Научная статья на тему 'Перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта'

Перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
355
46
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Клиническая медицина
CAS
RSCI
PubMed
Ключевые слова
СЕРОВОДОРОД / HYDROGEN SULFIDE / H2S-РИЛИЗИНГ-НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА / H2S-RELEASING NSAIDS / ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ ПРОТЕКЦИЯ / GASTROINTESTINAL PROTECTION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Сулаева Оксана Николаевна, Уоллас Дж. Л.

Несмотря на широкое применение селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 и антисекреторных препаратов, длительное использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) до сих пор остается небезопасным в отношении развития побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Сочетанное применение антацидов и селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 способствует ограничению повреждения только в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта (желудок и двенадцатиперстная кишка), но при этом возрастает риск развития энтеропатии и кровотечений в тонкой и толстой кишке. На сегодня нет обоснованных и эффективных методов профилактики и лечения НПВС-индуцированного поражения кишечника. Более того, применение ингибиторов протонной помпы и антагонистов H2-рецепторов гистамина ведет к усугублению НПВС-индуцированного поражения тонкой кишки вследствие нарушений нейрогуморальной регуляции, сдвига pH и баланса микрофлоры. Новая стратегия в разработке гастроинтестинальной протекции при применении НПВС базируется на открытии и детальном изучении эффектов эндогенных цитопротекторных молекул. Одной из таких молекул является сероводород(H2S) газ-медиатор, образующийся в физиологических условиях и обеспечивающий мощный защитный эффект в желудочно-кишечном тракте. Сероводород оказывает мощное цитопротекторное, противовоспалительное и антиоксидантное действие, а также благотворное влияние на кишечную микрофлору, что обеспечивает оптимальную гастроинтестинальную протекцию. Кроме того, H2S стимулирует образование других цитопротекторов, включая простагландины, монооксид углерода и оксид азота. На сегодня разработаны и проходят клинические испытания H2S-рилизинг-препараты, представляющие собой гибрид ингибиторов циклооксигеназ и молекул, высвобождающих H2S. Они обладают повышенной противовоспалительной активностью по сравнению с исходными НПВС, но при этом не вызывают выраженного повреждения желудочно-кишечного тракта.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Сулаева Оксана Николаевна, Уоллас Дж. Л.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

TRENDS IN DEVELOPMENT OF GI-SAFE ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Despite the introduction of anti-inflammatory drugs that selectively inhibit cyclo-oxygenase-2 (COX-2), and potent inhibitors of gastric acid secretion, the gastrointestinal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain a significant clinical problem. Combined use of antisecretory drugs and COX-2 inhibitors is helpful to limit the damage in the proximal gastrointestinal tract (stomach and duodenum), but it increases the risk of injury of small intestine and colon. It was proven that proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists significantly worsen NSAID-induced small intestinal damage and microbiota balance. Nowadays, there is no proven effective preventative or curative treatment for NSAID-induced enteropathy. The new strategy of gastrointestinal protection is based on the discovery of endogenous cytoprotective molecules such as hydrogen sulfide (H2S). H2S is a gaseous mediator that produces strong cytoprotective and antioxidant effect on the gastrointestinal tract. The role of H2S in promoting mucosal integrity, healing of tissue injury and resolution of inflammation has been well documented. In addition, H2S stimulates productions of other cytoprotective molecules including prostaglandins, carbon monoxide and nitric oxide. Nowadays, the new generation of H2S-releasing non-steroidal anti-inflammatory drugs is developed and tested in clinical trials. H2S-NSAIDs possess enhanced anti-inflammatory activity and high gastrointestinal safety.

Текст научной работы на тему «Перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта»

222 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3)

_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-222-227

Reviews and lectures

© СУЛАЕВА О.Н., УОЛЛАС ДЖ.Л., 2017 Удк 616.33./34-02:615.276

Сулаева о.н.1, Уоллас дж. Л.2

перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта

'Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, Киев, Украина; 2Университет Калгари, Канада

Несмотря на широкое применение селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 и антисекреторных препаратов, длительное использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) до сих пор остается небезопасным в отношении развития побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Сочетанное применение антацидов и селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 способствует ограничению повреждения только в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта (желудок и двенадцатиперстная кишка), но при этом возрастает риск развития энтеропатии и кровотечений в тонкой и толстой кишке. На сегодня нет обоснованных и эффективных методов профилактики и лечения НПВС-индуцированного поражения кишечника. Более того, применение ингибиторов протонной помпы и антагонистов H-рецепторов гистамина ведет к усугублению НПВС-индуцированного поражения тонкой кишки вследствие нарушений нейрогуморальной регуляции, сдвига pH и баланса микрофлоры. Новая стратегия в разработке гастроинтестинальной протекции при применении НПВС базируется на открытии и детальном изучении эффектов эндогенных цитопротекторных молекул. Одной из таких молекул является сероводород(Д£>) — газ-медиатор, образующийся в физиологических условиях и обеспечивающий мощный защитный эффект в желудочно-кишечном тракте. Сероводород оказывает мощное цитопротекторное, противовоспалительное и антиок-сидантное действие, а также благотворное влияние на кишечную микрофлору, что обеспечивает оптимальную гастроинтестинальную протекцию. Кроме того, H.S стимулирует образование других цитопротекторов, включая простагландины, монооксид углерода и оксид азота. На сегодня разработаны и проходят клинические испытания Hр-рилизинг-препараты, представляющие собой гибрид ингибиторов циклооксигеназ и молекул, высвобождающих И£. Они обладают повышенной противовоспалительной активностью по сравнению с исходными НПВС, но при этом не вызывают выраженного повреждения желудочно-кишечного тракта.

Ключевые слова: сероводород; H£-рилизинг-нестероидные противовоспалительные средства; гастроинте-стинальная протекция.

для цитирования: Сулаева О.Н., Уоллас Дж.Л. Перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта. Клин. мед. 2016; 95(3): 222-227. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-222-227 для корреспонденции: Сулаева Оксана Николаевна — д-р мед. наук, проф., зав. отделом патологии; e-mail: oksana.sulaieva@gmail.com

Sulaieva O.N.1, Wallace J.L.2

TRENDS IN DEVELOPMENT OF GI-SAFE ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Zaporozhye State Medical University, Ukraine;

2University of Calgary, Canada

Despite the introduction of anti-inflammatory drugs that selectively inhibit cyclo-oxygenase-2 (COX-2), and potent inhibitors of gastric acid secretion, the gastrointestinal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain a significant clinical problem. Combined use of antisecretory drugs and COX-2 inhibitors is helpful to limit the damage in the proximal gastrointestinal tract (stomach and duodenum), but it increases the risk of injury of small intestine and colon. It was proven that proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists significantly worsen NSAID-induced small intestinal damage and microbiota balance. Nowadays, there is no proven effective preventative or curative treatment for NSAID-induced enteropathy. The new strategy ofgastrointestinal protection is based on the discovery of endogenous cytoprotective molecules such as hydrogen sulfide (H2S). H2S is a gaseous mediator that produces strong cytoprotective and antioxidant effect on the gastrointestinal tract. The role of Hp in promoting mucosal integrity, healing of tissue injury and resolution of inflammation has been well documented. In addition, HS stimulates productions of other cytoprotective molecules including prostaglandins, carbon monoxide and nitric oxide. Nowadays, the new generation of H2S-releasing non-steroidal antiinflammatory drugs is developed and tested in clinical trials. H./S-NSAIDs possess enhanced anti-inflammatory activity and high gastrointestinal safety.

K e y w o r d s: hydrogen sulfide; Hp-releasing NSAIDs; gastrointestinal protection.

For citation. Sulaieva O.N., Wallace J.L. Trends in development of gi-safe anti-inflammatory drugs. Klin. med. 2016; 95(3): 222-227. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-222-227

For correspondence. Oksana N. Sulaieva - MD, PhD, DSc, prof . head of Dpt. of Pathology, Zaporozhye State Medical University, Zaporozhye, 60035, Ukraine, E-mail: oksana.sulaieva@gmail.com

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship . Information about authors: Sulaieva O.N., http://orcid.org/0000-0002-9614-4652 Wallace J.L., http://orcid.org/0000-0002-4853-1682

Received 28.01.16 Accepted 17.05.16

Обзоры и лекции

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) остаются одними из самых широко применяемых лекарственных средств, несмотря на наличие многочисленных клинически значимых побочных эффектов и экономические затраты [1, 2]. Помимо ульце-рогенеза и желудочно-кишечных кровотечений, применение НПВС, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), ассоциировано с развитием значимого побочного действия на сердечно-сосудистую и мочевую системы [3]. Последнее обстоятельство представляет дополнительные проблемы в силу наличия ассоциированных с возрастом изменений у пациентов, имеющих показания к длительному применению НПВС. Это в свою очередь требует назначения дополнительных препаратов, направленных на нивелирование побочных эффектов НПВС, и лечения сопутствующей патологии, следствием чего является полипрагмазия [4, 5]. Общепризнанной стратегией, направленной на ограничение повреждающего действия НПВС на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), является использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) и/или антагонистов Н2-рецепторов гистамина [6, 7]. В то же время одним из наиболее оптимальных подходов к кардиопротекции является применение низких доз аспирина [8], хотя очевидно, что применение второй стратегии контрпродуктивно по отношению к использованию антисекреторных препаратов, поскольку назначение аспирина представляет собой дополнительный риск развития гастроинтестинальных кровотечений [9, 10].

Не менее важным аспектом, который, к сожалению, незаслуженно обходят вниманием в современной научной литературе, является риск развития НПВС-индуцированного повреждения тонкой кишки [6, 7, 10]. Очевидно, что отсутствие внимания к нижнему отделу ЖКТ отнюдь не означает отсутствия проблемы как таковой. Как выяснилось, частота повреждения тонкой кишки при использовании НПВС не ниже частоты поражения верхних отделов ЖКТ [7, 11, 12]. Более того, поражение тонкой кишки является даже более значимой с клинической точки зрения проблемой, учитывая сложности диагностики, длительность госпитализации, частоту развития рецидивов, смертность, а также фармакоэкономические аспекты [13, 14]. К сожалению, в настоящее время приходится констатировать отсутствие доказанных эффективных мер профилактики и лечения НПВС-индуцированной энтеропатии. Более того, доказано, что важным фактором развития НПВС-индуцированного поражения тонкой кишки является описанный выше сценарий полипрагмазиии (рис. 1) [4].

Как выяснилось, дополнительное повреждающее действие оказывает аспирин, рас-

творяющийся в кишечнике, который сегодня активно назначают пациентам в целях гастропротекции [15]. Помимо того, что использование энтерорастворимой оболочки ведет к существенному снижению антитром-ботического действия аспирина, указанный вариант аспирина даже в низких дозах существенно повышает риск развития кишечного кровотечения [16]. Существенно усиливает НПВС-индуцированное повреждение тонкой кишки использование в целях гастро-протекции блокаторов Н2-рецепторов и ИПП [17, 18]. Полагают, что это связано с развитием дисбактериоза, развивающегося при подавлении желудочной секреции. Так, при назначении антисекреторных препаратов показано уменьшение в тонкой кишке полезных штаммов бифидобактерий при заметном росте грамотри-цательных бактерий [19]. Использование ИПП в комбинации с другими препаратами способствует также существенному увеличению риска развития кишечных кровотечений [16]. Одним из примеров является исследование, в котором пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, в целях предупреждения желудочно-кишечных кровотечений были назначены ИПП. При такой комбинации препаратов зарегистрировано учащение случаев развития кишечных кровотечений, частота которых в 3 раза превышала частоту кровотечений из верхних отделов ЖКТ [20].

Таким образом, используемая сегодня стратегия ограничения побочных эффектов длительного приме-

Рис. 1. Основные факторы, предопределяющие частоту и тяжесть гастроинтестинальных осложнений.

Возрастные изменения, коморбидная патология, прием НПВС и антисекреторных препаратов предопределяют поражение нижних отделов ЖКТ и развитие тяжелых осложнений.

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-222-227

нения НПВС не только не гарантирует, но часто и повышает вероятность повреждения дистальных отделов ЖКТ. Патогенез НПВС-индуцированной энтеропатии более сложный и многокомпонентный по сравнению с механизмами поражения верхних отделов ЖКТ. Это связано с тем, что, помимо подавления активности ци-клооксигеназ, НПВС оказывают влияние на кишечную микрофлору.

На сегодня разработано несколько весьма многообещающих цитопротекторных агентов, предотвращающих НПВС-индуцированное повреждение верхних отделов ЖКТ. Два из них хорошо известны и зарекомендо -вали себя как мощные протекторы гастродуоденальной зоны при длительном приеме НПВС. К ним относятся аналог простагландина мизопростол и ребамипид [21]. Вместе с тем, несмотря на выраженное уменьшение повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки, остается высокий риск НПВС-индуцированного повреждения тонкой кишки. Эти факты стимулировали дальнейший научный поиск и разработку альтернативной стратегии гастроинтестинальной протекции с использованием эндогенных механизмов защиты и контроля процессов воспаления и репарации, эффективных и гарантирующих безопасность при длительном применении НПВС.

Механизмы защитных эффектов сероводорода

Как известно, развитие жизни на Земле началось приблизительно за 500 млн лет до того, как уровень кислорода достиг оптимального значения. Отчасти

Защитные эффекты Н^ в ЖКТ

Reviews and lectures

поддержание жизни было, по крайней мере частично, связано с использованием в качестве источника энергии сероводорода (H2S) [22, 23]. Интересно, что митохондрии эукариот сохранили способность использовать H2S для образования энергии, заключенной в макроэргических связях АТФ. Эпителиальные клетки, выстилающие кишечник, являются наиболее приспособленными в организме млекопитающих, включая человека, для использования H2S в качестве источника энергии [22]. Сам процесс образования H2S связан с активностью по крайней мере трех ферментативных путей, которые описаны в ряде подробных научных обзоров [23, 24].

В многочисленных исследованиях доказана роль H2S в поддержании целостности слизистой оболочки ЖКТ, разрешении воспаления, заживлении ран кожи и репарации разных тканей (рис. 2) [25]. Продукция H2S значимо возрастает в краевой зоне язв желудка и кишечника, стимулируя заживление язвенных дефектов [26], что, по крайней мере отчасти, связано с мощной стимуляцией ангиогенеза под действием H2S. Ингиби-рование эндогенного синтеза H2S замедляет заживление, повышает восприимчивость слизистой оболочки ЖКТ к действию повреждающих факторов, развитию вялотекущего воспаления и подавлению активности ЦОГ-2 — фермента, необходимого для продукции ци-топротекторных простагландинов, вовлеченных в контроль трофики, ремоделирования и репарации слизистой оболочки ЖКТ [27]. Одним из наиболее важных является противовоспалительный эффект H2S (см. та-

Эффекты Н25 Ключевые механизмы Источник литературы, исследователь

Противовоспалительный эффект Снижает продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухолей а, интерлейкин 1р, интерферон Y S. Fiorucci (2005) [32]

Ингибирует адгезию и экстравазацию лейкоцитов N. Dufton (2012) [31]

Ограничивает активацию экспрессии iNOS R. Zanardo (2006) [24]

Способствует разрешению воспаления J. Wallace (2012) [14]; N. Dufton (2012) [31]

Уменьшение повреждения слизистой оболочки ЖКТ Ингибирует нейтрофил-опосредованное повреждение тканей Усиливает кровоток J. Wallace (2007) [37] S. Mard (2012) [33]

Ингибирует секрецию желудочного сока S. Fiorucci (2005) [32]

Уменьшает цитотоксичность желчи R. Blackler (2015) [34]

Цитопротекторный и антиоксидантный эффекты Нейтрализует свободные радикалы кислорода S. Muzzaffar (2008) [35]

Предотвращает повреждение митохондрий R. Blackler (2015) [34]

Активирует элементы антиоксидантного ответа D. Linden (2014) [41]

Оптимизирует взаимодействия между макро- и микроорганизмом Восстанавливает кишечную микрофлору Усиливает противомикробную защиту R. Blackler (2015) [34] B. Schroder (2011) [43]

Улучшает состояние гастроинтестинального барьера Стимулирует секрецию слизи и бикарбонатов J. Wallace (2007) [37]; F. Ise (2011) [39]

Улучшает метаболизм энтероцитов J. Motta (2015) [25]

Ингибирует апоптоз G. Caliendo (2010) [44]

Стимулирует ангиогенез и репарацию J. Wallace (2007) [40]

Обзоры и лекции

блицу). Его реализация связана с включением нескольких механизмов, среди которых наиболее значимыми являются ингибирование адгезии лейкоцитов к эндотелию кровеносных сосудов [28], снижение проницаемости эндотелия и развития отека, ингибирование активности миелопероксидазы нейтрофилов [29], индукция апоптоза нейтрофилов [30], усиление фагоцитарной активности нейтрофилов в отношении бактерий [31], а также снижение экспрессии провоспалительных цито-кинов (например, фактора некроза опухолей а, интерферона у, интерлейкинов ф, 8, 23 и др.) при сохранении или увеличении экспрессии противовоспалительного цитокина — интерлейкина 10 [22, 25, 26, 28].

В ряде исследований, посвященных изучению роли H2S в ЖКТ, показано, что в низких концентрациях H2S оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка в моделях острого повреждения [32]. Следует оговориться, что эффективность цитопротек-торных агентов в таких моделях не всегда может быть экстраполирована на человека, особенно в отношении формирования истинных язв, а не поверхностных поражений, включая эрозии. Тем не менее дальнейшие исследования показали, что в малых дозах доноры H2S способствовали заживлению уже существующих язв и защищали слизистую оболочку ЖКТ от повреждения при травме, повторных введениях НПВС и развитии трансмурального повреждения [26, 33, 34], Механизмы, лежащие в основе НПВС-индуцированных повреждений кишечника, достаточно сложны [14, 17]. Считается, что одним из ведущих патогенетических механизмов развития НПВС-энтеропатии является разобщение окислительного фосфорилирования в клетках эпителия слизистой оболочки ЖКТ [26]. Потеря способности производить АТФ снижает устойчивость клеток, в том числе и энтероцитов, к действию повреждающих факторов и гипоксии, ассоциированной с нарушением кровотока [22]. Вместе с тем введение донора H2S в модели гипоксии способствует сохранению функции сердечной ткани и значительно уменьшает образование активных радикалов кислорода [35]. Аналогичный механизм лежит в основе цитопротекторного эффекта доноров H2S, ограничивающих НПВС-индуцированное повреждение тонкой кишки [36, 37]. Ведущий механизм цитопротекции обусловлен тем, что H2S вызывает активацию элементов антиоксидантного ответа [35]. Предполагается, что H2S также усиливает защиту слизистой оболочки посредством других механизмов (см. таблицу), таких как оптимизация кровотока при действии раздражителей [38], повышение секреции слизи и бикарбонатов[39], снижение токсичности желчи [40], стимуляция роста симбионтной микрофлоры кишечника и ингибирование роста патогенных бактерий и простейших, что в конечном счете оптимизирует кишечную микрофлору [25, 34]. D. Linden [41] предположил, что один из механизмов позитивных эффектов H2S в ЖКТ заключается в способности H2S стимулировать продукцию защитных белков. Так, восстановление

Рис. 2. Основные биологические эффекты H2S, предопределяющие гастропротекторные эффекты H2S-высвобож-дающих НПВС.

дисульфидных связей при действии Н^ способствует высвобождению трефоилового фактора 3 (^Р3), который играет ключевую роль в регенерации слизистой оболочки и стимуляции репаративных процессов [42]. Кроме того, предполагается, что Н^ усиливает проти-вомикробную активность Р-дефензина [43].

Сероводород-рилизинг-нестероидные противовоспалительные средства

На сегодня разработан широкий спектр НПВС, высвобождающих Н^ (Н^-рилизинг-НПВС). К ним относятся многочисленные производные напроксе-на, аспирина, кетопрофена, индометацина, диклофе-нака и др., связанные с несколькими Н^-рилизинг-молекулами [21, 40, 44]. К настоящему моменту уже накоплены результаты доклинических исследований, которые показали, что Н^-рилизинг-НПВС также эффективно подавляют активность циклооксигеназ, как и исходный препарат, но вызывают гораздо менее выраженное поражение ЖКТ [38]. Уже известны первые результаты клинических испытаний препарата АТВ-346, который состоит из молекулы напроксена, ковалентно связанной с тиобензамидом, высвобождающим Н^ [44]. На широком спектре моделей показано, что противовоспалительные эффекты Н^-рилизинг-НПВС по крайней мере не меньше, чем эквимолярные дозы исходного НПВС, но при этом назначение Н^-рилизинг-НПВС было ассоциировано с существенно более низкой токсичностью в отношении ЖКТ и не повышало артериальное давление [17, 44, 45]. В экспериментах на животных (крысы, собаки) показано, что Н^-рилизинг-НПВС подавляют активность ЦОГ-2 даже в большей степени, чем прототипные НПВС [44]. В исследованиях на здоровых добровольцах при использовании одно-

го из Н^-рилизинг-НПВС (АТВ-346 в дозе 75 мг) наблюдалось быстрое и значительное подавление активности циклооксигеназ, причем ингибирующий эффект сохранялся в течение 24 ч после однократного введения препарата. Интересно, что подавление активности ци-клооксигеназ было сопоставимо с таковым при использовании напроксена в дозе 220 мг 2 раза в сутки [45], что связано с пролонгированием поддержания стабильного уровня напроксена в плазме крови.

Важным аспектом доклинических испытаний И^-рилизинг-НПВС является также оценка безопасности этих препаратов в клинически значимых ситуациях: в частности, при имитации сценариев, при которых НПВС-индуцированная гастроэнтеропатия развивается чаще или имеет более тяжелое течение. Так, проведена оценка безопасности применения Н^-рилизинг-НПВС у старых животных, у генетически нокаутированных крыс с ожирением, а также у животных с полиартритом. В каждом из указанных случаев использование противовоспалительной (или более высокой) дозы Н^-рилизинг-НПВС не оказывало существенного повреждающего действия на ЖКТ, в то время как использование эквимолярных доз на-проксена вызывало тяжелое поражение ЖКТ, которое было существенно более выраженным, чем у молодых здоровых крыс [40]. Кроме того, проведено изучение эффектов Н^-рилизинг-НПВС в опытах на крысах с нарушением гастроинтестинального барьера в результате предварительной абляции афферентных нервов в сочетании с назначением аспирина, ингибировани-ем синтеза оксида азота и т. д. В каждой из этих моделей тяжесть повреждения ЖКТ, индуцированного напроксеном, значимо усиливалась, в то время как И^-рилизинг-НПВС по-прежнему оказывал защитное действие на ЖКТ, несмотря на мощное подавление продукции синтеза простагландинов, как и при действии напроксена [44]. Наконец, проведена оценка безопасности применения Н^-рилизинг-НПВС в модели, имитирующей сценарий полипрагмазии, часто встречающийся в клинической практике (см. рис. 1). Группы крыс лечили с использованием противовоспалительных доз напроксена, целекоксиба или Н^-рилизинг-НПВС в течение 5 дней [36]. Подгруппы крыс предварительно получали ИПП в течение 4 дней до назначения НПВС и в течение 5-дневного периода их применения. В отдельных группах животные дополнительно получали антитромботические дозы аспирина. Закономерно, что комбинация напроксена или целекоксиба с ИПП или низкими дозами аспирина вела к заметному усилению кишечного поражения вследствие аддитивного эффекта [36]. В отличие от них Н^-рилизинг-НПВС не вызывали повреждения кишечника как при изолированном назначении, так и в комбинации с ИПП или низкими дозами аспирина [36]. Эти факты заставляют более внимательно отнестись к вопросу гастроинтестиналь-ной протекции и стимулируют к разработке и внедрению безопасных для ЖКТ групп препаратов, одним из

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-222-227

Reviews and lectures

действующих веществ которых являются компоненты, аналогичные эндогенным протекторным молекулам.

Заключение

Одним из перспективных направлений гастроин-тестинальной протекции при длительном применении нестероидных противовоспалительных средств является использование сероводород-рилизинг-несте-роидных противовоспалительных средств. Указанные препараты, проходящие в настоящее время II—III фазы клинических испытаний, сочетают в себе такие характеристики, как сохранение/усиление противовоспалительного и антиноцицептивного действия при безопасности для верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol. Rev. 2008; 88: 1547—65.

2. Barinov E.F., Kondratenko P.G., Sulaeva O.N., Zharikov S.O., Radenko E . E . , Tverdokhleb T.A. The impact of antisecretory therapy on gastroduodenal ulcers healing after acute bleeding . Khirurgiya. 2014; 3: 15—9. (in Russian) [Баринов Э.Ф., Кондратенко П.Г., Су-лаева О.Н., Жариков С.О., Раденко Е.Е., Твердохлеб Т.А. Влияние антисекреторной терапии на заживление язв гастродуоденальной зоны после острого кровотечения. Хирургия. 2014; 3: 15—9.]

3. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J., Halls H., Emberson J.R., Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of athero-thrombosis? Meta-analysis of randomised trials . Br. Med. J. 2006; 332(7553): 1302—8.

4. Wallace J.L. Polypharmacy of osteoarthritis: the perfect intestinal storm . Dig. Dis. Sci. 2013; 58(11): 3088—93.

5. Wallace J.L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy. World J. Gastroenterol. 2013; 19: @861—1876.

6. Wallace J.L., Syer S., Denou E., Vong L., McKnight W. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis . Gastroenterology. 2011; 141: 1314—22.

7. Marlicz W., Loniewski I., Grimes D.S., Quigley E.M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton pump inhibitors, and gastrointestinal injury: contrasting interactions in the stomach and small intestine . Mayo Clin. Proc. 2014; 89: 1699—709.

8. Yeomans N.D. Consensus about managing gastrointestinal and cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs? BMC Med. 2015; 13: 56.

9. McCarthy D.M. GI bleeding: problems that persist. Gastrointest. En-dosc. 2009; 70(2): 225—8.

10. Endo H,. Sakai E., Kato T., Umezawa S., Higurashi T., Ohkubo H., Nakajima A. Small bowel injury in low-dose aspirin users. J. Gastroenterol. 2015; 50(4): 378—86.

11. Wallace J.L., de Nucci G., Sulaieva O. Toward More GI-Friendly Anti-Inflammatory Medications. Curr. Treat. Opt. Gastroenterol. 2015; 13(4): 377—85.

12. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A., Bjarnason I.I., Scott D., Birgisson S. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule endoscopy study. Clin. Gastroen-terol. Hepatol. 2007; 5: 1040—5.

13. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Polo-Tomas M., Ponce M., Alon-so-Abreu I . , Perez-Aisa M . A . Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(7): 1633—41.

14. Wallace J.L. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct patho-genesis likely necessitates distinct prevention strategies . Br. J. Pharmacol. 2012; 165(1): 67—74.

Обзоры и лекции

15. Lanas A., Sekar M.C., Hirschowitz B.I. Evidence of aspirin use in both ulcer and nonulcer upper and lower gastrointestinal bleeding . Gastroenterology. 1992; 103(3): 862—9.

16. Endo H., Sakai E., Higurashi T., Yamada E., Ohkubo H., Iida H. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Dig. Liver Dis. 2012; 44(10): 833—8.

17. Satoh H., Amagase K., Takeuchi K. Exacerbation of NSAID-induced small intestinal lesions by anti-secretory drugs in rats: the role of intestinal motility. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012; 343: 270—7.

18. Syer S.D., Blackler R.W., Martin R., de Palma G., Rossi L. NSAID enteropathy and bacteria: a complicated relationship. J. Gastroenterol. 2015; 50(4): 387—93.

19. Grosser T., Fries S., Lawson L.A., Kapoor S.C., Grant G.R., FitzGerald G.A. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin . Circulation. 2013; 127: 377—85.

20. Fiorucci S., Orlandi S., Mencarelli A., Caliendo G., Santagada V., Distrutti E. Enhanced activity of a hydrogen sulphide-releasing derivative of mesalamine (ATB-429) in a mouse model of colitis. Br. J. Pharmacol. 2007; 150: 996—1002.

21. Sulaieva O., Wallace J.L. Gaseous mediator-based anti-inflammatory drugs . Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 25: 1—6.

22. Flannigan K.L., Ferraz J., Wang R., Wallace J.L. Enhanced_synthe-sis and diminished degradation ofhydrogen sulfide in experimental colitis: A site-specific, pro-resolution mechanism. PLoS One. 2013; 8(8): e71962.

23. Wallace J.L., Wang R. Hydrogen sulfide-based therapeutics: exploiting a unique but ubiquitous gasotransmitter. Nature Rev. Drug. Dis-cov. 2015; 14: 329—45.

24. Zanardo R.C., Brancaleone V., Distrutti E., Fiorucci S., Cirino G., Wallace J.L. Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J. 2006, 20: 2118—20.

25. Motta J.P., Flannigan K.L., Agbor T.A., Beatty J.K., Blackler R.W. Hydrogen sulfide protects from colitis and restores intestinal mi-crobiota biofilm and mucus production. Inflamm. Bowel Dis. 2015; 21(5): 1006—17.

26. Blackler R.W., de Palma G., Manko A., Da Silva G.J., Flannigan K.L., Bercik P. Deciphering the pathogenesis of NSAID-en-teropathy using proton pump inhibitors and a hydrogen sulfide-releasing NSAID. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015; 308(12): G994—1003.

27. Papapetropoulos A., Pyriochou A., Altaany Z., Yang G., Marazi-oti A., Zhou Z. Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(51): 21972—7.

28. Wallace J.L., Ferraz J.G., Muscara M.N. Hydrogen sulfide: an endogenous mediator of resolution of inflammation and injury. Antioxid Redox. Signal. 2012; 17(1): 58—67.

29. Palinkas Z., Furtmuller P.G., Nagy A., Jakopitsch C., Pirker K.F., Magierowski M. Interactions of hydrogen sulfide with myeloperoxi-dase . Br. J. Pharmacol. 2015; 172(6): 1516—32.

30. Mariggio M.A., Minunno V., Riccardi S., Santacroce R., De Rinal-dis S., Fumarulo R. Sulfide enhancement of PMN apoptosis. Immu-nopharmacol. andImmunotoxicol. 1998; 20: 399—408.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

31. Dufton N., Natividad J., Verdu E.F., Wallace J.L. Hydrogen sulfide and resolution of acute inflammation: A comparative study utilizing a novel fluorescent probe. Sci. Rep. 2012; 2: 499.

32. Fiorucci S., Antonelli E., Distrutti E., Rizzo G., Mencarelli A., Orlandi S. Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129(4): 1210—24.

33. Mard S.A., Neisi N., Solgi G., Hassanpour M., Darbor M., Male-ki M. Gastroprotective effect of NaHS against mucosal lesions induced by ischemia-reperfusion injury in rat. Dig. Dis. Sci. 2012; 57(6): 1496—503.

34. Blackler R.W., Motta J.P., Manko A., Workentine M., Bercik P., Surette M.G. Hydrogen sulphide protects against NSAID-enteropa-thy through modulation of bile and the microbiota . Br. J. Pharmacol. 2015; 172(4): 992—1004.

35. Muzzaffar S., Shukla N., Bond M., Newby A.C., Angelini G.D., Sparatore A. Exogenous hydrogen sulfide inhibits superoxide formation, NOX-1 expression and Rac1 activity in human vascular smooth muscle cells . J. Vasc. Res. 2008; 45: 521—8.

36. Blackler R., Syer S., Bolla M., Ongini E., Wallace J.L. Gastrointestinal-sparing effects of novel NSAIDs in rats with compromised mucosal defence . PLoS One. 2012; 7(4): e35196.

37. Wallace J.L., Caliendo G., Santagada V., Cirino G., Fiorucci S. Gastrointestinal safety and anti-inflammatory effects of a hydrogen sulfide-releasing diclofenac derivative in the rat. Gastroenterology 2007; 132: 261—71.

38. Chan M.V., Wallace J.L. Hydrogen sulfide-based therapeutics and gastrointestinal diseases: translating physiology to treatments. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013; 305: G467—73.

39. Ise F., Takasuka H., Hayashi S., Takahashi K., Koyama M., Aihara E. Stimulation of duodenal HCO3- secretion by hydrogen sulphide in rats: relation to prostaglandins, nitric oxide and sensory neurones. Acta Physiol. (Oxf). 2011; 201(1): 117—26.

40. Wallace J.L. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol. Sci. 2007; 28: 501—5.

41. Linden D.R. Hydrogen sulfide signaling in the gastrointestinal tract. Antioxid. Redox. Signal. 2014; 20(5): 818—30.

42. Albert T.K., Laubinger W., Muller S., Hanisch F.G., Kalinski T., Meyer F. Human intestinal TFF3 forms disulfide-linked heteromers with the mucus-associated FCGBP protein and is released by hydrogen sulfide. J. Proteome Res. 2010; 9(6): 3108—17.

43. Schroeder B.O., Wu Z., Nuding S., Groscurth S., Marcinowski M., Beisner J. Reduction of disulphide bonds unmasks potent antimicrobial activity of human beta-defensin 1. Nature. 2011; 469(7330): 419—23.

44. Caliendo G., Cirino G., Santagada V., Wallace J.L. Synthesis and biological effects of hydrogen sulfide (H2S): development of H2S-releas-ing drugs as pharmaceuticals . J. Med. Chem. 2010; 53(17): 6275—86.

45. Wallace J.L., Caliendo G., Santagada V., Cirino G. Markedly reduced toxicity of a hydrogen sulfide-releasing derivative of naproxen (ATB-346). Br. J. Pharmacol. 2010; 159: 1236—46.

Поступила 09.02.16 Принята в печать 16.02.16

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.