостеронизм отмечен у 2 пациентов с синдромом Вагйег (клинические случаи 2 и 3).
Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (ингибиторы синтеза простаглан-динов) нормализуют клинические и лабораторные нарушения при Вагйег синдроме [19].
У 3 пациентов с Вагйег синдромом (клинический случай 1, 2, 3) диагностированы гиперкаль-циурия и нефрокальциноз.
Нормальное или несколько сниженное артериальное давление у 3 пациентов с Вагйег и у одного с Gite1man синдромами связано с тем, что вазопрессорному эффекту избытка ангиотензина II противодействует высокий уровень простагландина II, в результате артериальное давление у пациентов с синдромом Вагйег остается нормальным, со склонностью к гипотонии [1, 26]. Только в одном случае у девочки с вторичным Вагйег синдромом (клинический случай 4) с 10 лет эпизоды тяжелой артериальной гипертензии, провоцируемые эмоциональным переживанием, резкими запахами и физической нагрузкой, являлись проявлениями феохромоцитомы.
Феохромоцитома - гормонально-активная опухоль (чаще доброкачественная, реже злокачественная) мозгового слоя надпочечников или хромафин-ной ткани вне надпочечников (параганглиома) [27]. В 75% случаев феохромоцитома располагается в одном из надпочечников, чаще - в правом [27], что обнаружено у пациентки. В литературе нам не встретилось описания у детей и взрослых Вагйег синдрома при феохромоцитоме. По-видимому, это новый синдром, характеризующийся ассоциацией Вагйег синдрома и феохромоцитомы. Целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования. В раннем наблюдении пациентки (04.03.1985 г.) с Вагйег синдромом (клинический
случай 3) была выявлена патология надпочечников - гипоплазия левого надпочечника с очагами аденоматозной гиперплазии за пределами капсулы и склероза, протекающая с надпочечниковой недостаточностью. Повышения артериального давления не отмечалось. Согласно классификации, феохро-моцитома (феохромобластома) клинически может протекать без повышения артериального давления в 10% с гипофункцией коры надпочечников [27]. Однако в удаленном надпочечнике не обнаружено морфологических признаков феохромоцитомы. Описания у детей аналогичных ассоциаций Вагйег синдрома и патологии надпочечников в литературе нам не встретилось.
По данным литературы, при тяжелом течении Вагйег синдром в некоторых случаях прогрессирует в хроническую болезнь почек (ХБП) [1, 3, 10, 28-30].
У мальчика (клинический случай 1) с клинико-генетическим подтвержденным Вагйег синдромом I типа диагностирован исход в ХБП II ст. в возрасте 5 лет 9 мес.
Молекулярно-генетическое исследование частичного анализа гена SLC12A1/d 26, проведенное у этого пациента, обнаружило известную при ВаЛ-ter синдроме мутацию и выявило замену с. 3287 С > Т (р. ТЬг1096Пе) в гетерозиготном состоянии, не описанную в базе данных по мутациям и однону-клеотидным полиморфизмам. При антенатальном Вагйег синдроме описаны мутации геномного локуса NKCC2 ^1С12А1), который кодирует селективный фуросемид-чувствительный №-К-2С 1 (I тип), мутации в гене КС№1, кодирующем калиевые каналы ROMK (II тип) [31, 32 ].
Множество мутаций, большой размер участков в гене, внутрисемейная неоднородность и высокая стоимость ограничивают широкое применение молекулярно-генетического исследования [1, 3].
У всех пациентов отмечена задержка роста, которую объясняют гипокальциемией, гипофос-фатемией, гипокалиемией [ 33].
У 3 детей с Вагйег синдромом (клинические случаи 1, 2, 4) баланс электролитов стабилизирован назначением индометацина, препаратов калия. Проводимая терапия способствовала физическому росту и развитию пациентов.
M.Vaisbich и соавт. (2004) показали эффективность терапии индометацином у детей с синдромом Вагйег, однако авторы отметили развитие осложнений (гастрит, язва желудка) у детей в 50% [14]. Длительное применение индометацина привело к развитию гастрита, кишечных колик у пациента (клинический случай 1).
По данным литературы, применение менее токсичного препарата из группы ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиба (геГесохЛ, селективный ингибитор циклооксигеназы-2) в начальной дозе 0,6-0,7 мг/ кг/сут дает снижение полиурии, гиперпростаглан-динурии, гиперкальцийурия и нефрокальциноза [14, 34].
Gite1man синдром диагностирован у пациента (клинический случай 5) школьного возраста, который проявлялся судорогами верхних и нижних конечностей, гипокалиемией, гипомагниемией, метаболическим алкалозом. Возраст к моменту манифестации и клиника Gite1man синдрома у пациента соответствуют данным литературы [1, 35-37].
Основными лабораторными дифференциально-диагностическими критериями диагностики синдрома Gite1man являлись школьный возраст к моменту манифестации, гипомагниемия и гипокальциурия, нормальная концентрационная способность почек. У больных с синдромом Gite1man, как правило, снижено артериальное давление [38], что отмечено в нашем наблюдении. Хондрокальциноз формируется при хронической, тяжелой гипомагниемии (депозиты кальция пирофосфата и артрит) [39, 40]. Данных за хондрокальциноз у пациента не получено. Адекватная терапия препаратами магния и калия у пациента привела к купированию судорожного синдрома, коррекции метаболического алкалоза, гипомагнемии и гипокалиемии.
Постоянная заместительная терапия препаратами магния и калия позволяет корригировать уровни калия и магния у пациентов с синдромом Gite1man [18, 26]. В отличие от синдрома Вагйег, при синдроме Gite1man экскреции PGE2 в норме, поэтому прием НПВП не оправдан [18]. Полагают, что назначение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ) пациентам с синдромами снижает уровни ангиотензина II и альдостерона [19]. Однако острое снижение уровня циркулирующего ангиотензина II на фоне приема ингибиторов АПФ может привести к симптоматической гипотензии у пациентов с Вагйег и Gite1man синдромами [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вагйег и Gite1man синдромы у детей являются клинически тяжелыми (в зависимости от типа) редкими тубулопатиями. Основная задача педиатра-нефролога заключается в ранней клинико-лабораторной, молекулярно-генетической диагностике первичных и вторичных форм ту-булопатии, назначении адекватной пожизненной терапии и предотвращении развития осложнений.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Emmett M, Sterns RH, Forman JP. Bartter and Gitelman syndromes. Last literature review version 19.2. 2011; updated
2. Lifton RP, Somlo S, Giebisch GH, Seldin DW. Genetic disease of the kidney 2009; ELSEVIER 229-247
3. Seyberth HW. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat Clin Pract Nephrol 2008 [Medline]
4. Seyberth HW, Schlingmann KP, Bartter - and Gitelman - lake syndromes: salt - losing tubulopathies with loop or DCT defects. Pediatr Nephrol 2011; 26:1789-1802
5. Sardani X Qin K, Haas M. et all. Bartter Syndrome com-plicadet by immune complex nephropaty. Pediatr Nephrol 2003; 18: 913-918
6. Prasad Devarajan, Craig B Langman, Pediatric Bartter Syndrome Updated: (2011), 14
7. Савенкова НД, Папаян АВ, Левиашвили ЖГ. Тубулопатии в практике педиатра. СПб., 2006; 103:114
8. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Барттер синдром у детей. Нефрология 2012, 16; 3 (выпуск 2): 25-33
9. Proesmans W. Treadingthroudh the mizmaze of Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 2006; 21:896-902
10. Tourne G, Collet F, Varlet MN, et al. Prenatal Bartter's syndrome. Report of two cases. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2003; 32:751
11. Bhamkar RP, Gajendragadkar A. Antenatal Bartter's syndrome with sensorineural deafness. Indian J of Nephrology 2009; 19 (1): 23-26
12. Lüthy C, Bettinelli A, Iselin S, et al. Normal prostaglandin-uria E2 in Gitelman's syndrome, the hypocalciuric variant of Bartter's syndrome. Am J Kidney Dis 1995; 25:824-828
13. Penessi M, Marchetti F, Crovella C, et al. A new mutation in two siblings with cystinosis presenting with Bartter Syndrome. Pediatr Nephrol 2005; 217-219
14. Vasbich MH, Fujimura MD, Koch VH. Bartter Syndrome: benefits and side effect of long-term treatment. Pediatr Nephrol 2004; 19:858-863
15. Malafronte C, Borsa N, Tedechi S et al. Cardiac arrythmias due to severe hypocalemia in a patient with classic Bartter Disease. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1413-1415
16. Birkenhäger R, Otto E, Schürmann MJ, et al. Mutation of BSND causes Bartter syndrome with sensorineural deafness and kidney failure. Nat Genet 2001; 29:31
17. Bettinelli A, Borsa N, Bellantuono R, et al. Patients with biallelic mutations in the chloride channel gene CLCNKB: long-term management and outcome. Am J Kidney Dis 2007; 49:91
18. Kömhoff M, Reinalter SC, Gröne HJ, Seyberth HW. Induction of microsomal prostaglandin E2 synthase in the macula densa in children with hypokalemic salt-losing tubulopathies. Pediatr Res 2004; 55:261
19. Morales JM, Ruilope LM, Praga M, et al. Long-term enalapril therapy in Bartter's syndrome. Nephron 1988; 48:327
20. Kobayashi K, Uchida S, Okamura HO, et al. Human CLC-KB gene promoter drives the EGFP expression in the specific distal nephron segments and inner ear. J Am Soc Nephrol (2002); 13:1992
21. Janssen AG, Scholl U, Domeyer C, et al. Disease-causing dysfunctions of barttin in Bartter syndrome type IV. J Am Soc Nephrol 2009; 20:145
22. Estévez R, Boettger T, Stein V, et al. Barttin is a Cl- channel beta-subunit crucial for renal Cl-reabsorption and inner ear K+ secretion. Nature 2001; 414:558
23. Izzedine H, Tankere F, Launay-Vacher V, Deray G. Ear and kidney syndromes: molecular versus clinical approach. Kidney Int 2004; 65:369
24. Konrad M, Weber S. Recent advances in molecular genetics of hereditary magnesium-losing disorders. J Am Soc Nephrol 2003; 14:249
25. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet 2008; 40:592
26. Mizuno K, Yamazaki M, Fukuchi S. Hypotensive response to angiotensin I-converting enzyme inhibitor in Bartter's syndrome. N Engl J Med 1979; 300:1057
27. http://www.eurolab.ua/encyclopedia/324/2092/. Феох-ромоцитома. Эндокринология
28. Calo LA, Marchini F, Davis PA, et al. Kidney transplant in Gitelman's syndrome. Report of the first case. J Nephrol 2003; 16:144
29. Каюков ИГ. Синдромы Барттера и Гительмана у взрослых. Материалы II Всерос. конф. по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога жизни» СПб., 21-22 апреля 2011; 34-35.
30. Madariaga L,Garsia-Castano A, De Nanclares P.G, Long term prognosis of our cjhort of patients with genetically confirmed Bartter syndrome (BS) type II, III. Pediatr Nephrol 2012; 27:16701671
31. Garsia-Castano A, De Nanclares P.G, Madrid A, Molicu-lar genetic diagnosis of Bartter syndrome (BS) type III. Pediatr Nephrol 2012; 27:1671-1672
32. Waldegger S, Jentsch TJ. From tonus to tonicity: physiology of CLC chloride channels. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1331
33. Vigano C, Amoruso C, Barretta F, Renal phosphate handling in Gitelman syndrome the results of case-control. Pediatr Nephrol 2013; 28:65-70
34. Hené RJ, Koomans HA, Dorhout Mees EJ, et al. Correction of hypokalemia in Bartter's syndrome by enalapril. Am J Kidney Dis 1987; 9:200
35. Colussi G, Rombolà G, De Ferrari ME, et al. Correction of hypokalemia with antialdosterone therapy in Gitelman's syndrome. Am J Nephrol 1994; 14:127
36. Riveira-Munoz E, Chang Q, Godefroid N, et al. Transcriptional and functional analyses of SLC12A3 mutations: new clues for the pathogenesis of Gitelman syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1271
37. Gross P, Gitelman Syndrome: when will it turn into Gitelman disease. Pediatr Nephrol 2003; 18: 613-616
38. Cruz DN, Simon DB, Nelson-Williams C, et al. Mutations in the Na-Cl cotransporter reduce blood pressure in humans. Hypertension 2001; 37:1458
39. Wang WH, Lu M, Hebert SC. Cytochrome P-450 metabolites mediate extracellular Ca(2+)-induced inhibition of apical K+ channels in the TAL. Am J Physiol 1996; 271:C103
40. Ea HK, Blanchard A, Dougados M, Roux C. Chondrocalcinosis secondary to hypomagnesemia in Gitelman's syndrome. J Rheumatol 2005; 32:1840
Поступила в редакцию 08.04.2013 г.
Принята в печать 05.06.2013 г.
