CC BY
45
Перспективы симптом-модифицирующей
терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний
24 |9|2016|РШШииМ
Ирина ШИРОКОВА, Николай ЛИТВАК, «Ремедиум»
опорно-двигательного аппарата
Среди наиболее распространенных в нашей стране заболеваний особое место занимают болезни опорно-двигательного аппарата (ОДА), которые не только приносят пациентам большие психоэмоциональные и физические страдания, ограничивают их физическую активность, но и могут приводить к инвалидности. Более того, они тяжелым бременем ложатся на экономику государства в связи с потерей больными трудоспособности, а также необходимостью финансирования диагностики, лечения и реабилитации пациентов. Усугубляет ситуацию устойчивая тенденция к росту частоты встречаемости ОА в разных возрастных группах, которая, по прогнозам экспертов ВОЗ, может удвоиться уже к 2020 г. [1]. Мы попросили поделиться своим мнением по поводу этой весьма актуальной проблемы нашего эксперта — Наталью Владимировну ЧИЧАСОВУ, профессора кафедры ревматологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», д.м.н.
• ОСТЕОАРТРОЗ В ЦИФРАХ И ФАКТАХ
В структуре заболеваний ОДА более 70% приходится на остеоартроз (ОА), распространенность которого в большинстве стран, включая РФ, составляет более 10% [1, 2]. По данным широкомасштабного отечественного исследования, среди россиян старше 15 лет клинические проявления ОА были выявлены у 6,43% [3]. По данным недавнего эпидемиологического исследования в рамках межрегиональной программы «Социальные и экономические последствия ревматических заболеваний», распространенность ОА в России составила 13,3% [3]. Чаще всего при ОА поражаются коленные суставы (около 10% населения старше 55 лет), при этом у 25% из них развиваются выраженные нарушения функциональной активности [3]. Риск утраты трудоспособности в группе больных с гонартро-зом сравним с группой больных пожилого возраста, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями, и выше, чем при других заболеваниях у этих пациентов.
Согласно статистике, приведенной Натальей Чичасовой, ОА страдают около 80% населения в возрасте старше 60 лет, при этом более половины из них имеют
те или иные ограничения в движении, а 25% не могут справиться с основными обязанностями. У 25% больных старше 50 лет боль настолько сильная, что приводит не только к ограничению функциональной активности, но и к полной потере трудоспособности. Таким образом, ОА имеет наибольшее медико-социальное значение среди всех ревматических болезней. По данным Федеральной службы государственной статистики в 2015 г., ОА занимает 3-е место после сердечно-сосудистых заболеваний и онкопатологии в структуре инвалидности в нашей стране [1]. В целом ОА является одной из са-
мых частых причин нетрудоспособности, а по влиянию на состояние здоровья занимает среди всех заболеваний 4-е место у женщин и 8-е у мужчин [3]. Высокая степень инвалидизации больных ОА коленных суставов становится причиной того, что ежегодная частота артропластических операций среди пациентов старше 65 лет в Европе составляет в среднем 0,5-0,7 на 1 000 населения [3]. Как следствие, государство несет значительные расходы на ведение пациентов с ОА.
• ВЕРШИНА АЙСБЕРГА
ОА создает растущую экономическую нагрузку на все страны, включающую прямые и косвенные расходы и нематериальные затраты (табл.). Оценить эти затраты чрезвычайно трудно ввиду отсутствия информации об истинной распространенности заболевания (в ряде стран больные не обращаются за медицинской помощью и прибегают к самолечению), сложности формализации критериев для обработки соответствующих данных. Так, в разных странах существуют разные подходы к определению косвенных затрат на лечение ОА. Прямые затраты также могут варьировать в разных странах, что вполне объяснимо, принимая во вни-
таблиц^! Детализация расходов, связанных с ОА [4]
Прямые расходы Косвенные расходы Нематериальные затраты
• на хирургическое - • в связи с утратой • на компенсацию
вмешательство, трудоспособности, физических и моральных
• на пребывание в ЛПУ, • с рабочими днями, про- страданий,
• временные затраты пущенными по болезни, • снижение качества жизни,
по уходу за пациентом, • преждевременной • на коррекцию возможных
• на дополнительную смертностью, депрессивных и тревожных
терапию в связи с побоч- • на пособия и выплаты состояний, обусловленных
ными эффектами, по инвалидности основным заболеванием
• на исследования
ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОДА
РЕМЕОШМ
9| 2016
25
мание отличия в системах здравоохранения.
В Соединенных Штатах ежегодные расходы на медицинское обслуживание больных ОА в 2007 г. были оценены в 185,5 млрд долл., из которых 149,4 млрд долл. составили выплаты страховых компаний и 36,1 млрд долл. — личные средства самих пациентов [4]. По данным разных исследований, средние суммарные затраты на лечение одного пациента с ОА в год в Европе колеблются от 1 330 евро до 10 452 евро. Причем только прямые медицинские расходы варьировались в пределах от 534 до 1 788 евро [5] (рис.). Следует отметить, что не во всех исследованиях учитываются расходы на альтернативную терапию, которые могут быть чрезвычайно высоки. В одном американском исследовании было показано, что почти половина (47%) пациентов пожилого возраста использовали альтернативный вид терапии, которая оказалась весьма затратной (в среднем 1 127 долл. на одного пациента в год) [4]. Следовательно, реальные масштабы экономического бремени при ОА, скорее всего, значительно выше, чем установлено в большинстве исследований. Как отмечают некоторые авторы, эти оценки могут быть лишь верхушкой айсберга [4]. Аналогичным образом складывается и ситуация в России. «Оплата инвалидности при остеоартрозе составляет почти 90% в структуре оплаты инвалидности всех скелетно-мышечных заболеваний, хотя среди стационарных больных они составляют только 10—12% от всех больных со скелетно-мышечными заболеваниями, — констатирует Наталья Чичасова. — Кроме того, возрастают расходы и на оперативное лечение (эн-допротезирование)».
• КТО ВИНОВАТ И ЧТО ДЕЛАТЬ
При том что факторы риска развития ОА хорошо известны (возраст, ожирение и увеличение массы тела, травматизация суставов), профилактика данного заболевания практически не проводится, что самым негативным образом сказывается на эпидемиологической ситуации. Безусловно, что одно из ключевых направлений в решении проблемы ОА —
оптимизация лечебно-диагностического процесса: более раннее выявление заболевания и эффективная терапия. Однако зачастую пациенты обращаются за помощью лишь при появлении отчетливой боли, снижающей качество жизни. Так, по данным большого дли-
рисунок! ! Ежегодные затраты на лечение пациента с ОА в разных странах Европы [6-10]
12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0
т-н "^СЛ
Пт П-П
| | — общие затраты, евро | | — прямые расходы, евро | | — косвенные расходы, евро
тельного популяционного исследования с участием 5 500 пациентов в возрасте 65 лет и старше с ОА тазобедренных или коленных суставов, к началу наблюдения предъявляли жалобы на боль 40,7% пациентов, а через год — уже 82,1% [1]. «Если при ревматоидном артрите начало лечения по последним официальным рекомендациям должно начинаться как можно раньше — в первые месяцы болезни, то при остеоарт-розе, как правило, регулярное лечение начинают, когда боль становится постоянной и нарушает функциональные возможности пациента», — отмечает Наталья Чичасова.
Но на этой стадии ОА патологические изменения в хрящевой ткани уже заметно выражены, что затрудняет проведение эффективной терапии. Существуют определенные сложности и при ведении больных ОА. «Поскольку больные с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов и позвоночника — это преимущественно люди пожилого возраста (но не исключительно пожилого), как правило, они имеют сопутствующие заболевания
сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и эндокринной систем — подчеркивает эксперт. — При том что врачам разных терапевтических специальностей приходится весьма часто сталкиваться с такими пациентами (как минимум половина больных данной возрастной категории, наряду с другими заболеваниями, имеют и поражение суставов и/или позвоночника), врачи нередко концентрируют свое внимание только на коморбидных состояниях». Имеются убедительные доказательства, что распространенность многих ко-морбидных состояний, включая метаболический синдром, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания, при ОА выше, чем в общей популяции. Артериальная гипертензия наблюдается примерно у 40% больных с ОА и только у 25% пациентов того же пола и возраста, но без ОА, а сахарный диабет — у 11 и 6% соответственно [11]. Распространенность некоторых других коморбидных состояний также существенно выше при ОА по сравнению с общей популяцией, включая гиперхолестеринемию (32 и 24%), повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (13 и 12%), почечные дисфункции (37 и 27%) [11].
По мнению Натальи Чичасовой, ситуацию в равной мере может изменить образование как врачей, так и больных. Врач должен знать факторы риска остео-артроза и при консультировании пациента (например, по поводу артериальной гипертензии) должен активно и направленно выяснить, есть ли у больного проблемы с опорно-двигательным аппаратом, и наметить тактику лечения остеоартроза. Кроме того, очень большое значение имеет образование пациентов, страдающих остеоартрозом (в идеале и потенциальных, входящих в группу риска). «Думается, что в терапевтических стационарах, где лечатся пациенты с коморбидными состояниями, и в учреждениях амбулаторного звена должна проводиться просветительская работа, — полагает эксперт. — Ее вполне может осуществлять и средний медицинский персонал после соответствующей подготовки ревматологом. Возможно создание небольших брошюр для пациентов с разъяснением важности начать терапию как можно раньше.
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
26 |9|2016|РШШииМ
Население должно знать факторы риска остеоартроза и своевременно обращаться к врачу, чтобы предупредить серьезное повреждение структур сустава».
• ГЛАВНОЕ — СОХРАНИТЬ СУСТАВ
Вышеперечисленные факторы существенно ограничивают выбор лечебной тактики. Основной целью лечения больных является рациональная обезболивающая и противовоспалительная терапия, замедление прогрессирования болезни и сохранение качества жизни пациентов. Поскольку боль рассматривается как предиктор преждевременной смерти, адекватное обезболивание повышает вероятность выживания, в т. ч. за счет снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Выбор безопасного обезболивающего средства определяет характер прогрессирования ОА и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, риск развития осложнений. Традиционно используемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) оказывают симптоматическое действие, уменьшая болевой синдром и проявления воспаления в суставах. По мнению Натальи Чичасовой, все НПВП в той или иной степени отрицательно влияют на важнейшие системы организма, в первую очередь на сердечно-сосудистую и желудочно-кишечную, и на процессы ремоделирования хряща. Поэтому пациенты данной группы должны применять НПВП в минимальных эффективных дозах, желательно не регулярно, а по требованию. «Основным в лечении таких заболеваний является назначение медленно действующих препаратов сразу, как поставлен диагноз, — считает она. — Симптоматическая (обезболивающая) терапия должна рассматриваться только как вспомогательная, применяемая до развития эффекта медленно действующих препаратов. Основными субстанциями, используемыми в лечении остеоартроза, являются хондроитин сульфат и глюкозамин (сульфат или гидрохлорид), в отношении которых накоплена большая доказательная база. При этом необходимо параллельно проводить и ортопедические мероприятия». Симптоматические средства замедленного действия для лечения остеоартри-та — symptomatic slow-acting drug for
osteoarthritis, SYSADOA (глюкозамин, хондроитин и др.) обладают хондромо-дифицирующим действием, предупреждая деградацию суставного хряща. Они характеризуются, с одной стороны, сопоставимым с НПВП (хотя и более медленно развивающимся) действием на боль и функцию суставов, с другой — способностью влиять на течение заболевания и его исход, замедляя прогрессирование болезни. В Европейских рекомендациях EULAR глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат выделены как препараты, оказывающие «хондропротективное» действие [12]. В заключительном перечне 10 рекомендаций специальной комиссии EULAR по лечению ОА коленных суставов, основанном на данных доказательной медицины и мнении экспертов, указывается на необходимость включения в комплексную терапию заболевания симптоматических препаратов замедленного действия (глюкозамина сульфат, хон-дроитина сульфат), прежде всего в комбинациях, которые способны модифицировать структуру хряща [12]. Согласно результатам многочисленных исследований хондроитин и глюкозамин оказывают умеренное или значительное воздействие на болевой синдром и функциональную подвижность суставов при ОА по сравнению с плацебо; данные препараты обладают высокой степенью безопасности и характеризуются минимумом побочных эффектов [13-16]. Проведено множество исследований по изучению эффективности глюкоза-мина и хондроитина в лечении ОА коленных и тазобедренных суставов. Их результаты обобщены в обзорах и мета-анализах [16-20]. Показано, что глюко-замин обладает структурно-модифицирующим (при трехлетнем приеме замедляет дегенеративный процесс в суставном хряще) и симптоматическим действием [13], хондроитин — симптоматическим (оказывает положительное влияние на индекс Леккена, показатели ВАШ) [15, 19]. При этом как для глюко-замина, так и хондроитина отмечалась хорошая переносимость [12-20].
• КОМПЛЕКСНОЕ РЕШЕНИЕ
В ходе исследований обнаружили, что комбинация глюкозамина и хондрои-
тина сульфата в 3 раза более эффективно увеличивает синтез гликозамино-гликанов в сравнении с монопрепаратами [21]. С учетом таких данных были разработаны комбинированные препараты Терафлекс® и Терафлекс® Адванс, продемонстрировавшие высокий профиль эффективности и отличную переносимость в целом ряде клинических исследований (КИ) [22-29]. Терафлекс® содержит суточные дозировки хондроитина сульфата и глюко-замина (1 200 мг и 1 500 мг), эффективность которых доказана во многих крупных КИ, поскольку длительный прием этих компонентов приводил к замедлению сужения суставной щели и улучшению функции суставов [21, 35-38]. При регулярном приеме в течение 3 месяцев компоненты препарата Терафлекс® стимулируют естественное обновление хрящевой ткани суставов и позвоночника [39]. Терафлекс® уменьшает выраженность болевого синдрома при длительном применении [40], позволяет отменить прием НПВП более чем в 30% случаев [41]. «Препарат Терафлекс® содержит основные субстанции, которые способны изменить течение остеоартроза, как упоминалось выше — это хондроитина сульфат и глюкозамин, — констатирует Наталья Чичасова. — Препарат прошел апробацию во многих клиниках, его эффект отмечен при дегенеративных заболеваниях как суставов, так и позвоночника при отличной переносимости».
Терафлекс® Адванс содержит комбинацию хондроитина сульфата, глюкоза-мина и ибупрофена (100 мг в капсуле), которая обеспечивает противовоспалительный и анальгетический эффекты, что наиболее важно на начальных этапах терапии ОА [30, 32, 33]. Препарат воздействует на разные механизмы боли: ибупрофен блокирует ЦОГ-1, 2 и уменьшает синтез простагландинов, а хондроитина сульфат и глюкозамин снижают выработку провоспалитель-ных цитокинов: ИЛ-ф, ИЛ-6 и ФНО-а [24]. Терафлекс® Адванс имеет минимальный риск осложнений, связанных с приемом НПВП, поскольку глюкоза-мин потенцирует действие ибупрофе-на, что позволяет снизить его эффективную дозировку в 2,4 раза [30]. То есть
ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОДА
PEME0UUM
9| 2016
27
благодаря сбалансированному составу Терафлекс® Адванс оказывает одновременно быстрое обезболивающее и хон-дропротективное действие, уменьшая боль с первых дней лечения и увеличивая приверженность пациентов терапии [33, 34]. «Терафлекс® Адванс позволяет в первые недели лечения избегать дополнительного назначения НПВП, так как содержит очень низкую дозу ибупрофена, которая с учетом синергизма действия его и глюкозамина тем не менее обеспечивает отчетливый обезболивающий эффект, — подчеркивает Наталья Чичасова. — С моей точки зрения, общий срок лечения препара-
том Терафлекс® должен составлять не менее 6 месяцев, после чего врачу необходимо решить, возможен ли перерыв в лечении или курс терапии следует пролонгировать. Предполагаю, что препарат может с успехом применяться и в неврологической практике при поражении структур позвоночника. Уменьшение, в идеале купирование, хронической боли позитивно отразится и на течении коморбидных состояний, уменьшит потребность в НПВП и, как следствие, частоту НПВП-гастропатий и других нежелательных реакций». Таким образом, рациональная и своевременно начатая терапия ОА с приме-
нением структурно-модифицирующих препаратов, таких как Терафлекс® Адванс и Терафлекс®, дает возможность замедлить развитие заболевания, уменьшающих выраженность болевого синдрома, повысить приверженность пациентов назначениям врача и улучшить прогноз, отсрочить протезирование сустава. В перспективе данный подход также позволит снизить бремя дегенеративно-дистрофических заболеваний ОДА и положительно отразится на системе здравоохранения и экономике страны в целом.
?
ИСТОЧНИКИ
1. Чичасова Н.В. Современные рекомендации по лечению остеоартроза. Consilium medicum, 2016. № 2.
2. Косарев В.В., Бабанов СА Эффективность современных хондропротекторов при остеоартрозе. Медицинский совет, 2014. №5.
3. Чичасова Н.В. Лечение боли у пациентов с остеоартрозом различной локализации // Медицинский совет, 2014. № 17.
4. A. Chen, C. Gupte, K. Akhtar, P. Smith, J. Cobb. The Global Economic Cost
of Osteoarthritis: How the UK Compares, Arthritis, 2012, http://wwwhindawi.com/jour-nals/arthritis/2012/698709.
5. Hiligsmann, Reginster. The economic weight of osteoarthritis in Europe. Medicographia, 2013, http://www.medicographia.com/2013/10/the-economic-weight-of-osteoarthritis-in-europe.
6. Rabenda V, Manette C, Lemmens R, Mariani AM, Struvay N, Reginster JY. Direct and indirect costs attributable to osteoarthritis in active subjects. J Rheumatol. 2006.
7. Leardini G, Salaffi F, Caporali R, et al. Direct and indirect costs of osteoarthritis of the knee. Clin Exp Rheumatol. 2004.
8. Hermans J, Koopmanschap MA, Bierma-Zeinstra SMA, et al. Productivity costs and medical costs among working patients with knee osteoarthritis. Arthritis Care Res. 2012;64:853-861.
9. Loza E, Lopez-Gomez JM, Abasolo L, et al. Economic burden of knee and hip osteoarthritis in Spain. Arthritis Rheum. 2009.
10. Sabariego C, Brach M, Stucki G. Determinants of major direct medical cost categories among patients with osteoporosis, osteoarthritis, back pain or fibromyalgia undergoing outpatient rehabilitation. J Rehabil Med. 2011.
11. Бадокин В.В. Современные аспекты патогенетической терапии остеоартроза. Медицинский совет, 2013. № 12.
12. Jordan KM.,et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT).
Ann RheumDis, 2003.
13. Pavelka K. et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med, 2002.
14. Houpt JB, McMillan R et al. Effect of treatment of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain in osteoarthritis of the knee. J Rheum, 1998.
15. Mazieres B, Combe B, Phan Van V, et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study.
J Rheum, 2001.
16. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA, 2000.
17. Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. Curr Med Res Opin. 2008.
18. Wandel S, Juni P, Tendal B, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ, 2010.
19. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol, 2000.
20. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Structural and symptomatic efficacy of glu-cosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med, 2003.
21. Lippiello L, Woodward J, Karpman R, Hammad TA Beneficial effect of cartilage disease-modifying agents tested in chondrocyte cultures and a rabbit instability model of osteoarthritis. American College of Rheumatology 63rd Annual Scientific Meeting. Arthritis Rheum, 1999.
22. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Те-рафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование). Русский медицинский журнал, 2005.
23. Алексеева Л.И. Терафлекс у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Русский медицинский журнал, 2008.
24. Светлова М.С. Влияние длительной терапии Терафлексом на симптомы и качество жизни у больных с ранними стадиями гонартроза. Современная ревматология, 2010.
25. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидловская О.В., Шостак М.С. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования). Русский медицинский журнал, 2007.
26. Светлова М.С. Диагностика и структурно-модифицирующая терапия остеар-троза коленного сустава. Современная ревматология, 2010.
27. Светлова М.С., Хейфец И.В. Клинико-инструментальная оценка влияния длительной терапии Терафлексом на течение гонартроза. Русский медицинский журнал, 2010.
28. Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Кисьян Ж.А Эффективность Терафлекса в лечении остеоартроза крупных суставов. Научно-практическая ревматология, 2006.
29. Ребров АП., Харитонова ИА. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с остео-артрозом: изменения в ответ на лечение Терафлексом. Терапевтический архив, 2008.
30. Tallarida RJ, Cowan A, Raffa RB. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice. J Pharmacol Exp Ther, 2003.
31. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза. Русский медицинский журнал, 2009.
32. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int, 2010.
33. Зонова Е.В. Остеоартроз. Выбор безопасной тактики лечения пациента с ко-морбидностью. Эффективная фармакотерапия, 2014.
34. Mehlisch DR, Sykes J. Ibuprofen blood plasma levels and onset of analgesia. Int J Clin Pract Suppl, 2013.
35. Fransen M et al; LEGS study collaborative group. Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens. Ann Rheum Dis, 2015.
36. Hochberg M.C. et al. The Multicentric Osteoarthritis interVEntion Study with Sysadoa (MOVES). MOVES Steering Committee. Osteoarthritis and Cartilage, 2014.
37. The NIH Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT). J Pain Palliat Care Pharmacother, 2008.
38. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med, 2006
39. Лыгина Е.В., Мирошкин С.В., Якушин С.С. Хондропротекторы в лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника. Русский медицинский журнал, 2010.
40. Елисеева Л.Н., Бледнова А.Ю., Оранский С.П. Преимущества и потенциальные возможности применения препарата Терафлекс в лечении остеоартрита. Русский медицинский журнал, 2014.
41. Алексеева Л.И. Комбинированные препараты в лечении остеоартроза. Медицинский совет, 2012.
