CC BY
43
УДК 616.36-002
Л. Н. Афтаева, В. Л. Мельников, М. В. Никольская, А. Г. Билык
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
Аннотация. В последние годы вопросы противовирусного лечения хронического вирусного гепатита B (ХВГВ) носят особо актуальный характер в связи с высоким ростом заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста. Прогрессирующее течение хронического гепатита В (ХГВ) в отсутствии адекватной противовирусной терапии неизбежно ведет к формированию таких фатальных и труднокурабельных осложнений, как гепатоцел-люлярная карцинома и цирроз печени. Рассмотрены два клинических примера пролонгированной терапии ХГВ препаратом энтекавир в период с 2011 по 2019 г. Ключевые слова: телбивудин, хронический гепатит В, энтекавир.
Введение
В мире, по данным ВОЗ, 240 млн человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. По данным Роспотребнадзора, заболеваемость хроническим гепатитом В в Российской Федерации в 2018 г. составила 14,7, а впервые выявленные носители вируса гепатита В (НВУ) регистрировались с частотой 18,0 случаев на 100 000 населения. Вирусный гепатит В остается одной из самых значимых и актуальных проблем здравоохранения, что объясняется как достаточно высокой распространенностью (2-5 % населения), так и развитием необратимых форм болезни [2, 3].
В Пензенской области, по данным ежегодного отчета Роспотребнадзора, ситуация складывается следующим образом: в 2018 г. зарегистрировано 703 случая хронических форм вирусных гепатитов (2017 г. - 708). Уровень заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В по сравнению с 2017 г. незначительно вырос (на 8,0 %) и составил 9,5 на 100 тыс. населения (126 случаев) (рис. 1) [4].
25 Динамика заболеваемости ХГВ В
20 Пензё'М'ской области 21,7 17
15 13,3 13 14
10 10,3 9,5
5 7 7,5 7,2
0
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Рис. 1. Динамика заболеваемости ХГВ в Пензенской области
Постоянно высокий уровень ДНК НВУ в сыворотке крови является фактором риска прогрессирования заболевания в цирроз печени и формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [5, 6].
Основная цель лечения ХГВ - профилактика прогрессирующего поражения печени, приводящего к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Дости-
© Афтаева Л. Н., Мельников В. Л., Никольская М. В., Билык А. Г., 2020.
62
жение этой цели возможно лишь при стойком подавлении репликативной активности вируса гепатита B, т.е. исчезновении его ДНК из крови [7]. Сегодня для оценки эффективности противовирусной терапии используются маркеры: клиренс или сероконверсия HBeAg (для HBeAg-позитивных больных), нормализация активности АЛТ (до верхней границы нормы (ВГН) не более 30 МЕ/л у мужчин и 19 МЕ/л у женщин), улучшение гистологической картины печени. При назначении противовирусной терапии учитывают наличие виремии и ее уровень, активность АЛТ и АСТ, а также значение индекса гистологической активности или фиброза по шкале METAVIR. Цели лечения можно резюмировать согласно AASLD Guideline 2015-2018 [3, 8]:
- стойкое подавление репликации ДНК HBV (снижение концентрации ниже 2000 МЕ/мл и далее до неопределяемых значений);
- нормализация уровня АЛТ и АСТ;
- устойчивая сероконверсия по HBeAg для изначально HBeAg-позитивных пациентов;
- улучшение гистологической картины печени;
- исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией ^sAg^m^^s (в количестве >10 МЕ/мл), что регистрируется крайне редко.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL -European Association for the Study of the Liver), противовирусная терапия проводится при повышении активности АЛТ, уровне виремии выше 2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброзе более одного балла по шкале METAVIR [9-11]. Если пациент с ХГВ соответствует критериям назначения лечения по уровню виремии и гистологической активности, противовирусная терапия может быть начата и при АЛТ на уровне ВГН или ниже.
До начала противовирусной терапии (ПВТ) необходимо оценить следующие факторы: возраст пациента и его общее состояние, наследственность по гепатоцеллюлярной карциноме, а также наличие внепеченочных проявлений ХГВ [5, 12].
В Российской Федерации для лечения ХГВ применяются препараты интерферона-а («короткоживущие» и пегилированные), а также аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Однако, по имеющимся данным, применение пегилированных интерферонов-а у пациентов с наличием HBeAg позволяет получить стойкое и длительное подавление репликации ДНК вируса гепатита B и нормализацию АЛТ лишь в 7-14 и 32-41 % случаев соответственно. Сероконверсия по HBeAg в этой группе пациентов достигает 29-32 %, клиренс HBsAg около 3-7 % (при длительном периоде наблюдения). Не внушают оптимизма и показатели эффективности интерферонотерапии при HBeAg-негативном ХГВ, наиболее распространенном варианте вирусного гепатита B на территории России. Появление новых лекарственных противовирусных средств, относящихся к классу аналогов нуклеози-дов/нуклеотидов, дало возможность безопасно и эффективно подавлять ДНК вируса гепатита B и тем самым осуществлять надежный контроль за инфекцией [13]. Среди зарегистрированных на сегодня новых препаратов для лечения ХГВ можно отметить телбивудин, энтекавир, тенофовир.
Цель исследования - изучить изучить эффективность длительной ПВТ хронического вирусного гепатита В препаратом энтекавир.
Методы исследования. В рамках реализации областной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» 2008-2012 гг. противовирусную терапию получали 22 пациента с подтвержденным диагнозом «хронический вирусный гепатит B». Противовирусную терапию энтекавиром получали 64 % (14 больных) по 0,5 мг один раз в сутки, и телбивудин использовался у 36 % (восемь заболевших) в дозе 300 мг один раз в сутки (рис. 2.).
иТелбивудин
мЭнтекавир
64%
Рис. 2. Процентное соотношение пациентов на ПВТ
На фоне проводимого лечения у пациентов, получавших телбивудин, выявлено:
- достоверное снижение DNA-HBV в крови у четырех пациентов;
- рост величины DNA-HBV в крови (вирусологический прорыв) у двух обследованных;
- отказ от ПВТ по разным причинам у двух человек.
На энтекавире у больных регистрировалось (0,5 ежедневно или 1, если ламивудин):
- достоверное снижение DNA-HBV в крови у девяти больных;
- рост величины DNA-HBV в крови (вирусологический прорыв) у одного пациента;
- отказ от ПВТ по разным причинам у четырех заболевших.
По окончании недельного курса терапии дальнейшее лечение продолжили два больных, получавших энтекавир. Результаты лечения с 2011 по 2019 г. нами продемонстрированы ниже.
Клинический случай 1. Пациент М. 50 лет с 1997 г. находился на диспансерном наблюдении у врача-инфекциониста с ХГВ. В 2001 г. впервые назначен курс ламивудина в дозе 0,1 г/сут. Через год при обследовании методом ПЦР ДНК HBV не обнаружена, в связи с этим ПВТ была отменена. В 2003 г. ДНК HBV вновь выявлена методом ПЦР и назначен повторный курс препаратом ламивудин в течение двух лет в той же дозе до 2005 г. На фоне терапии АЛТ - 54,5 ЕД/л, АСТ - 65,2 ЕД/л, ДНК HBV не обнаружена, и ПВТ была отменена. В 2011 г. больной предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, пониженный аппетит, чувство тяжести в правом подреберье.
Объективный осмотр. Состояние удовлетворительное, телосложение нормостени-ческое, температура тела - 36,7 °С, кожные покровы физиологической окраски, сыпи и отеков нет. Границы сердца в пределах возрастной нормы, при аускультации тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС - 86 уд/мин, АД - 125/80 мм рт. ст. на обеих руках. В легких дыхание везикулярное, ЧДД - 16 в мин. Живот мягкий, безболезненный, размеры печени по Курлову: 9x8x7 см, при пальпации безболезненная. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме.
Обследование. Общий анализ крови: НЬ - 147 г/л, Er - 4,8х1012/л, Le - 5,4х109/л (п - 1, с - 72, э - 2, л - 20, м - 2), Тг - 224х109/л, СОЭ - 3 мм/ч. Общий анализ мочи: светло-желтая, рН = 6,2, удельный вес - 1020, белок - отрицательный, лейкоциты 0-1 в поле зрения. Общий белок - 71,6 г/л, альбумин - 42,2 г/л, общий билирубин -16,3 мкмоль/л, прямой - 5,1 мкмоль/л, АЛТ - 312 ЕД/л, АСТ - 405 ЕД/л, ЩФ - 67,3 ЕД/л, ЛДГ - 20,2 ЕД/л, альфа-амилаза - 58,3 ЕД/л. Коагулограмма: протромбиновое время
Описание клинических случаев
по Квику 16,0 с, МНО - 1,17, ПТИ - 90 %. ИФА: anti-HAV Ig M - отр., anti-HCV - отр., HBsAg - пол., anti-HBc - пол., anti-HBc IgM - пол., HBeAg - отр., anti-HBe - пол., anti-HBs -отр., anti-HDV Ig M - отр., anti-HDV Ig G - отр., ВИЧ 1,2 - отр., RW - отр. ПЦР: ДНК HBV -8,7x10? МЕ/мл.
УЗИ органов брюшной полости. Заключение: диффузные изменения в паренхиме печени.
ФГДС. Заключение: катаральный гастрит.
Фибросканирование печени. Заключение: среднее значение эластометрии 12,3 кПа, что соответствует F4 по шкале METAVIR.
Клинический диагноз: B18.1 Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента, репликации (ДНК HBV 8,7х107 МЕ/мл), фаза иммунной толерантности, высокой степени активности, F4 по шкале METAVIR. Назначена ПВТ энтекавиром 1 мг/сут. Динамическое наблюдение один раз в шесть месяцев. На 24-й неделе лечения констатировано снижение виремии (ДНК HBV 2,6 хю1 МЕ/мл), уменьшение показателей АЛТ и АСТ (51,8 и 62,0 ЕД/л соответственно). С 48-й недели ДНК HBV не определялась, показатели АЛТ и АСТ в пределах нормы. В 2017 г. по данным фибросканирования зарегистрировано снижение фиброза печени (плотность печени 7,3 кПа - F2 по шкале METAVIR). HBsAg продолжает выявляться до настоящего времени. Терапия продолжается.
Клинический случай 2. Больной К., 61 год. В 2011 г. впервые выявлен HBsAg при обследовании во время подготовки к операции по поводу удаления гиперпластического полипа поперечно-ободочной кишки с формированием фокуса тубулярной аденомы и двух гиперпластических полипов прямой кишки. Пациент предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, сниженную работоспособность. Объективный осмотр: состояние удовлетворительное, телосложение нормостеническое, температура тела в норме. Кожные покровы физиологической окраски, отеков и сыпи нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, выявляется акцент II тона над легочной артерией. ЧСС - 68 уд/мин. АД - 130/80 мм рт.ст. на обеих руках. В легких выслушивается везикулярное дыхание, ЧДД - 18 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, размеры печени по Курлову: 11x9x8 см, при пальпации безболезненная, селезенка не пальпировалась.
Физиологические отправления в норме.
Обследование. Общий анализ крови: Hb - 157 г/л, Er - 5,13х1012/л, Le - 4,2х109/л (п - 3, с - 53, э - 1, л - 41, м - 2), Tr - 224х109/л, СОЭ - 5 мм/ч. Общий анализ мочи: светло-желтая, рН = 6,5, удельный вес - 1020, лейкоциты 0-1 в поле зрения. Общий белок - 79 г/л, общий билирубин - 16,8 мкмоль/л, прямой - 6,7 мкмоль/л, АЛТ - 262 ЕД/л, АСТ -285 ЕД/л, ЩФ - 149 ЕД/л, ЛДГ - 20,2 ЕД/л, альфа-амилаза - 35 ЕД/л. ИФА: HBsAg -пол., anti-HBc - пол., anti-HBc IgM - пол., HBeAg - отр., anti-HBe - пол., anti-HBs - отр., anti-HDV Ig M - отр., anti-HDV Ig G - отр., anti-HAV Ig M - отр., anti-HCV - отр., ВИЧ 1,2 - отр., RW - отр. ПЦР: ДНК HBV 2,2x105 МЕ/мл.
УЗИ органов брюшной полости. Заключение: диффузные изменения в паренхиме печени.
ФГДС. Заключение: ГЭРБ. Рефлюкс-эзофагит степени А.
Фибросканирование печени. Заключение: среднее значение эластометрии 10,1 кПа, что соответствует F3 по шкале METAVIR.
Клинический диагноз: В18.1. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента, репликации (ДНК HBV 2,2 xi05 МЕ/мл), фаза иммунной толерантности, высокой степени ферментативной активности, F3 по шкале METAVIR. В 2011 г. назначена ПВТ эн-текавиром 0,5 мг/сут. Динамическое наблюдение один раз в шесть месяцев. С 12-й не-
дели лечения произошла нормализация цитолитического синдрома (АЛТ - 39,4 ЕД/л, АСТ - 34,4 ЕД/л), ДНК HBV не обнаружена, HBsAg продолжал выявляться. В 2015 г. по данным фибросканирования зарегистрировано снижение фиброза печени (плотность печени 8,3 кПа - F2 по шкале METAVIR). В 2017 г. впервые получен отрицательный результат по HBsAg. Проведено дополнительное обследование методом ИФА: HBsAg - отр., anti-HBs в количестве 83,9 МЕ/мл, что свидетельствует о сероконверсии по HBsAg и полной санации организма от вируса гепатита В. На основании полученных данных пациенту отменена противовирусная терапия энтекавиром.
Итак, у первого пациента из выборки с 24-й недели приема энтекавира получены биохимический и вирусологический ответы. В 2015 г. по данным эластометрии зарегистрировано снижение степени фиброза печени (с F4 до F2 по шкале METAVIR), однако добиться полной санации организма от вируса не удалось по настоящее время, так как HBsAg продолжает выявляться.
У второго пациента длительная ПВТ энтекавиром позволила достигнуть на 12-й неделе лечения биохимического и вирусологического ответов, в 2017 г. получен гистологический ответ (снижение фиброза печени с F3 до F2 по шкале METAVIR). На седьмом году лечения достигнута сероконверсия по HBs-антигену (HBsAg - отр., anti-HBs в количестве 83,9 МЕ/мл), что говорит о полной санации организма от вируса гепатита В.
Выводы
1. Назначение противовирусной терапии длительными курсами должно проводиться врачом-инфекционистом, имеющим опыт ведения пациентов с хроническим гепатитом В на противовирусной терапии.
2. Противовирусная терапия ламивудином прерывистым курсом привела к развитию ламивудинустойчивого штамма вируса гепатита В, что не позволило до настоящего времени привести к полной излеченности первого пациента.
3. Обоснованная терапия энтекавиром второго пациента позволила привести к полному излечению от гепатита В (HBsAg - отр., anti-HBs в количестве 83,9 МЕ/мл) на седьмом году противовирусной терапии.
Библиографический список
1. Материалы государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» по Пензенской области. - URL: 58.rospotrebnadzor.ru/document/gosdoklad
2. Suzuki, Y. Persistence of acute infection with hepatitis B virus genotype A and treatment in Japan / Y. Suzuki, M. Kobayashi, K. Ikeda et al. // J. Med. Virol. - 2011. - № 76. - P. 33-39 [PMID 15779048].
3. Sunbul, M. Hepatitis B virus genotypes. Global distribution and clinical importance / M. Sunbul / / World J. Gastroenterol. - 2014. - May 14. - № 20 (18). - P. 5427-5434.
4. Kramvis, A. Hepatitis B virus genotypes / A. Kramvis, M. Kew, G. Francois // Vaccine. - 2013. -№ 23. - P. 2409-2423.
5. Kramvis, A. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to antiviral therapy / A. Kramvis, M. C. Kew // Journal of Viral Hepatitis. - 2011. - № 12. -P. 456-464.
6. Kramvis, A. Genotypes and genetic variability of hepatitis B virus / A. Kramvis / / Intervirology. -2014. - № 57. - P. 141-150.
7. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection // J. Hepatol. - 2017. - Aug. 67 (2). - P. 370-398.
8. Wiegand, J. Should treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from the explorative analysis of published evidence / J. Wiegand, D. Hasenclever, H. L. Tillmann // Antivir. Ther. - 2008. - № 13. - P. 211-220.
9. Junker-Niepmann, M. A short cis-acting sequence is required for hepatitis B virus pre-genomeencapsidation and sufficient for packaging of foreign RNA / M. Junker-Niepmann, R. Bartenschlager, H. Schaller // EMBO Journal. - 2015. - № 9. - P. 3389-3396.
10. Yurchenko, The results of a study on the prevalence of HIV, HCV and HBV genotypes in some regions of Ukraine / Т. Stepchenkova, I. Karnets et al. / / Retrovirology. - 2012. - № 9 (Suppl 1). - P. 55.
11. Flink, H. J. Treatment with Peg-interferon a-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B. HBsAg loss is associated with HBV genotype / H. J. Flink, M. van Zonneveld, B. E. Hansen et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - № 101. - P. 297-303.
12. Малый, В. П. Клинико-диагностическая характеристика генотипирования облигатно гепатотропных вирусов. Влияние генотипов вирусов на клинические проявления и исходы болезни / В. П. Малый, О. В. Гололобова, Т. И. Лядова, В. В. Бойко // Актуальная инфектология. -2013. - № i (i).
13. Beck, J. Hepatitis B virus replication / J. Beck, M. Nassal / / World Journal of Gastroenterology. -2007. - № 13. - Pp. 48-64.
Афтаева Лариса Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент, кафедра микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Пензенский государственный университет. E-mail: l.aftaeva@mail.ru
Мельников Виктор Львович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Пензенский государственный университет. E-mail: meib@pnzgu.ru
Никольская Марина Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент, кафедра микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Пензенский государственный университет. E-mail: missmarina1956@yandex.ru
Билык Андрей Григорьевич, студент, Пензенский государственный университет. E-mail: faland610@gmail.c0m
Образец цитирования:
Афтаева, Л. Н. Перспективы применения длительной противовирусной терапии хронического гепатита В / Л. Н. Афтаева, В. Л. Мельников, М. В. Никольская, А. Г. Билык // Вестник Пензенского государственного университета. - 2020. - № 1 (29). - С. 62-67.
