CC BY
18
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
УДК: 616.329-002-085:612.015-30 DOI: 10.12737/ARTICLE_5A38F43B069D77.72947493
ПЕРСПЕКТИВЫ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И
ОЖИРЕНИЯ
Е.И. АНДРЕЕВА
Ставропольский государственный медицинский университет, ул. Мира, 310, Ставрополь, Ставропольский край, 355017, Россия, e-mail: [email protected], тел.: +7 (918)-747-45-03
Аннотация. Ожирение представляет актуальную проблему не только в силу своего широго распространения, но и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, метаболических нарушений.
Сочетание таких нозологий, как ожирение, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СД 2 типа считается наиболее распространенным, т.к. развитие кислотозависимых заболеваний патогенетически может быть обусловлено и ожирением, и СД 2 типа. Вследствие патогенетической взаимосвязи данных патологий, актуальной задачей является подбор сахароснижающей терапии, способной не только влиять на показатели гликемии, но и способствовать снижению массы тела с целью снижения внутрибрюшного давления и улучшения работы нижнего пищеводного сфинктера.
Материалы и методы. В зависимости от принимаемой сахароснижающей терапии пациенты страдающих СД 2 типа, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением были разделены на 2 равные, сопоставимые по гендерно-половым характеристикам подгруппы. 1-я подгруппа получала агонисты глюкагоноподобного пептида - эксенатид по 5 мгх2 раза в сутки подкожно, 2 подгруппа принимала метформин в дозе 2000 мг в сутки. Всем больным было проведено исследование уровня гликированного гемоглобина, антропометрическое исследование и 24-часовая рН метрия до лечения, через 3 и 6 месяцев после него.
Наиболее выраженные изменения были отмечены в подгруппе пациентов, принимающих эксе-натид. зафиксировано достоверное уменьшение показателя уровня гликированного гемоглобина, показателя ИМТ DeMeester, который снизился на 49,4% от данных до лечения и составил 26,6±9,2.
Данный факт может быть объясним механизмом действия данного препарата, оказывающего не только сахароснижающий эффект, но и обладающего плейотропными свойствами, среди которых влияние на центры насыщения (в гипоталамусе), задержка эвакуации пищи в желудке, что приводит к снижению аппетита и соответственно массы тела.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ожирение, СД 2 типа, эксенатид.
PROSPECTS OF SAHAROSONING THERAPY IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE ON THE BACKGROUND OF DIABETES
2 TYPE AND OBESITY
E.I. ANDREEVA
Stavropol State Medical University, Mira str., 310, Stavropol, Stavropol Region, 355017, Russia, e-mail: [email protected], tel.: +7 (918) -747-45-03
Abstract. Obesity is an actual problem not only because of its wide spread, but also because of complications from the cardiovascular system, gastrointestinal tract and metabolic disorders.
The combination of such nosologies as obesity, GERD and diabetes of type 2 is considered the most common; the development of acid-dependent diseases can be pathogenetically caused by obesity and diabetes of type 2. Due to the pathogenetic relationship of these pathologies, an urgent task is to select a hypoglycemic therapy that can not only influence the glycemic indexes, but also help to reduce body weight in order to reduce intra-abdominal pressure and improve the lower esophageal sphincter.
Materials and methods. Patients were divided into 2 equal, subgroups comparable in gender and gender characteristics, depending on the intake of hypoglycemic therapy, gastroesophageal reflux disease and ob-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
esity. The 1st subgroup received agonists of glucagon-like peptide (aPPP-1) -exenatide 5 mg twice a day subcutaneously. The 2 subgroup took metformin at a dose of 2000 mg per day. All patients underwent a study of the level of glycated hemoglobin, anthropometric study and a 24-hour rhythm before treatment, 3 and 6 months after it.
The most pronounced changes were noted in the subgroup of patients taking exenatide, there was a significant decrease in the glycated hemoglobin level, the BMI DeMeester, which decreased by 49.4% from the data before treatment and was 26.6 ± 9.2 (Fig. 2).
This fact can be explained by the mechanism of action of this drug, which has not only a hypoglycemic effect, but also possesses pleiotropic properties, among which influence on the saturation centers (in the hypothalamus), the delay in the evacuation of food in the stomach, which leads to a decrease in appetite and, correspondingly, body weight.
Key words: gastroesophageal reflux disease, obesity, diabetes of type 2, exenatide.
Введение. При изучении патогенетических особенностей заболеваний, ассоциированных с ожирением, была установлена взаимосвязь увеличенной массы тела с развитием сахарного диабета 2 (СД 2) типа и такой патологии, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [5].
В настоящее время ожирение стало одной из важнейших медико-социальных проблем в Российской Федерации [9]. По данным ВОЗ 2013 г., 24,1% населения нашей страны страдают ожирением, и по этому показателю РФ занимает 8-е место в мире [10]. Поскольку в мире количество людей с ожирением увеличивается приблизительно на 1% в год, то ближайшие перспективы не выглядят оптимистичными. Ожирение перестало быть исключительно эндокринологической проблемой. К ведению пациентов с этой патологией необходим междисциплинарный подход [3,14].
При избыточной массе тела увеличивается количество эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера, число кислых рефлюксов, слизистая оболочка нижнего отрезка пищевода дольше подвергается воздействию кислого содержимого, что способствует развитию осложнений [4,7,12].
Установлено, что наличие СД 2-го типа и сопутствующего ему ожирения способны увеличить риск развития ГЭРБ, а также тяжелых рефлюкс-эзофагитов, не менее чем в 2 раза. Патогенетически это обусловлено как нарушением функции нижнего пищеводного сфинктера, так и развитием диабетического гастропа-реза, являющегося у пациентов с СД 2 типа проявлением диабетической автономной ней-ропатии [1,15].
Современные лекарственные средства, применяемые для лечения СД 2 типа, несмотря на свою высокую сахароснижающую актив-
ность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных СД 2 типа и ожирением [1].
Из антидиабетических средств только би-гуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и анти-адипогенным эффектами [1,9].
Таким образом, актуальным является вопрос изучения новых сахароснижающих препаратов, способных обладать не только терапевтически выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных и опосредованно улучшающих течение ГЭРБ.
В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению СД 2 типа, среди которых применение препаратов на основе эндогенных инсулинотропных пептидов - инкретинов, в частности глюкаго-ноподобного пептида-1 (ГПП-1) [13].
Цель исследования - изучение влияния разного вида таблетированной сахароснижаю-щей терапии на ГЭРБ при СД 2 типа на фоне ожирения.
Материалы и методы исследования. Все
пациенты были разделены на 3 группы. Основную группу составили 100 больных (68 женщин, 32 мужчин), страдающих СД 2 типа в сочетании с ожирением и ГЭРБ. Все больные СД 2 типа были в стадии компенсации или субкомпенсации по уровню гликемии.
Среднее значение сахара в крови составляло 10,2±2,6 ммоль/л, ацетон в моче во всех случаях отсутствовал. Длительность заболевания сахарным диабетом в первой группе составила 8,4±0,42 лет.
Компенсированность СД определялась по уровню гликозилированного гемоглобина
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
(HbAlc), степень ожирения - по индексу массы тела (ИМТ), показателю отношения окружности талии к окружности бедер.
С помощью суточного импедансного мониторинга рН и расчёта индекса DeMeester подтверждался диагноз ГЭРБ.
Контрольную группу составили 50 пациентов (29 женщин, 21 мужчина) с ГЭРБ без избыточной массы тела и сопутствующей патологии.
Средний возраст пациентов составил 43,6±2,18 лет.
Критерии включения: женщины и мужчины с доказанными диагнозами ГЭРБ, СД 2 типа, ожирением в возрасте от 30 до 60 лет, подписавшие добровольное согласие на участие в программе обследования.
Критерии исключения:
1. Наличие симптомов рефлюкса, связанного с другими структурными желудочно-кишечными расстройствами, такими как язвенная болезнь, злокачественные опухоли пищевода, желудка, состояния после хирургических вмешательств на желудке, пищеводе;
2. Хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения (декомпенсации): хроническая сердечная, почечная, дыхательная и печеночная недостаточность;
3. Беременность; лактация.
Пациенты основной группы в зависимости от принимаемой сахароснижающей терапии были разделены на 2 равные подгруппы, сопоставимые по гендерно-половым характеристикам:
- 1 подгруппа (50 человек, 32 женщины,
18 мужчин) принимала метформин в дозе 2000 мг в сутки;
- 2 подгруппа (50 человек, 31 женщина,
19 мужчин) группа получала аГПП-1 - эксена-тид по 5 мгх2 раза в сутки подкожно.
Динамическое обследование, включающее определение уровня HbA1c. Антропометрическое исследование с определением ИМТ, суточное рН-метрическое исследование пищевода по общепринятой методике. осуществлялось через 3 и 6 месяцев от начала терапии.
Статистический анализ проводился с использованием программы Excel 2003, Statistic 6.0, с расчетом двухвыборочного и парного t-критерия Стьюдента, непараметрическим анализом в выборках с малым количеством наблюдений. Полученные результаты считали достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение. До начала лечения ИМТ в первой группе больных соста-
вил в среднем 40,7±2,03 кг/м2, во второй -42,1±2,1 кг/м2, при 24-часовой рЯ-метрии пищевода индекс DeMeester у пациентов первой группы находился в пределах 59,8±2,99, у пациентов второй группы - 62,3±3,11.
Средний уровень гликированного гемоглобина в первой подгруппе составил 6,74±0,34, во второй 6,82±0,34.
Результаты лечения через 3 месяца, свидетельствуют о том, что в подгруппе 1 был зафиксирован сахароснижающий эффект препарата, показатели ИМТ и индекса не изменились.
В подгруппе 2 была отмечена тенденция снижения значения показателей ИМТ и индекса DeMeester по сравнению с исходными данными.
На завершающем этапе исследования (через 6 месяцев) в 1 подгруппе отмечено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина, динамики изменений показателей ИМТ и индекса DeMeester не выявлено.
Во 2 подгруппе зафиксировано достоверное уменьшение показателя ИМТ по сравнению с исходными значениями на 10,3% (37,8±1,89 кг/ м2; р=<0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Результаты пациентов 1 и 2 подгрупп через 3 и 6 месяцев терапии
Показатель Через 3 месяца после лечения Через 6 месяцев после лечения
1 подгруппа 2 подгруппа 1 подгруппа 2 подгруппа
HbAlc 6,4±0,32 6,49±0,32 6,08±0,30 6,17±0,30
ИМТ 40,5±2,03 39.49±1,97 39,9±2,0 37,8±1,89
Индекс DeMeester 58,9±2,95 56,07±2,80 57,2±2,86 49,91±2,50
Максимальную результативность в отношении индекса DeMeester, который снизился на 19,8% от данных до лечения и составил 49,91±2,50 (р=<0,05), продемонстрировала 2 подгруппа (рис. 1).
Эффективность применяемой сахаросни-жающей терапии в отношении углеводного обмена была сопоставимой в 1 и 2 подгруппах (табл. 2).
Применение метформина пациентами первой группы способствовало улучшению показателя гликозилированного гемоглобина, но достоверных результатов по снижению ИМТ и улучшению показателей пищеводной рН-метрии выявлено не было.
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2017 - Т. 24, № 4 - С. 73-78 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
Рис. 1. Динамика показателей пациентов 2 подгруппы до и через 6 месяцев терапии. * - р<0,05 - достоверность различий показателей в сравниваемых показателях
Таблица 2
Динамика показателей углеводного обмена в подгруппах до лечения и через 6 месяцев терапии
Показатель (М+м) До лечения Через 6 месяцев после лечения Р
1 подгруппа 2 подгруппа 1 подгруппа 2 подгруппа
Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) 7,86±0,08 7,88±0,08 6,34±0,06 6,62±0.07 <0,01
Гликемия пост-прандиальная (ммоль/л) 11,2±0,011 11,6±0,012 8,2±0,008 8,6±0,009 <0,001
Индекс HOMA 3,8±0,04 3,9±0,04 3,1±0,03 2,8±0,03 <0,01
HbAlc (%) 6,74±0,34 6,82±0,34 6,08±0,30 6,17±0,30 <0,05
Влияние метформина на уровень глюкозы в крови сопоставимо с эффектом других антидиабетических средств [1].
Достоверное снижение показателей уровня гликозилированного гемоглобина, показателя ИМТ у пациентов 2 подгруппы обусловлено механизмом действия препарата эксенатид [13].
Эксенатид как сахароснижающий препарат, основанный на глюкозо-зависимом эффекте инсулина, способен замедлять опорожнение желудка, снижать желудочную и панкреатическую секрецию. Механизм действия
данного препарата, направленный на замедленное опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение пост-прандиальной гипергликемии, рост которой коррелирует со скоростью опорожнения желудка. Таким образом, эксенатид замедляя скорость опорожнения желудка, замедляет поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что способствует снижению постпрандиального подъема глюкозы [13].
Нормализация контроля уровня углеводного обмена замедляет процессы развития диабетической нейропатии вследствие перепада уровня глюкозы, которая усугубляет течение ГЭРБ. Высказываются предположения о возможном влиянии резких перепадов гликемии на нейромышечные расстройства верхних отделов ЖКТ у взрослых больных СД 2 типа [1].
Кроме того, эксенатид участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы (гипоталамус), и способствует развитию чувства насыщения [2,8,13].
Снижение индекса ВеЫеез1ет может быть следствием снижения массы тела у пациентов 2 подгруппы, получающих эк-сенатид. Это может объясняться снижением внутрижелудочного давления, приводящего к нарушению работы сфинктера и уменьшению волн антиперистальтики, приводящей к моторно-эвакуаторным нарушениям [2,6,11]. Выводы:
1. Применение препарата эксенатид в качестве сахароснижающей терапии предпочтительнее у пациентов, страдающих СД 2 типа в сочетании с ГЭРБ на фоне ожирения;
Доказана эффективность при шестимесячной длительности терапии препаратом эксена-тид в отношении снижения массы тела и снижения степени выраженности патологических рефлюксов по интегральному показателю ВеЫеез1ет у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения и ГЭРБ.
Литература
References
1. Басиева З.К., Басиева О.О., Шавлохова Э.А. Диагностические особенности рефлюкс эзофагита у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в сочетании с сахарным диабетом // Фундаментальные исследования. 2013. № 12-2.
Basieva ZK, Basieva OO, Shavlokhova EA. Diagnosti-cheskie osobennosti reflyuks ezofagita u bol'nykh s gastroezofageal'noy reflyuksnoy bolezn'yu v socheta-nii s sakharnym diabetom [Diagnostic features of esophagitis reflux in patients with gastroesophageal
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
С. 172-175.
2. Бондаренко И.З., Бугрова С.А., Гончаров Н.П., Дедов И.И. Лечение морбидного ожирения у взрослых. Национальные клинические рекомендации // Ожирение и метаболизм. 2011. № 3. С. 75-83.
3. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию // Ожирение и метаболизм. 2006. № 1 (6). С. 2-5.
4. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Хоме-рики С.Г. Клинико-морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010. Т.12, № 8. С. 5-9.
5. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Чурикова А.А., Мищенкова Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М., 2011. 14 с.
6. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Бонда-ренко Е.Ю. ГЭРБ при ожирении: клинические, функциональные и морфологические особенности, подходы к терапии // Вестник семейной медицины. 2014. № 3.
7. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Ана-харсис, 2009. 184 с.
8. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Кролевец Т.С., Киселев И.Е. Особенности течения ГЭРБ, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела // Терапевтическпй архив. 2016. № 2. С. 21-27.
9. Маев И.В. Опасная коморбидность: клиническое представление пациента с ожирением // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2014. №3. С. 58-60.
10. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2-й пересмотр) // Доктор.Ру. 2010. № 3 (54). С. 15-18.
reflux disease in combination with diabetes mellitus]. Fundamental'nye issledovaniya. 2013;12-2:172-5. Russian.
Bondarenko IZ, Butrova SA, Goncharov NP, Dedov II. Lechenie morbidnogo ozhireniya u vzroslykh. Nat-sional'nye klinicheskie rekomendatsii [Treatment of morbid obesity in adults. National Clinical Recommendations]. Ozhirenie i metabolizm. 2011;3:75-83. Russian.
Dedov II. Problema ozhireniya: ot sindroma k zabole-vaniyu [The problem of obesity: from syndrome to disease]. Ozhirenie i metabolizm. 2006;1(6):2-5. Russian.
Zvenigorodskaya LA, Bondarenko EYu, Khomeriki SG. Kliniko-morfologicheskie osobennosti gastroezofa-geal'noy reflyuksnoy bolezni u patsientov s abdomin-al'nym ozhireniem [Clinical and morphological features of gastroesophageal reflux disease in patients with abdominal obesity]. Consilium medicum. Ga-stroenterologiya. 2010;12(8):5-9. Russian. Zvenigorodskaya LA, Bondarenko EYu, Churikova AA, Mishchenkova TV. Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn' u bol'nykh s ozhireniem: klinika, diagnostika, lechenie. Metodicheskie rekomendatsii [Gastroeso-phageal reflux disease in patients with obesity: a clinic, diagnosis, treatment. Guidelines]. Moscow; 2011. Russian.
Zvenigorodskaya LA, Khomeriki SG, Bondarenko EYu. GERB pri ozhirenii: klinicheskie, funktsional'nye i morfologicheskie osobennosti, podkhody k terapii [GERD for obesity: clinical, functional and morphological features, approaches to therapy]. Vestnik semeynoy meditsiny. 2014;3. Russian. Lazebnik LB, Zvenigorodskaya LA. Metabolicheskiy sindrom i organy pishchevareniya [Metabolic syndrome and digestive organs]. Moscow: Anakharsis; 2009. Russian.
Livzan MA, Lapteva IV, Krolevets TS, Kiselev IE. Oso-bennosti techeniya GERB, assotsiirovannoy s ozhire-niem i izbytochnoy massoy tela [Features of GERD, associated with obesity and overweight]. Terapevti-cheskpy arkhiv. 2016;2:21-7. Russian. Maev IV. Opasnaya komorbidnost': klinicheskoe predstavlenie patsienta s ozhireniem [Dangerous co-morbidity: a clinical presentation of a patient with obesity // Effective pharmacotherapy]. Effektivnaya farmakoterapiya. Gastroenterologiya. 2014;3:58-60. Russian.
Mychka VB, Zhernakova YuV, Chazova IE. Rekomen-datsii ekspertov Vserossiyskogo nauchnogo obsh-chestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu meta-bolicheskogo sindroma (2-y peresmotr) [Recommendations of the experts of the All-Russian Scientific Society of Cardiologists for Diagnosis and Treatment of Metabolic Syndrome (2nd revision)]. Doktor.Ru. 2010;3(54):15-8. Russian.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 4 - P. 73-78
11. Усанова И.Ю., Козлова Н.М., Лях Г.П. Особенности трехчасовой рН-метрии у пациентов молодого возраста с ГЭРБ и избыточной массой тела // Сибирский медицинский журнал. 2013. № 4. С. 79-82.
12. Mohammadreza B., Farzad H., Davoud K., Ferei-doun A.F. Prognostic significance of the complex "Visceral Adiposity Index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study // Cardio-vasc. Diabetol. 2012. Vol. 11. P. 20-30.
13. Nauck M., Petrie G., Sesti G. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2012. Vol. 55, suppl. 1. P. 2.
14. Stefan N., Haring H.U., Schulze M.B. Metabolical-ly healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. № 2. P. 152-162.
15. Stegenga H., Haines A., Jones K., Wilding J. Identification, assessment, and management of overweight and obesity: summary of updated NICE guidance // BMJ. 2014. Vol. 349. P. g6608.
Usanova IYu, Kozlova NM, Lyakh GP. Osobennosti trekhchasovoy rN-metrii u patsientov molodogo vo-zrasta s GERB i izbytochnoy massoy tela [Features of the three-hour pH-metry in young patients with GERD and excess body weight]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2013;4:79-82. Russian. Mohammadreza B, Farzad H, Davoud K, Fereidoun AF. Prognostic significance of the complex "Visceral Adiposity Index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study. Cardiovasc. Diabetol. 2012;11:20-30.
Nauck M, Petrie G, Sesti G. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012;55(1):2.
Stefan N, Haring HU, Schulze MB. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(2):152-62.
Stegenga H, Haines A, Jones K, Wilding J. Identification, assessment, and management of overweight and obesity: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2014;349:g6608.
