Научная статья на тему 'Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов'

Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
2480
156
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Клиническая медицина
CAS
RSCI
PubMed
Ключевые слова
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ / ГАСТРОПАТИИ / СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК / ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ / NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS / CARDIOVASCULAR RISK / PROTON PUMP INHIBITORS / GASTROPATHIES

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Лузина Елена Владимировна

Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) представляет собой сложную задачу. При достижении хорошего противовоспалительного эффекта повышается риск развития гастроинтестинальных осложнений, которые наблюдаются в 10-50% случаев. Риск повышается с возрастом (старше 60-70 лет), при наличии язвенной болезни в анамнезе, при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов, глюкокортикоидов. С целью профилактики опасных желудочно-кишечных осложнений доказана эффективность длительной антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы. Риск возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки существенно снижается при использовании селективных ингибиторов циклооксигеназы типа 2, в частности коксибов, но при этом значительно повышается риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В статье представлены рекомендации по использованию НПВП у больных с высоким риском развития опасных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых событий. Препаратом выбора среди НПВП признан напроксен в сочетании с ингибиторами протонной помпы. Приведены результаты исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации напроксена с эзомепразолом.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Treatment and prevention of erosive and ulcerative lesions in the stomach and duodenum caused by intake of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is a difficult task. Good anti-inflammatory effect increases the risk of gastrointestinal complications with a frequency of 10-50%. The risk further increases with age (above 60-70 yr), the history of ulcer disease concomitant intake of acetylsalicylic acid, anticoagulants, and glucocorticosteroids. Long-term antisecretory therapy with proton pump inhibitors, e.g. esomeprazole, was shown to be an effective prophylactic tool. This drug maintains the intragastric pH value above 4 for 15 hr on the average. The risk of erosive and ulceraive lesions in the stomach and duodenum significantly decreases by selective cyclooxygenase-2 inhibitors, e.g. coxibs, that however increase the risk of thrombotic cardiovascular complications. The author proposes recommendations on the use of NSAIDs in the patients at risk of serious gastrointestinal and cardiovascular pathology. Naproxen in combination with proton pump inhibitors is the drug of choice among NSAIDs. Vimovo is a fixed combination of naproxen and esomeprazole. Results of comparative studies on the efficacy of vimovo and celecoxib are presented along with the data on the safety of this combination compared with that of naproxen monotherapy.

Текст научной работы на тему «Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов»

COPD. Eur. Respir. J. 2009; 34: 95—102.

24. Lindberg C.A., Engstrom G., de Verdier M.G. Total desmosines in plasma and urine correlate with lung function. Eur. Respir. J. 2012; 39: 839—45.

25. Huang J.T., Chaudhuri R. Clinical validity of plasma and urinary desmosine as biomarkers for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2012; 67: 502—8.

26. Eagan T.M., Damas J.K., Ueland T. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin: a biomarker in COPD. Chest. 2010; 138: 888—95.

27. Papaioannou A.I., Mazioti A., Kiropoulos T. Systemic and airway inflammation and the presence of emphysema in patients with COPD. Respir. Med.. 2010; 104: 275—82.

28. D'Armiento J.M., Scharf S.M., Roth M.D. Eosinophil and T cell markers predict functional decline in COPD patients. Respir. Res. 2009; 10: 113.

29. Eagan T.M., Aukrust P., Ueland T. Body composition and plasma levels of inflammatory biomarkers in COPD. Eur. Respir. J. 2010; 36: 1027—33.

30. Celli B., Vestbo J., Jenkins C.R. Sex differences in mortality and clinical expressions of patients with chronic obstructive pulmonary disease. The TORCH experience. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2011; 183: 317—22.

31. de Torres J.P., Casanova C. Gender differences in plasma biomarker levels in a cohort of COPD patients: a pilot study. PLoS One. 2011; 6: 21.

32. Garcia-Aymerich J., Serra I., Gomez F.P. Physical activity and clinical and functional status in COPD. Chest. 2009; 136: 62—70.

33. Garcia-Aymerich J., Gomez F.P., Benet M. Identification and prospective validation of clinically relevant chronic obstructive pulmonary disease (COPD) subtypes. Thorax. 2011; 66: 430—7.

Поступила 12.04.14 Received 12.04.14

© ЛУЗИНА Е.В., 2014

УДК 616.33/.34-002.44-02:615.276]-08

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ВЫЗВАННЫХ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Лузина Е.В.

ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, 672090 Чита

Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) представляет собой сложную задачу. При достижении хорошего противовоспалительного эффекта повышается риск развития гастроинтестинальных осложнений, которые наблюдаются в 10—50% случаев. Риск повышается с возрастом (старше 60—70 лет), при наличии язвенной болезни в анамнезе, при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов, глюкокортикоидов. С целью профилактики опасных желудочно-кишечных осложнений доказана эффективность длительной антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы. Риск возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки существенно снижается при использовании селективных ингибиторов циклооксигеназы типа 2, в частности коксибов, но при этом значительно повышается риск развития тромботиче-ских сердечно-сосудистых осложнений. В статье представлены рекомендации по использованию НПВП у больных с высоким риском развития опасных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых событий. Препаратом выбора среди НПВП признан напроксен в сочетании с ингибиторами протонной помпы. Приведены результаты исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации напроксена с эзомепразолом.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты; гастропатии, сердечно-сосудистый риск; ингибиторы протоновой помпы.

TREATMENT AND PREVENTION OF EROSIVE AND ULCERATIVE LESIONS IN THE STOMACH AND DUODENUM CAUSED BY INTAKE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Luzina E.V.

Chelyabinsk State Medical Academy, Russia

Therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is a difficult task. Good anti-inflammatory effect increases the risk of gastrointestinal complications with a frequency of 10-50%. The risk further increases with age (above 60-70 yr), the history of ulcer disease concomitant intake of acetylsalicylic acid, anticoagulants, and glucocorticosteroids. Long-term antisecretory therapy with proton pump inhibitors, e.g. esomeprazole, was shown to be an effective prophylactic tool. This drug maintains the intragastric pH value above 4 for 15 hr on the average. The risk of erosive and ulceraive lesions in the stomach and duodenum significantly decreases by selective cyclooxygenase-2 inhibitors, e.g. coxibs, that however increase the risk of thrombotic cardiovascular complications. The author proposes recommendations on the use of NSAIDs in the patients at risk of serious gastrointestinal and cardiovascular pathology. Naproxen in combination with proton pump inhibitors is the drug of choice among NSAIDs. Vimovo is a fixed combination of naproxen and esomeprazole. Results of comparative studies on the efficacy of vimovo and celecoxib are presented along with the data on the safety of this combination compared with that of naproxen monotherapy.

Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs; gastropathies; cardiovascular risk, proton pump inhibitors.

Начиная лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), мы стремимся достичь двух целей: получить максимальный эффект от действия препарата и минимизировать риск побочных эффектов.

На сегодняшний день в арсенале врача имеется огромное количество НПВП, которые различаются по

химическому строению, но оказывают одинаковое действие. Основными эффектами НПВП являются следующие [1].

• Противовоспалительное действие. НПВП способны уменьшать проявления воспаления любой этиологии, локализации и любого характера течения, угнетают процессы экссудации при остром воспалении, пони-

жают пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении.

• Болеутоляющее действие. НПВП эффективно подавляют слабую и умеренной интенсивности боль.

• Жаропонижающее действие. НПВП не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных состояниях снижают повышенную температуру до нормального уровня.

В последние десятилетия, однако, были доказаны и дополнительные эффекты НПВП.

• Антиагрегантное действие. Ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах (100—200 мг/сут) вызывает избирательное необратимое угнетение циклоок-сигеназы (ЦОГ) типа 1 (ЦОГ-1) и синтеза тромбоксана. После однократного приема антиагрегантный эффект сохраняется до 48 ч.

• Снижение риска развития болезни Альцгейме-

ра [2].

• Противоопухолевый эффект. Длительный прием НПВП снижает риск развития колоректального рака [3].

Механизм противовоспалительного действия НПВП связан с блокадой ЦОГ и угнетением синтеза проста-гландинов. Простагландины синтезируются во многих клетках организма человека, и действие этих веществ разнообразно. Простагландины могут увеличивать просвет сосудов, повышать проницаемость сосудистой стенки, усиливать экссудацию и отек тканей, потенцировать эффекты других медиаторов (кинины, серото-нин, гистамин), тем самым простагландины участвуют в развитии и поддержании воспалительного процесса. Вместе с тем эти биологические вещества участвуют в регуляции и физиологических функций, в частности в агрегации тромбоцитов, поддержании нормального тонуса сосудов, перфузии тканей, клубочковой фильтрации почек, желудочной секреции [4].

Учитывая механизм действия, НПВП наряду с положительным влиянием дает много нежелательных эффектов. Препараты могут вызывать поражения печени, легких, анемию, лейкопению, агранулоцитоз, нефро-патии, депрессии, нарушать агрегацию тромбоцитов, клубочковую фильтрацию, повышать артериальное давление. Наиболее часто (от 10 до 50% от всех нежелательных эффектов) развиваются эрозивно-язвенные поражения желудка и кишечника [1]. Проблема повреждающего действия НПВП на слизистую оболочку верхних отделов пищеварительной системы стоит очень остро. По данным Е.Л. Насонова и А.Е. Каратеева [5], практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП, при эндоскопическом исследовании обнаруживают эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Около 50% случаев желудочно-кишечных кровотечений в Великобритании связывают с использованием НПВП [6]. В США и Канаде ежегодно регистрируется более 16,5 тыс. летальных исходов на фоне применения НПВП [7]. Относительный риск развития НПВП-гастропатии повышается в 5,52 раза у пациентов старше 60 лет, в 4,76 раза при наличии язвенной болезни в анамнезе, в 3,8 раза при одновре-

менном приеме небольших доз АСК для профилактики ишемической болезни сердца и в 14,6 раза при одновременном приеме глюкокортикоидов [8].

В 2008 г. 1-я Международная рабочая группа по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП рекомендовала стратифицировать желудочно-кишечный риск на высокий и низкий [9]. Высокий риск: возраст 70 лет и старше, наличие в анамнезе осложненной или неосложненной, но с клиническими проявлениями, язвенной болезни, сопутствующий прием любого из следующих препаратов — АСК, других антиагрегантов, антикоагулянтов, глюкокортикоидов. Низкий риск: отсутствие факторов риска.

С целью профилактики опасных желудочно-кишечных осложнений у больных, имеющих высокий риск, доказана эффективность длительной антисекреторной терапии. Наиболее эффективными антисекреторными средствами признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП уменьшают секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования ключевого фермента — Н+^-АТФазы — в париетальных клетках. Класс ИПП включает 5 препаратов: омепра-зол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепра-зол. Первым препаратом этой группы был омепразол. Препарат демонстрировал лучшие результаты по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов у больных с НПВП-гастропатиями. На фоне приема НПВП через 6 мес лечения омепразолом (20 мг в сутки) ремиссия сохранялась у 72% пациентов, на фоне приема ранитидина (300 мг в сутки) — лишь у 59% [10]. В исследовании OMNIUM сравнивали возможность профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, омепразолом (20 мг в сутки), синтетическим аналогом простагландина Е1 — мисопростолом (400 мкг в сутки) и плацебо. Поддержать ремиссию в течение 6 мес на фоне приема омепразола удалось у 61% больных, на фоне приема мисопростола — у 48% и на фоне приема плацебо — у 27% [11]. Следующее поколение ИПП — препарат лансопразол также показал обнадеживающие результаты в предупреждении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема низких доз аспирина по сравнению с бло-катором Н2-гистаминовых рецепторов фамотидином. На фоне приема 15 мг лансопразола гастродуоденаль-ные эрозии регистрировали в 17% случаев, а на фоне приема 40 мг фамотидина — в 48,4% [12]. Пантопра-зол имел сопоставимую эффективность в сравнении с другими ИПП и дал лучшие результаты по сравнению с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов. Кроме того, наряду с блокадой секреции кислоты в экспериментах на животных M. Fornai и соавт. [13] продемонстрировали антиоксидантный эффект пантопразола за счет снижения уровней миелопероксидазы, малонового диальдегида и небелковых сульфгидрильных соединений в слизистой оболочке желудка, индуцированных индометацином. Четвертое поколение ИПП — рабе-празол имеет ферментативный и неферментативный

путь метаболизма в организме и может блокировать протонную помпу при более высоких значениях рН. Препарат сравнивали с цитопротектором гефарнатом по способности предотвращать поражения гастро-дуоденальной слизистой оболочки у пациентов, использующих низкие дозы аспирина. В проведенном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании гастродуоденальные язвы были выявлены в 7,4% случаев при использовании 10 мг рабепра-зола, в 3,7% — при применении 20 мг рабепразола и в 26,7% — при назначении гефарната в течение 12 нед лечения [14]. Эзомепразол является S-изомером оме-празола. Действие препарата развивается в течение 1 ч после его приема внутрь в дозе 20 или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней по 20 мг 1 раз в сутки средняя максимальная концентрация кислоты в желудочном содержимом после стимуляции пентагастрином снижается на 90%. Преимуществом эзомепразола является длительное (в среднем 15 ч) сохранение интрагастрального значения рН более 4,0 и сохранение высокой стабильной концентрации в крови [15]. Эффективность эзомепразола в лечении НПВП-индуцированных язвенных дефектов продемонстрирована в ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином. Эзомепразол показал лучшую эффективность в отношении заживления пептических язв и профилактики эрозивно-язвенных поражений у пациентов с высоким риском, получавших НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ — ЦОГ-2 [16, 17].

Риск возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки отмечается при приеме различных НПВП. Наиболее он высок при применении азапропазона, кетопрофена, пироксика-ма, наиболее низок — при использовании ибупрофена и диклофенака [18]. Связывают этот эффект с разной возможностью блокировать ключевой фермент синтеза простагландинов — ЦОГ. Обнаружены 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 локализуется на 9-й паре хромосом, постоянно присутствует в тромбоцитах, эпителиальных клетках, желудке, почках. Предполагается, что роль этого фермента заключается в синтезе простагланди-нов, регулирующих физиологические функции желудка и других органов. ЦОГ-2 локализуется на 1-й паре хромосом, и постоянной экспрессии фермента в тканях нет. При повреждении количество ЦОГ-2 увеличивается в 10—80 раз и именно ЦОГ-2 синтезирует проста-гландины, участвующие в развитии воспаления [19, 20], поэтому создание препаратов, которые бы блокировали только ЦОГ-2, могло бы решить проблему нежелательных эффектов НПВП, в первую очередь эрозив-но-язвенных поражений желудка и кишечника. Такие препараты были созданы. На сегодняшний день все НПВП делят по механизму действия [1] на:

• селективные ингибиторы ЦОГ-1 (АСК в низких дозах);

• неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (АСК в высоких дозах, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, диклофенак, индометацин и др.);

• селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, ни-месулид, набуметон);

• высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекок-сиб, рофекоксиб, парекоксиб).

При применении селективных ингибиторов ЦОГ отмечено уменьшение гастротоксичности. В исследованиях, в которых сравнивали риск развития эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта и кровотечений, наиболее низкие показатели демонстрировали коксибы. Метаанализ, включающий 31 рандомизированное клиническое исследование с участием 39 605 больных ревматоидным артритом и остеоар-трозом, показал, что опасные желудочно-кишечные осложнения возникали в 2 раза реже у пациентов, принимающих целекоксиб, по сравнению с контролем (0,4 и 0,9% соответственно) [21]. Использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, активная профилактика гастро-патии с применением ИПП привели к значительному снижению частоты серьезных желудочно-кишечных осложнений. По данным НИИ ревматологии РАН, частота выявления язв желудка и двенадцатиперстной кишки за последние 10 лет снизилась вдвое. Если в 1995—1996 гг. язвы диагностировали у 15,3% больных, то в 2008—2009 гг. — только у 6,5% (р < 0,001) [22].

Казалось бы, цель достигнута, однако стали появляться сообщения о том, что селективные НПВП (целекоксиб и рофекоксиб) повышают риск развития тромботических кардиоваскулярных осложнений [23]. В исследовании APPROVe на фоне приема рофекокси-ба по 25 мг в сутки в течение 36 мес относительный риск значимых сердечно-сосудистых событий составил 1,79 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,17—2,73; p = 0,006) по сравнению с таковым при приеме плацебо [24]. S. Solomon и соавт. [25] опубликовали результаты двух исследований по использованию целекоксиба в течение 37 мес для профилактики колоректального рака. Целекоксиб показал почти двукратное повышение частоты возникновения сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Соотношение рисков составило 2,6; 95% ДИ 1,1—6,1) у пациентов, принимающих целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 3,4 (95% ДИ 1,5—7,9) у пациентов, принимающих препарат 400 мг 2 раза в сутки, и 1,3 (95% ДИ 0,6—2,6) у пациентов, принимающих целекоксиб 400 мг 1 раз в сутки. В исследовании VIGOR сравнивали количество побочных эффектов у больных ревматоидным артритом на фоне лечения рофекоксибом (50 мг 1 раз в сутки) и напроксе-ном (500 мг 2 раза в сутки). Оба препарата имели одинаковую эффективность при ревматоидном артрите. Количество значимых желудочно-кишечных событий в группе рофекоксиба было меньше, однако заболеваемость инфарктом миокарда оказалась значительно выше (0,4% против 0,1%; относительный риск составил 0,2 (95% ДИ 0,1—0,7) [26]. Повышение риска развития кардиоваскулярных осложнений связывают с механизмом действия селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ. В тромбоцитах экспрессирована преимущественно ЦОГ-1, присутствует тромбоксан А2-синтаза.

Действие этих ферментных систем реализуется повышением образования тромбоксана А2, агрегацией тромбоцитов и сужением сосудов. Блокада ЦОГ-1 препятствует образованию тромбоксана А2, тем самым обеспечивая антиагрегантный эффект. В клетках эндотелия сосудов экспрессирована преимущественно ЦОГ-2, присутствует простагландин 12-синтаза. В обычных условиях эта система противостоит агрегаци-онному действию тромбоксана А2 и происходит увеличение образования простагландина 12 и снижение риска тромбоза. Избирательная блокада ЦОГ-2 снижает уровень простагландина 12, что приводит к преобладанию эффектов тромбоксана А2 и повышает риск развития сосудистых осложнений [1, 27].

Неселективные НПВП также оказывают нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему. Риск развития артериальной гипертонии повышен в 1,4 раза, хронической сердечной недостаточности — в 2,2 раза по сравнению с таковым при приеме плацебо [28]. Результаты популяционного исследования в Дании, включавшего 107 092 пациентов с сердечной недостаточностью, свидетельствовали о том, что все НПВП повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Только при приеме напроксена не отмечено подобного повышения риска.

Напроксен имеет период полувыведения около 12 ч, что обеспечивает более выраженное ингибирова-ние ЦОГ-1 и угнетение синтеза тромбоксана А2 [29, 30].

Таким образом, 1-й Международной рабочей группой по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП были разработаны итоговые рекомендации по использованию НПВП у больных с высоким риском развития желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений. При обычном риске возможно применение неселективных НПВП; при высоком желудочно-кишечном риске рекомендуются неселективные НПВП в сочетании с ИПП или коксиб в сочетании с ИПП, при высоком сердечно-сосудистом риске — напроксен или напроксен в сочетании с ИПП, если пациент дополнительно принимает АСК. При высоком риске развития желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений следует по возможности избегать приема НПВП или использовать напроксен в сочетании с ИПП независимо от приема АСК [9]. Препаратом выбора среди НПВП признан напроксен в сочетании с ИПП.

На сегодняшний день в России появилась первая фиксированная комбинация НПВП и ИПП, содержащая 500 мг напроксена и 20 мг эзомепразола. После пе-рорального приема происходит последовательное высвобождение препаратов в желудочно-кишечном тракте. Вначале в желудке высвобождается эзомепразол немедленного высвобождения. Время достижения максимальной концентрации составляет 0,5—0,75 ч. В результате происходят ингибирование протонной помпы, повышение значения желудочного рН и защита слизистой оболочки желудка и кишечника от воздействия соляной кислоты. Затем в кишечнике высвобождается

напроксен. Благодаря тому что субстанция напроксена покрыта кишечно-растворимой оболочкой, высвобождения препарата при pH менее 5,0 не наступает. Только после того как эзомепразол начнет блокировать синтез соляной кислоты, напроксен поступит в кровоток. Время достижения максимальной концентрации составляет 3 ч в равновесном состоянии. После всасывания напроксен обеспечивает противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие.

Сопоставимая эффективность по уменьшению боли продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях при использовании фиксированной комбинации напроксен/эзомепразол магния 500 мг/20 мг 2 раза в сутки в сравнении с целекок-сибом 200 мг 1 раз в сутки. В исследование включали пациентов в возрасте менее 50 лет с остеоартритом коленного сустава и функциональным статусом по ACR I, II или III класса. Через 12 нед лечения в группах сравнения не отмечено различий в снижении интенсивности боли и улучшении функции суставов [31, 32], однако гастроинтестинальные осложнения на фоне применения препарата развивались значительно реже. Безопасность применения фиксированной комбинации доказана в двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях, в которых приняли участие Helicobacter pylori-негативные больные остео-артрозом, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом или с другими состояниями, требующими ежедневного длительного приема НПВП. Исходно у пациентов не было язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, но имелись факторы риска развития гастроинтестинальных осложнений (возраст более 50 лет или наличие в анамнезе в течение ближайших 5 лет язвенной болезни). 428 больных принимали напроксен/эзомепразол магния 2 раза в сутки и 426 пациентов — напроксен 500 мг 1 раз в сутки. Через 6 мес лечения напроксеном при эндоскопическом исследовании язвенный дефект регистрировали у 23,1 и 24,3% больных в двух исследованиях, на фоне лечения комбинированным препаратом — только у 4,1—7,1% (p < 0,001). В подгруппе пациентов, дополнительно получающих низкие дозы АСК, кумулятивная частота язвы желудка за 6 мес составила 28,4% против 3,0% (p < 0,001) [33].

Таким образом, лечение больных НПВП требует осторожности, взвешенного подхода с учетом факторов риска развития нежелательных эффектов. Использование фиксированной комбинации напроксен/ эзомепразол магния снижает риск развития язвы желудка у пациентов с риском НПВП-ассоциированного язвообразования. Препарат следует принимать по 1 таблетке (500 мг/20 мг) 2 раза в сутки как минимум за 30 мин до еды, проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не ломая пополам и не измельчая. Применение нового препарата позволяет достичь сложной цели — получить максимальный противовоспалительный и болеутоляющий эффект и минимизировать риск развития гастроинтестинальных осложнений.

Сведения об авторе:

Лузина Елена Владимировна — доцент каф. терапии ФПК и ППС Читинской государственной медицинской академии; e-mail: el.luz@list.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И., ред. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

2. Stewart W.F., Kawas C., Corrada M., Metter E.J. Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology. 1997; 48: 626—32.

3. Thun M.J., Henley S.J., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J. Natl Cancer Inst. 2002; 94 (4): 252—66.

4. Каратеев А.Е., Успенский Ю.Л., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП. Научно-практическая ревматология. 2012; 3: 101—16.

5. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая медицина. 2000; 78 (3): 4—10.

6. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see. Gut. 2002; 50: 1125—30.

7. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998; 105: 31—8.

8. Russell R.I. Defining patients at risk of non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 31 (Suppl. 1): S14—8.

9. Chan F.K.L., Abraham N.S., Scheiman J.M., Laine L. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Antiplatelet Agents. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103: 2908—18.

10. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 719—26.

11. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N. Engl. J. Med. 1998; 338 (11): 727—34.

12. Tamura A., Murakami K., Kadota J. Prevalence of gastroduodenal ulcers/erosions in patients taking low-dose aspirin with either 15 mg/ day of lansoprazole or 40 mg/day of famotidine: the OITA-GF study 2. BMC Res. Notes. 2013; 6: 116.

13. Fornai M., Natale G., Colucci R. et al. Mechanisms of protection by pantoprazole against NSAID-induced gastric mucosal damage. Naunyn SchmiedebergsArch. Pharmacol. 2005; 372 (1): 79—87.

14. Sanuki T., Fujita T., Kutsumi H. et al. Rabeprazole reduces the recurrence risk of peptic ulcers associated with low-dose aspirin in patients with cardiovascular or cerebrovascular disease: a prospective randomized active-controlled trial. J. Gastroenterol. 2012; 47 (11): 1186—97.

15. Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 2: 53—8.

16. Goldstein J.L., Johanson J.F., Suchower L.J., Brown K.A. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomized trial. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100 (12): 2650—7.

17. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J. et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (4): 701—10.

18. Garcia-Rodriguez L.A., Cattaruzzi C., Troncon M.G., Agostini L. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 33—9.

19. DeWitt D.L., Meade E.A., Smoth W.L. Pg-H-synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med. 1993; 95 (2): 40—4.

20. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Проблема НПВП-индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее. Русский медицинский журнал. Прил.: Болезни органов пищеварения. 2004; 6 (1): 36—41.

21. Насонов Е.Л., Насонова В.А., ред. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

22. Каратеев А.Е. НПВП-гастропатия: динамика за 12 лет. Научно-практическая ревматология. 2011; 3: 20—4.

23. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. J.A.M.A. 2001; 286 (8): 954—9.

24. Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet. 2008; 372 (9651): 1756—64.

25. Solomon S.D., Pfeffer M.A., McMurray J.J. et al. Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation. 2006; 114 (10): 1028—35.

26. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (21): 1520—8.

27. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии. Русский медицинский журнал. Ревматология. 2002; 10 (6): 302—6.

28. Мареев В.Ю. Вопросы применения аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов в кардиологии. Мнение эксперта-кардиолога. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006; 2: 10—2.

29. Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstrom S.Z. et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Intern. Med. 2009; 169 (2): 141—9.

30. Partignani P., Capone M., Tacconelli S. NSAIDs and cardiovascular disease. Heart. 2008; 94 (4): 395—7.

31. Hochberg M.C., Fort J.G., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243—53.

32. Cryer B.L., Sostec M.B., Fort J.G. et al. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trials. Ann. Med. 2011; 43 (8): 594—605.

33. Goldstein J.L., Hochberg M.C., Fort J.G. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 32 (3): 401—13.

REFERENCES

1. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I., eds. Clinic pharmacology of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)

2. Stewart W.F., Kawas C., Corrada M., Metter E.J. Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology. 1997; 48: 626—32.

3. Thun M.J., Henley S.J., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J. Natl Cancer Inst. 2002; 94 (4): 252—66.

4. Karateev A.E., Uspenskiy Yu.L., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Brief history of NSAIDs. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 3: 101—16. (in Russian)

5. Nasonov E.L., Karateyev A.E. Gastric disturbances due to nonsteroi-dal antiinflammatory drugs use. Klinicheskaya meditsina. 2000; 78 (3): 4—10. (in Russian)

6. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue see. Gut. 2002; 50: 1125—30.

7. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998; 105: 31—8.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Russell R.I. Defining patients at risk of non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 31 (Suppl. 1): S14—8.

9. Chan F.K.L., Abraham N.S., Scheiman J.M., Laine L. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Antiplatelet Agents. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103: 2908—18.

10. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 719—26.

11. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepañski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N. Engl. J. Med. 1998; 338 (11): 727—34.

12. Tamura A., Murakami K., Kadota J. Prevalence of gastroduodenal ulcers/erosions in patients taking low-dose aspirin with either 15 mg/ day of lansoprazole or 40 mg/day of famotidine: the OITA-GF study 2. BMC Res. Notes. 2013; 6: 116.

13. Fornai M., Natale G., Colucci R. et al. Mechanisms of protection by pantoprazole against NSAID-induced gastric mucosal damage. Nau-nyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2005; 372 (1): 79—87.

14. Sanuki T., Fujita T., Kutsumi H. et al. Rabeprazole reduces the recurrence risk of peptic ulcers associated with low-dose aspirin in patients with cardiovascular or cerebrovascular disease: a prospective randomized active-controlled trial. J. Gastroenterol. 2012; 47 (11): 1186—97.

15. Bordin D.S. How to choose a proton pump inhibitor for patients with GERD? Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2010; 2: 53—8. (in Russian)

16. Goldstein J.L., Johanson J.F., Suchower L.J., Brown K.A. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomized trial. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100 (12): 2650—7.

17. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J. et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101 (4): 701—10.

18. Garcia-Rodriguez L.A., Cattaruzzi C., Troncon M.G., Agostini L. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 33—9.

19. DeWitt D.L., Meade E.A., Smoth W.L. Pg-H-synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med. 1993; 95 (2): 40—4.

20. Karateev A.E., Nasonova V.A. Problem of NSAID-induced gastrop-athy: past and present. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Pril.: Bolezni organov pishchevareniya. 2004; 6 (1): 36—41. (in Russian)

21. Nasonov E.L., Nasonova V.A., eds. Rheumatology. National Guidance. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)

22. Karateev A.E. NSAID gastropathy: changes over 12 years. Nauych-no-prakticheskaya revmatologiya. 2011; 3: 20—4. (in Russian)

23. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. J.A.M.A. 2001; 286 (8): 954—9.

24. Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet. 2008; 372 (9651): 1756—64.

25. Solomon S.D., Pfeffer M.A., McMurray J.J. et al. Effect of cele-coxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation. 2006; 114 (10): 1028—35.

26. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (21): 1520—8.

27. Nasonova V.A. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatology. Russkiya meditsinskiy zhurnal. Revmatologiya. 2002; 10 (6): 302—6. (in Russian)

28. Mareyev V.Yu. Asprin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs intake in cardiology. Expert in cardiology's opinion. Eksperimental 'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2006; 2: 10—2. (in Russian)

29. Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstrom S.Z. et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Intern. Med. 2009; 169 (2): 141—9.

30. Partignani P., Capone M., Tacconelli S. NSAIDs and cardiovascular disease. Heart. 2008; 94 (4): 395—7.

31. Hochberg M.C., Fort J.G., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243—53.

32. Cryer B.L., Sostec M.B., Fort J.G. et al. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trials. Ann. Med. 2011; 43 (8): 594—605.

33. Goldstein J.L., Hochberg M.C., Fort J.G. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 32 (3): 401—13.

Поступила 16.04.14 Received 16.04.14

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.