CC BY
13Эффективная противовирусная терапия молодой пациентки с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В
Н.И. Громова
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента Российской Федерации ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН
Краткий обзор Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение эффективной противовирусной терапии восемнадцатилетней пациентки с хроническим HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В в течение 5 лет и 7 месяцев, результатом которой стала сероконверсия по HBsAg. Выявлена первичная лекарственная резистентность к энтекавиру.
Ключевые слова: хронический гепатит В, интерферонотерапия, аналоги нуклеоз(т)и-дов, лекарственная резистентность
Abstract Efficacy of antiviral therapy in a young woman with chronic HBeAg-positive
hepatitis В
N.I. Gromova
FSBI «Polyclinic № 1», Administration of President of Russian Federation
FSBI "Chumakov Instiute of poliomyelitis and viral encephalitides" RAMS, Moscow
Abstract. The clinical case of efficacy antiviral therapy of 18 aged patient with chronic
HBeAg-positive hepatitis В in 5 years and 7 months was presented. Result of this case was
HBsAg seroconversion. Primary drug resistance to entecavir was found.
Key words: chronic hepatitis B, interferon therapy, analogous nucleos(t)ides, drug resistance
Противовирусная терапия больных с хронической HBV-инфекцией до настоящего времени представляет большие трудности, связанные как с высокой частотой рецидивов заболевания после прекращения противовирусной терапии (ПВТ), так и с проблемой первичной и вторичной лекарственной резистентности возбудителя к аналогам нуклеоз(т)идов.
Основным механизмом действия аналогов нуклеоз(т)идов является способность селективно ингибировать ДНК-полимеразу вируса гепатита В (HBV), что ведет к подавлению его репликации на трех этапах — прайминга-иници-ации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи HBV DNA. Однако монотерапия аналогами нуклеоз(т)идов практически не влияет на синтез HBsAg, а отмена препарата ведет к рецидиву заболевания, что делает необходимой неопределенно долгую продолжительность курса лечения [1-3]. В связи с этим препаратами выбора для лечения больных хроническим гепатитом В (ХГВ) являются пегилированные интерфероны (альфа-2а и альфа-2Ь), обладающие иммуномодулирую-щей и противовирусной активностью [4].
Преимуществами лечения препаратами интерферона являются определенная длительность курса лечения, которое продолжается от 48 до 96 недель, а также наряду с подавлением репликации HBV DNA, снижение уровня HBsAg на фоне терапии. К недостаткам интерфероно-терапии как при HCV-, так и при HBV-инфекции относится развитие нежелательных явлений (лихорадки, повышенной утомляемости, головных болей, депрессивных состояний разной степени выраженности, миалгий, алопеции и др.). Кроме того, после завершения лечения, даже при отсутствии эффекта, в течение последующих лет сохраняется возможность се-роконверсии по HBeAg, которая статистически достоверно выше у больных ХГВ, получавших интерферонотерапию [5,6]. Сравнительная эффективность и безопасность лечения больных ХГВ интерфероном альфа-2а и альфа-2Ь не имеет достоверных различий — клиренс HBeAg развивается и длительно сохраняется у большинства пациентов (в 80-100% случаях). Однако последующий клиренс HBsAg зарегистрирован только у 19% больных в течение 4-х лет наблюдения [7,8].
До настоящего времени при ХГВ отсутствуют критерии стойкого вирусологического ответа (СВО) на ПВТ. Поскольку ДНК HBV интегрирует в геном клетки, добиться полной элиминации вируса в результате ПВТ, как правило, не удается. Эффективным считается лечение, позволяющее достичь нормализации уровня тран-саминаз и подавления репликации вируса в течение длительного времени, что ведет к уменьшению выраженности гистологических изменений в ткани печени и замедляет про-грессирование болезни. Элиминации HBsAg, свидетельствующей о стойкой ремиссии заболевания и повышении показателей выживаемости, удается добиться значительно реже [8].
В связи с вышеизложенным, представляет интерес наблюдаемый нами случай эффективной противовирусной терапии молодой пациентки с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В, низкой активности с высокой вирусной нагрузкой (рис. 1).
Пациентка Б., 1989 г.р., родилась и проживает в Москве. Операций, переливаний крови не было, психотропные препараты внутривенно никогда не получала, татуировок нет, половой жизнью не жила. Парентеральный анамнез пациентки ограничивается стоматологическим лечением в поликлинике по месту жительства. В возрасте 12 лет она была вакцинирована против вирусного ГВ вакциной «Эджерикс В» по схеме 0-1-6 без предварительного обследования (перед вакцинацией маркеры НВУ-инфекции не определялись).
В 2006 г., в возрасте 17 лет при диспансерном обследовании перед поступлением в ВУЗ в крови больной впервые был обнаружен HBsAg на фоне небольшого повышения уровня алани-новой аминотрансферазы (АЛТ) — в 1,2 раза выше нормы и билирубина — в 1,3 раза выше нормы. При исследовании крови методом им-
муноферментного анализа (ИФА) были также выявлены HBeAg и анти-НВс IgG; методом по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена HBV DNA (генотип D) с высоким уровнем вирусной нагрузки (более 1х108 копий/мл). В крови отсутствовали — анти-НВс IgM, анти-НВе, маркеры вирусных гепатитов А, С, D, G и ВИЧ-инфекции.
При УЗИ органов брюшной полости размеры печени и селезенки не были увеличены, эхо-генность печени была не изменена, патологии желчного пузыря не выявлено.
При фиброэластометрии печени показатель ее плотности составлял 5,9 кПа, что соответствует фиброзу 0-1 балла по METAVIR.
На основании клинико-лабораторных и анамнестических данных больной был установлен диагноз: ХГВ (HBeAg-позитивный), низкой активности с высокой вирусной нагрузкой.
В 2007 г. пациентка была консультирована в США и по рекомендации американских врачей начала курс лечения препаратом тенофовир (Viread, Gilead Sciences, США) по 300 мг (1 т.) в день (группа аналогов нуклеотидов). На фоне проводимой терапии уровень трансаминаз оставался в норме, уровень вирусной нагрузки постепенно снижался и к 45 неделе лечения достиг 690 коп/мл. Однако в связи с отсутствием возможности приобретения тенофовира в России, с 2008 г. лечение больной было продолжено другим препаратом группы аналогов нук-леозидов — энтекавир (baraclude, Bristol-Myers Squibb, США) по 0,5 мг (1 т.) в день. На фоне лечения энтекавиром было отмечено нарастание вирусной нагрузки вновь до 1х108 коп/мл, уровень трансаминаз оставался в норме. В связи с этим энтекавир был отменен (получила курс лечения 24 недели) и начат курс комбинированной ПВТ с использованием пегилированно-го интерферона (пегинтрон, MSD, США) по 80 мкг 1 раз в неделю подкожно, а также тенофовира 300 мг/д. per os.
На фоне лечения уровень вирусной нагрузки медленно снижался, HBV DNA перестала определяться в крови лишь через 1 г и 2 месяца — развился поздний вирусологический ответ. Определение HBsAg количественно также демонстрировало медленное снижение этого показателя от 1 370 160 МЕ/мл исходно до 298 584 МЕ/мл через 12 недель лечения, 216 656 МЕ/мл через 24 недели лечения и 111 МЕ/мл через 2 года лечения. Лечение с использованием пе-гинтрона продолжалось 2 года и 3 мес. Проявления побочных эффектов интерферонотера-
f II I Я I H I H I П I II I n
Рис. 1. Схема истории заболевания пациентки Б
пии были выражены умеренно — в течение первых 16 недель лечения имел место цитолиз с повышением уровня АЛТ в 2-3 раза от верхней границы нормы. В клиническом анализе крови отмечалась лейкопения (2,1-3,1х109/л) за счет нейтропении (1-1,8х109/л).
Вместе с тем, самочувствие пациентки не страдало, она успешно училась, закончила университет и начала работать. В начале 2011 г. курс лечения пегинтроном был закончен — в этот момент HBV DNA не обнаруживалась в крови уже в течение 2-х лет, зарегистрирована сероконверсия по HBeAg, который перестал определяться в крови на фоне появления анти-НВе, а уровень HBsAg составлял 60 МЕ/мл.
До августа 2012 г. была продолжена монотерапия тенофовиром (всего курс лечения тено-фовиром — 3,5 года), во время которой уровень HBsAg продолжал снижаться вплоть до серо-конверсии по HBsAg через год после отмены пегинтрона. В крови появились анти-HBs, уровень трансаминаз остается в пределах нормы.
Наблюдение за пациенткой в течение 6 месяцев после окончания ПВТ свидетельствует о том, что уровень трансаминаз в крови остается в норме, HBV DNA стандартным и ультрачувствительным методами ПЦР не обнаруживается, HBsAg не определяется, в крови присутствуют анти-HBs и анти-НВс. Все побочные эффекты интерферонотерапии подверглись обратному развитию. Наблюдение за больной продолжается.
Таким образом, данный клинический пример демонстрирует эффективность длительной ПВТ в течение 5 лет и 7 месяцев у восемнадцатилетней больной ХГВ (HBeAg-позитивным),
низкои активности с высокой вируснои нагрузкой.
Представляет интерес развитие лекарственной резистентности к энтекавиру у молодой пациентки, не получавшей ранее ПВТ.
Литература
[1] Younger М., Bathgate A. Review article: nucleoside analogues for the treatment of chronic hepatitis В // Aliment. Pharmacol. Therapy. - 2004. - Vol. 20. - P. 1211-1230.
[2] Van Bommel F., de Man R.A., Stein K., Huuppe D., Petersen J., Buggisch P., Wedemeyer H., Sarrazin C., Trojan J., Bocher W., Erhardt A., Spengler U., Reijnders J.G., Wasmuth H.E., Feucht H.H., Wiedenmann В., Berg T. A multicenter analysis of antiviral response after one year of tenofovir monotherapy in HBV-monoinfected patients with prior nucleos(t)ide analog experience//J. Hepatology. - 2008. - Vol.48. - P. 32.
[3] Chang T.T., Gish R.G., de Man R.A. Gadano A., Sollano J., Chao Y.C., Lok A.S., Han K.H., Goodman Z., Zhu J., Cross A., De Her-togh D., Wilber R., Colonno R., Apelian D. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis В // N. England. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 10011010.
[4] Reijnders J.G., Rijckborst V., Sonnefeld MJ., Scherbeijn S.M., Boucher C.A., Hansen B.E., Janssen H.L. Kinetics of hepatitis В surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir //J. Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - Vol. 3. - P. 449-454.
[5] Crax A., Di Bona D., Camm C. Interferon-alfa for HBeAg-positive chronic hepatitis В //J. Hepatology. - 2007. - Vol. 39. - P. 99-105.
[6] Buster E.H., Hansen B.E., Lau G.K., Piratvisuth Т., Zeuzem S., Steyerberg E.W. et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patiens treated with peginterferon alpha. AASLD 2007, Poster 9.
[7] Korevaa A., Moucari R., Asselah Т., Olivier L., Boyer N., Marti-not-Peignoux M. High rates of HBsAg seroconvertion on chronic hepatitis В patients responding to interferon therapy, a long term follow-up study (abstract) // Hepatology. -2007. - Vol. 46. - 679 A.
[8] Lin S.M., Yu M.L., Lee C.M. Chien RN, Sheen IS, Chu CM, Liaw Y.F. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma //J. Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 45-52.
Контактная информация Corresponding author
Громова Наталья Ивановна, к.м.н.
Заведующая кабинетом инфекционных заболеваний ФГБУ «Поликлиника №1» УДП РФ Ведущий научный сотрудник
ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов
им. М.П. Чумакова» РАМН
119002, Москва, ул. Сивцев Вражек, д. 26/28
эл. почта: gromovamail@mail.ru
Gromova Natalya Ivanovna, MD, PhD
Chief of infectious diseases department
Polyclinic № 1, Administration of President of the Russian Federation Leading researcher
FSBI "Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides" RAMS 119002, Moscow, Sivtsev Vrajhek per., 26/28 e-mail: gromovamail@mail.ru
