CC BY
67
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Перспективы ведения пациентов со стабильным течением атеросклероза
Павлова Т.В.1, Дупляков Д.В.1, 2, Воронцова С.А.1, Гусева Г.Н.2
1 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»
Длительное ведение пациентов, страдающих стабильно протекающим атеросклерозом, регламентируется действующими клиническими рекомендациями, однако до настоящего времени некоторые аспекты лечения данных больных остаются неясными. В статье рассматриваются возможности применения комбинированной антитромботической (антитромбоцитарной и антикоагулянтной) терапии, ингибиторов пропротеиновой кон-вертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) и ингибиторов натрийзависимых котранспортеров ^1Г2); дается краткий обзор рандомизированных клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность этих лекарственных средств; оцениваются показания к их использованию; разбираются спорные вопросы их применения.
Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 9-14.
<1ок 10.24411/2309-1908-2018-12001 Статья поступила в редакцию: 09.04.2018. Принята в печать: 25.05.2018.
Prospects for managing patients with stable atherosclerosis
Pavlova T. V.1, Duplyakov D.V.12, Vorontsova S.A.1, Guseva G.N.2
1 Samara State Medical University
2 Samara Regional Clinical Cardiological Dispensary
Ключевые слова:
атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий,
ривароксабан, PCSK9, SGLT2
Long-term management of patients with stable atherosclerosis is regulated by current clinical guidelines, but until now some treatment aspects remain unclear. This paper presents applicability of combined anti-thrombotic (anti-platelet and anticoagulant) therapy, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors; brief review of randomized clinical trials examining efficacy and safety of these drugs is given; indications field are estimated; controversial issues of their administration are being looked at.
Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (2): 9-14.
doi: 10.24411/2309-1908-2018-12001 Received: 09.04.2018. Accepted: 25.05.2018.
Keywords:
atherosclerosis, ischemic heart disease, peripheral vascular disease, rivaroxaban, PCSK9, SGLT2
Основной причиной преждевременной смертности населения во всем мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Мировая статистика здравоохранения» [1], ежегодная летальность от ССЗ среди населения Земли в целом составляет 17,7 млн, из которых 7,4 млн смертей приходится на долю ишемическая болезни сердца (ИБС). В европейском регионе от ИБС умирают 1,8 млн человек в год, что составляет 20% всех смертей в Европе [2]. К летальному исходу приводит, как правило, развитие обострения ишемической болезни сердца (ИБС) -острый коронарный синдром (ОКС), и прежде всего наиболее опасный его вариант - острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента 57. Учитывая высокую опасность для жизни, которую несет ОКС, основные усилия здравоохранения в течение последних лет были направлены в первую очередь на его своевременную диагностику и лечение. За последние десятилетия проведено большое количество ран-
домизированных клинических исследований (РКИ), посвященных изучению различных стратегий ведения пациентов с ОКС, ежегодно обновляются клинические рекомендации мировых кардиологических сообществ, регламентирующие ведение больных данного профиля, расширяются показания к использованию инвазивных методов лечения.
Пожизненная вторичная профилактика показана всем пациентам, перенесшим обострение ИБС. Перечень медикаментозных препаратов, которые обязательно должны быть назначены всем больным, не имеющим противопоказаний, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC), включает антиагреганты (доказанность: класс I, уровень А), статины (доказанность: класс I, уровень А), ß-адреноблокаторы (доказанность: класс IIa, уровень B), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (доказанность: класс IIa, уровень А) [3, 4]. Однако до настоящего момента продолжаются оптимизация алгоритмов ведения больных и уточнение наиболее ра-
циональных комбинаций лекарственных препаратов, снижающих риск развития рецидива ИМ.
Учитывая ведущую роль тромбоцитов в развитии тромбоза коронарных артерий, целесообразность назначения средств, блокирующих их функцию, больным, перенесшим ИМ, сомнения не вызывает. Наиболее изученным препаратом из этой группы является ацетилсалициловая кислота (АСК), блокирующая циклооксигеназу тромбоцитов. АСК была синтезирована в 1897 г. немецким химиком Феликсом Хофманом на заводе «Байер», и с середины XX в. активно используется в кардиологии с целью вторичной профилактики ССЗ, а с 1980-х годов - и при лечении ОКС. Доказательная база применения АСК у лиц с ССЗ включает целый ряд РКИ (ATP, PHS, SAPAT, ISIS-2), убедительно продемонстрировавших снижение риска развития острого ИМ и сердечно-сосудистой смерти при применении АСК на 41-70%. В настоящее время АСК является базовым препаратом для длительного ведения пациентов, перенесших обострение ИБС [5-8].
В конце XX в. стал доступен еще один антитромбо-цитарный препарат - клопидогрел, блокирующий рецепторы P2Y12 тромбоцитов. Эффективность и безопасность клопидогрела у пациентов с ИБС была доказана как в качестве монотерапии, так и в комбинации с АСК [9-11]. Среди известных на настоящий момент блокато-ров рецепторов P2Y12 у клопидогрела наиболее широкий спектр клинического применения - он имеет показания к использованию как при хроническом течении ИБС, так и при ее обострениях. Кроме того, при необходимости проведения тройной антитромботической терапии другие представители данного класса (тикагрелор и празугрел) не могут быть использованы, и альтернативы клопидогре-лу в этих клинических ситуациях нет.
Однако при ведении пациентов с ИБС необходимо четко понимать, что атеросклероз - это системное заболевание, и развитие симптоматики со стороны коронарных артерий является, как правило, маркером наличия атеро-склеротического поражения и в других сосудистых бассейнах. Результаты проспективного исследования PROSPECT [12], посвященного наблюдению за естественным течением атеросклероза у 697 пациентов, переживших ОКС и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показали, что сердечно-сосудистые осложнения (ССО), развившиеся в течение последующих 3 лет, в равной степени были обусловлены как стенозами коронарных артерий, подвергнутых ЧКВ, так и поражением артерий другой локализации, в том числе и периферических. При этом атеросклеротиче-ские заболевания периферических артерий (ЗПА), являясь доказанным маркером высокого риска ССО, зачастую не диагностируются. Результаты скрининговых обследований, проведенных по всему миру, подтверждают информацию о том, что примерно у 20% лиц старше 55 лет имеются различные признаки ЗПА. Заболеваемость ЗПА тесно коррелирует с возрастом и постоянно растет вследствие общего старения населения, как и в случае с ИБС. К настоящему времени только атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей в мире страдают приблизительно 202 млн человек [13].
С целью профилактики развития атеротромботических событий у пациентов с клиническими проявлениями ЗПА современные клинические рекомендации предписывают использовать клопидогрел [14]; у больных со стабильным течением ИБС - низкие дозы аспирина (или в случае его непереносимости - клопидогрел) [3, 4]. Однако, несмотря на широкое соблюдение этих рекомендаций, частота нежелательных ССО остается значительной. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки изучения возможности длительного использования в данной когорте больных антикоагулянтов как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антитромбоцитарными препаратами. В итоге эффективность антикоагулянтов для вторичной профилактики ССЗ у пациентов с атеросклерозом была доказана, однако их назначение сопровождалось значительным ростом частоты кровотечений [15]. Например, в РКИ WAVE (2006) проводилось сравнительное изучение эффективности и безопасности двух схем лечения -монотерапии АСК и комбинации АСК и варфарина, при этом в соответствии с дизайном исследования терапевтический диапазон международного нормализованного отношения (МНО) составлял 2,0-3,0 [16]. В целом в исследование были включены 2 161 пациент с атеросклерозом сосудов нижних конечностей и/или сонных артерий. Полученные результаты показали, что между сравниваемыми группами не было различий по первичной конечной точке (частота ИМ, инсульта, смерть от ССЗ) или по комбинированной первичной точке (частота ИМ, инсульта, тяжелой ишемии коронарных сосудов или конечностей, требующей неотложного вмешательства, смерти от ССЗ). Однако в группе комбинированной терапии частота угрожающих жизни кровотечений была выше в 3,5 раза в сравнении с группой, получавшей только АСК, включая и внутричерепные кровотечения.
Тем не менее целесообразность использования в лечении атеросклероза не только антитромбоцитарных, но и антикоагулянтных препаратов была обоснована уже давно - еще в конце XX в. было установлено, что у большинства пациентов, перенесших ОКС, длительно сохраняется активация не только тромбоцитарного, но и плазменного звена системы гемостаза [17-19]. Затем было доказано, что хроническая тромбинемия достоверно коррелирует с повышенным риском развития ССО [20]. Позднее было получено достаточное количество данных о высокой эффективности антикоагуляции в профилактике повторного ИМ [21-23].
Однако только после появления результатов исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51 [24] комбинированное использование антитромбоцитарных препаратов и специальной дозы анти коагулянта ривароксабана получило глубокое научное подтверждение и вошло в клинические рекомендации для применения в широкой клинической практике. РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 доказало, что добавление низкой («сосудистой») дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) к стандартной антиагрегантной терапии (АСК и клопидогрел) у больных с синусовым ритмом, перенесших обострение ИБС, является эффективной возможностью улучшить прогноз пациентов высокого атеротром-
ботического риска и снизить вероятность развития у них тромбоза стента, возникновения повторного ИМ и смерти. Таким образом, РКИ ATLAS ACS 2-TIMI 51 позволило говорить о наличии у ривароксабана артериопротективно-го эффекта, позволяющего улучшать результаты лечения больных атеросклерозом. Эта гипотеза была подтверждена и в РКИ COMPASS [25], которое, как и ATLAS, оценивало
2 дозы ривароксабана (2,5 и 5 мг), но уже у стабильных пациентов.
В исследование COMPASS были включены 27 395 пациентов со стабильным атеросклеротическим поражением артериального русла (доказанные ИБС, ЗПА или их сочетание), которые были рандомизированы в одну из
3 групп:
■ ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в сутки;
■ ривароксабан 5 мг 2 раза в сутки;
■ АСК 100 мг 1 раз в сутки.
Комбинированной первичной конечной точкой эффективности была совокупность ИМ, инсульта и смерти от ССЗ. Вторичные конечные точки включали комбинированную конечную точку, состоящую из смертельных исходов, связанных с ИБС, случаев ИМ, ишемического инсульта или острой ишемии конечностей; случаев ИМ, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти или острой ишемии конечности, а также общую смертность. Первичной конечной точкой безопасности были крупные кровотечения в соответствии с модифицированным определением Международного общества по тромбозу и гемостазу: смертельное кровотечение и/или клинически выраженное кровотечение в критическую область или орган, включая головной мозг, спинной мозг, глаза, ретроперитонеальное пространство, суставы, перикард или мышцы с развитием компартмент-синдрома, кровотечение в область хирургического вмешательства, требующее проведения повторной операции и/или кровотечение, требующее госпитализации.
Средний срок наблюдения составил 23 мес (максимальный - до 47 мес). Исследование было прекращено досрочно (приблизительно на 1 год раньше) по этическим соображениям в связи с достижением критериев превосходства, запланированных для конечной точки эффективности, и выявлением достоверного превосходства группы комбинированной терапии (ривароксабан 2,5 мг и АСК).
За период наблюдения первичная конечная точка была установлена у 4,1% больных, получавших рива-роксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК (1-я группа), у 4,9% участников, получавших ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки (2-я группа), и у 5,4% больных, получавших только АСК (3-я группа). При этом между 1-й и 3-й группами были выявлены достоверные различия [отношение рисков (ОР) 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-0,86; р<0,001]. Более того, использование комбинации ривароксабана и АСК позволило уменьшить частоту регистрации большинства вторичных конечных точек и, что очень важно, снизить общую смертность по сравнению со стандартной антитромбоцитарной терапией: 3,4 против 4,1% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р=0,01). Стоит
особо подчеркнуть, что влияния на общую смертность в проводившихся ранее исследованиях различных режимов современной антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза не выявлено, и РКИ COMPASS - первое, показавшее такой результат.
Крупные кровотечения чаще отмечались в группе комбинации ривароксабана и АСК по сравнению с группой монотерапии АСК (3,1 и 1,9% соответственно; ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,05; р<0,001), главным образом в связи с различием в частоте тех кровотечений, которые приводили к необходимости пребывания в отделении неотложной помощи или к госпитализации [25]. Различие по крупным кровотечениям было обусловлено в основном кровоизлияниями с локализацией в желудочно-кишечном тракте, в то время как значимых различий по частоте кровотечений со смертельным исходом, внутричерепных кровоизлияний или симптомных кровотечений в критически важные органы между группами не наблюдалось.
Принципиально важно, что статистика по этим ключевым исходам в исследовании COMPASS согласуется с результатами РКИ ATLAS, и это свидетельствует о выявлении устойчивой закономерности в улучшении результатов лечения при использовании двойного пути блокады тром-бообразования в артериальном русле как при остром, так и при стабильном течении ССЗ, и комбинированный низкодозовый режим антитромботической терапии (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки и АСК 100 мг 1 раз в сутки) предпочтительнее, чем существующие стандарты лечения. Следует ожидать, что результаты исследования COMPASS приведут к изменению существующих клинических рекомендаций по ведению пациентов со стабильным течением ССЗ.
До настоящего времени не решены полностью и некоторые аспекты гиполипидемической терапии. Повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является фактором риска развития и рецидивирования ССЗ, и его коррекция рассматривается как неотъемлемая часть современной схемы ведения пациентов с ССЗ. Целевые значения ЛПНП, которые должны быть достигнуты в процессе лечения, по мере накопления научных данных постепенно снижаются. Действующие рекомендации ESC (2015, 2017) в разделах, касающихся длительного ведения пациентов, перенесших острый ИМ, регламентируют следующие требования к эффективной липидо-модифицирующей терапии: уровень ЛПНП должен быть менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или снижен не менее чем на 50%, в случае если исходно составлял 1,8-3,5 ммоль/л [3, 4]. Однако в реальной клинической практике далеко не всегда представляется возможным использование максимальных доз статинов, доказавших свою эффективность в снижении риска развития ССЗ, вследствие развития побочных эффектов. Кроме того, несмотря на применение максимально переносимых доз статинов, у части пациентов гиперлипидемия коррекции не поддается.
В 2003 г. был установлен ген, возникновение мутации в котором ассоциируется с наследственной предрасположенностью к семейной гиперхолестеринемии, сопровождающейся ранним развитием ССЗ, а также устойчивостью
к липидоснижающей терапии. Данный ген расположен на коротком плече хромосомы 1 и кодирует функциональную активность печеночного фермента, играющего важную роль в обмене холестерина - пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK9). Фермент PCSK9 участвует в деградации рецепторов ЛПНП - главных рецепторов, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП. При наличии наследственного нарушения активность PCSK9 возрастает, что приводит к уменьшению количества рецепторов ЛПНП и соответственно к повышению концентрации ЛПНП в крови.
Это открытие инициировало активную разработку способов воздействия на PCSK9. Были использованы различные подходы к их блокированию, наиболее эффективным из которых оказалось применение моноклональных антител. Ингибируя связывание PCSK9 с рецепторами ЛПНП, представители данного лекарственного класса увеличивают количество активных рецепторов ЛПНП, что сопровождается снижением концентрации ЛПНП в крови. В России в настоящее время одобрены к использованию два новых лекарственных средства из класса ингибиторов PCSK9 - эволокумаб и алирокумаб, которые показаны для длительного лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипиде-мией, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина, холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности, аполипопротеина В, триглицеридов и ли-попротеина А и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А-1. Препараты могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статинами, а также как дополнение к другой липидомодифицирующей терапии, не содержащей статинов.
Согласно результатам РКИ (LAPLACE-2, MENDEL-2, DESCARTES, ODYSSEY program), под воздействием ингибиторов PCSK9 в сравнении с терапией статинами уровень ЛПНП может быть дополнительно снижен на 50-60% [26-33]. Тем не менее подходы к клиническому использованию антагонистов PCSK9 пока еще окончательно не определены, и в качестве целевой группы для их применения в настоящее время рассматриваются пациенты высокого атеротромботического риска, которые не могут достичь целевых показателей ЛПНП при использовании других гиполипидемических препаратов или не переносят необходимых дозировок статинов. Кроме того, влияние препаратов данного класса на ССЗ и смертность вследствие сердечно-сосудистых причин в настоящее время окончательно не определено. Более того, чрезмерная стоимость ингибиторов PCSK9 не оставляет пока возможностей для лечения широкого круга больных.
Сочетанное течение атеросклероза и сахарного диабета (СД) - еще одна клиническая ситуация, требующая особого внимания врачей. Согласно данным L. Guariguata и соавт. (2014), в мире зарегистрировано более 381 млн больных с СД типа 2 [34]. Наиболее частыми осложнениями СД типа 2, негативно влияющими на прогноз паци-
ентов, являются ССЗ и болезни почек, и глобальная цель лечения СД типа 2 - минимизация риска развития микро-и макрососудистых осложнений. В настоящее время существует целый ряд противодиабетических препаратов, но их терапевтическая эффективность нередко сочетается с такими побочными эффектами, как увеличение массы тела или нарастание уровня гипогликемии. Кроме того, действие этих лекарственных средств опосредовано инсулином и зависит от функции ß-клеток поджелудочной железы, вследствие чего прогрессирование заболевания и снижение функции ß-клеток сопровождаются снижением эффективности медикаментозного лечения. Именно поэтому разработка препаратов с инсулиннезависимым механизмом действия является актуальной задачей и вызывает большой интерес.
Глюкоза не способна самостоятельно проникать через клеточную мембрану, и процессы ее всасывания в кишечнике и реабсорбции в почках протекают с участием на-трийзависимых котранспортеров (SGLT - sodium glucose co-transporter). К настоящему времени выделены, клонированы и расшифрованы молекулярные структуры двух котранспортеров глюкозы - SGLT1 и SGLT2. Установлено, что SGLT2 обладает высокой способностью к переносу глюкозы и является основным транспортным белком, задействованным в ее реабсорбции из клубочкового ультрафильтрата в кровеносное русло. Разработанные к настоящему времени ингибиторы SGLT2 (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) снижают концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения ее реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, что сопровождается увеличением ее экскреции из организма. Проведенные исследования установили эффективность представителей данного класса в снижении уровня гликированного гемоглобина HbAlc, массы тела, при этом эпизоды гипогликемии развивались редко.
Эффективность ингибиторов SGLT2 в снижении частоты ССО у пациентов с СД типа 2 была продемонстрирована в целом ряде РКИ (CVD-REAL, CVD-REAL Nordic, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program). РКИ CVD-REAL Nordic (2017), включавшее 91 320 пациентов с СД типа 2, установило преимущества ингибиторов SGLT2 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами в уменьшении частоты возникновения сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,53; 95% ДИ 0,40-0,71; р<0,0001), комбинированной конечной точки (смерть вследствие ССО, ИМ, инсульт) (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69-0,87; р<0,0001) и госпитализации вследствие развития декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) (ОР 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81; р<0,0001) [35]. Наблюдательное исследование CVD-REAL (2017), включавшее 309 056 больных с СД типа 2, показало достоверное уменьшение частоты госпитализации вследствие декомпенсации ХСН (ОР 0,61; 95% ДИ 0,51-0,73; р<0,001) на фоне применения ингибиторов SGLT2 [36]. Тем не менее из 3 препаратов данного лекарственного класса только эмпаглифлозин входит в рекомендации ESC (2016) по ведению пациентов с ХСН (доказанность: класс IIa, уровень B) [37]. Данный препарат по результатам EMPA-REG OUTCOME (2015) показал снижение смертности от ССЗ на
38% и частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 35% у пациентов с СД типа 2 с высоким риском развития ССО [38]. Высокая стоимость данных препаратов может ограничивать их внедрение в широкую клиническую практику.
Таким образом, несмотря на успехи современной кардиологии, сопровождающиеся неуклонным снижением сердечно-сосудистой смертности, некоторые вопросы долгосрочного ведения пациентов с атеросклеротиче-
ским поражением сосудов остаются неясными. Реальное улучшение прогноза жизни таких больных зависит от целого ряда мер воздействия - как немедикаментозных, так и медикаментозных. Появление новых лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность и безопасность в больших клинических исследованиях, открывает новые возможности влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и выживаемости в данной популяции больных.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Павлова Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: ptvsam63@mail.ru
Дупляков Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечнососудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: duplyakov@yahoo.com
Воронцова Софья Александровна - ординатор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России E-mail: leushkina.sonia@yandex.ru
Гусева Галина Николаевна - заведующая отделением клинической фармакологии ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер» E-mail: guseva.gn@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. World Health Organization. Cardiovascular Diseases Fact Sheet. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ en/. (date of access May 2017)
2. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P., Wickramasinghe K., et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016; 37 (42): 3232-45.
3. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37 (3): 267-315.
4. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2018; 39 (2): 119-77.
5. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J. 2002; 324: 71-86.
6. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M., et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med. 1991; 114 (10): 835-9.
7. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B., et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction
in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet. 1992; 340 (8833): 1421-5.
8. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988; 2 (8607): 349-60.
9. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-39.
10. Mehta S.R., Yusuf S., et al. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000; 21 (24): 2033-41.
11. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607-21.
12. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., et al. PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364 (3): 226-35.
13. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I., Aboyans V., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382: 1329-40.
14. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral
Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology and of the European Society for Vascular Surgery. Eur Heart J. 2017 Aug 26. doi: 10.1093/eurheartj/ ehx095. [Epub ahead of print].
15. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G., et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J. 2006; 27 (5): 519-26.
16. WAVE-Investigators. The effects of oral anticoagulants in patients with peripheral arterial disease: rationale, design, and baseline characteristics of the Warfarin and Antiplatelet Vascular Evaluation (WAVE) trial, including a meta-analysis of trials. Am Heart J. 2006; 151 (1): 1-9.
17. Bauer K.A., Rosenberg R.D. The pathophysiology of prothrombotic states in humans: insight gained from studies using markers of hemostatic system activation. Blood. 1987; 70: 343-50.
18. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation. 1994; 90: 61-8.
19. Merlini P.A., Ardissino D., Rosenberg R.D., et al. In vivo thrombin generation and activity during and after intravenous infusion of heparin or recombinant hirudin in patients with unstable angina pectoris. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 2162-6.
20. Ardissino D., Merlini P.A., Bauer K.A., Galvani M., et al. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes. Blood. 2003; 102: 2731-5.
21. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 2058-67.
22. Abdelnoor M., Smith P., Erikssen J., Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002; 347 (13): 969-74.
23. Wallentin L., Wilcox R.G., Weaver W.D., et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet. 2003; 362 (9386): 789-97.
24. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2012; 366 (1): 9-19.
25. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., Dagenais G.R., et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377 (14): 1319-30. doi: 10.1056/NEJMoa1709118. Epub 2017 Aug 27.
26. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J., et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311 (18): 1870-82.
27. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (23): 2531-40.
28. Blom D.J., Djedjos C.S., Monsalvo M.L., et al. Effects of evolocumab on vitamin e and steroid hormone levels: results from the 52-Week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study. Circ Res. 2015; 117 (8): 731-41.
29. Kereiakes D.J., Robinson J.G., Cannon C.P., et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015; 169 (6): 906-15.e13.
30. Moriarty P.M., Thompson P.D., Cannon C.P., et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: the ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol. 2015; 9 (6): 758-69.
31. Robinson J.G., Colhoun H.M., Bays H.E., et al. Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS studies. Clin Cardiol. 2014; 37 (10): 597-604.
32. Kastelein J.J., Robinson J.G., Farnier M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc Drugs Ther. 2014; 28 (3): 281-9.
33. Stroes E., Guyton J.R., Lepor N., et al. Efficacy and safety of alirocumab 150 mg every 4 weeks in patients with hypercholesterolemia not on statin therapy: the ODYSSEY CHOICE II study. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (9): 1-37.
34. Guariguata L., Whiting D.R., Hambleton I., et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103 (2): 137-49.
35. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z., et al. CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (Comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors). Circulation. 2017; 136 (3): 249-59.
36. Birkeland K.I., Jorgensen M.E., Carstensen B., et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (9): 709-17.
37. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 644-57.
38. Ponikowski P., Voors A., Anker S., et al. A 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 27: 2129-200.
39. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 17-28.
