Перспективы поиска веществ с местноанестезирующей активностью среди новых производных ароилпировиноградных кислот Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА ВЕЩЕСТВ С МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ

Чащина Светлана Викторовна

канд. биол. наук, доцент кафедры физиологии Пермской государственной

фармацевтической академии, г. Пермь E-mail: _ physiology@l ist. ru Чернов Илья Николаевич аспирант кафедры органической химии Пермской государственной

фармацевтической академии, г. Пермь Игидов Назим Мусабекович д-р. фарм. наук, проф. кафедры органической химии Пермской государственной фармацевтической академии, г. Пермь

Сыропятов Борис Яковлевич д-р мед. наук, зав. кафедрой физиологии, проф. Пермской государственной

фармацевтической академии, г. Пермь Панцуркин Владимир Иванович д-р. фарм. наук, зав. кафедрой органической химии, проф. Пермской государственной фармацевтической академии, г. Пермь

PROSPECTS OF FINDING SUBSTANCES WITH THE ACTIVITY UNDER LOCAL ANAESTHESIA AMONG THE NEW DERIVATIVES

AROILPYRUVIC ACIDS

Chaschina Svetlana

Candidate of Science, Assistant Professor of Department of Physiology of Perm State

Pharmaceutical Academy, Perm Chernov Ilya

Post-graduate student of the Department of Organic Chemistry of the Perm State

Pharmaceutical Academy, Perm Igidov Nazim

Doctor of Science, Professor of the Department of Organic Chemistry of the Perm

State Pharmaceutical Academy, Perm

Syropyatov Boris

Doctor of Science, Chair Department of Physiology, Professor of Perm State

Pharmaceutical Academy, Perm Pantsurkin Vladimir

Doctor of Science, Chair Department of Organic Chemistry, Professor of Perm State

Pharmaceutical Academy, Perm

АННОТАЦИЯ

Целью работы было изучение активности при различных видах анестезии новых производных ароилпировиноградных кислот. Активность соединений при поверхностной анестезии изучена в опытах на кроликах методом Ренье,

при инфильтрационной и проводниковой анестезии — в опытах на крысах методами Bulbring E., Wajda J., а также Truant A.P. Выявлены соединения, обладающие высокой фармакологической активностью, превосходящие по глубине и продолжительности анестезии препараты сравнения. Показана целесообразность поиска соединений с высокой биологической активностью среди данной группы производных.

ABSTRACT

The aim of the work was to study the activity at the different types of anesthesia new derivatives aroilpyruvic acids. The activity of the compounds in surface anesthesia was studied in experiments on rabbits method Rainier, by infiltration and conductive anesthesia — in the experiments on rats methods Bulbring E., Wajda J., as well as Truant A.P. Identified compounds, possessing a high pharmacological activity, exceed the depth and duration of the anesthesia drugs comparison. The reasonability of the search for compounds with high biological activity among this group of derivatives.

Ключевые слова: поверхностная анестезия; инфильтрационная анестезия; проводниковая анестезия.

Keywords: surface anaesthesia; infiltration anesthesia; conductive anaesthesia.

Изыскание новых веществ с местноанестезирующей активностью в последнее время приобретает все большее значение. Актуальность и перспективность создания новых безопасных местноанестезирующих средств определяется их использованием для терапии хронических болевых синдромов, при хирургических вмешательствах, транспортировке больных, проведении лечебных и диагностических манипуляций в стоматологии, оториноларингологии и т. д.

В настоящее время ароилпировиноградные кислоты широко используются в органическом синтезе как матрица для получения биологически активных веществ. Весьма актуальным является дальнейшее исследование их свойств и

возможностей применения в органическом синтезе [1]. Одним из перспективных направлений является исследование местноанестезирующей активности производных ароилпировиноградных кислот.

Целью данной работы явилось изучение местноанестезирующей активности ряда новых производных ароилпировиноградных кислот.

Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование активности новых соединений при поверхностной анестезии в опытах на кроликах;

2. Отбор наиболее активных соединений и исследование их активности при других видах анестезии;

3. Выявление взаимосвязи химической структуры исследованных соединений с их фармакологическим эффектом.

Объектами исследования местноанестезирующей активности стали 10 новых соединений, полученных на кафедре органической химии ПГФА. Все они являются ацилированными производными N-замещенных амидов 4-арил-2-№(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых кислот.

Активность при поверхностной анестезии изучена в опытах на роговице глаза кролика методом Ренье. В опыте были использованы кролики массой 2,5—3,5 кг. Определяли индекс Ренье, характеризующий глубину поверхностной анестезии и представляющий собой сумму механических раздражений роговицы в течение часа, и продолжительность анестезии в минутах [4]. Активность каждого соединения исследована на 6 животных.

Активность веществ при инфильтрационной анестезии изучена по методу Bulbring E., Waida J. в опытах на крысах [5]. Определяли глубину анестезии по изменению порога раздражения и продолжительность эффекта в минутах. Опыты проведены на 30 ненаркотизированных белых нелинейных крысах обоего пола массой 220—260 г, разделенных на 5 групп, по 6 животных в опытных и контрольных группах.

Исследование активности при проводниковой анестезии проведено в опытах на обнаженном седалищном нерве крысы. Определяли глубину

анестезии по увеличению порога электрического раздражения в процентах к исходной величине и продолжительность анестезии в минутах [6].Опыты проведены на 30 наркотизированных белых нелинейных крысах обоего пола массой 230—290 г, разделенных на 5 групп, по 6 животных в опытных и контрольных группах.

Исследованы 1 % водные растворы соединений. В качестве контроля использованы 1 % растворы местных анестетиков тримекаина и лидокаина [2, 3]. Экспериментальные данные обработаны статистически при р<0,05.

Результаты исследования активности соединений при поверхностной анестезии представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Активность при поверхностной анестезии производных^замещенных амидов 4-арил-2-^(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых

кислот

Лабораторн ый шифр соединения Заместитель в арильной части молекулы Заместитель в амидной части молекулы Активность при поверхностной анестезии

Индекс Ренье Продолжительно сть анестезии, мин

ИЛ-177 4-С1СбН4 2,6-(СНз)2С6Нз 862,0 ± 1з4,4 48,8 ± 5,2

ИЛ-178 4-ВгСбН4 2,6-(СНз)2С6Нз 1з00,0 ± 0,0* 82,5 ± 2,5*

ИЛ-179 4-СН3С6Н4 2,6-(СНз)2С6Нз неактивен

ИЛ-180 2,4-(СНз)2 СбНз 2,6-(СНз)2С6Нз 10зз,7 ± 84,6* 55,0 ± 2,9*

ИЛ-187 3,4-(СНзО)2 СбНз 2,6-(СНз)2С6Нз неактивен

ИЛ-181 С6Н5 К ю О , со '"Г , со ™ К О 872,3±85,7* 50,0±5,0*

ИЛ-182 4-С1СбН4 2,4,6- (СНз)зСбН2 1278,5 ± 21,5* 66,з ± з,1*

ИЛ-183 4-СН3ОС6Н4 2,4,6- (СНз)зСбН2 679,3±28,2 32,5±2,5

ИЛ-184 4-С2Н5С6Н4 2,4,6- (СНз)зСбН2 996,5±83,1* 50,0±2,0*

ИЛ-185 4-СН3С6Н4 2,4,6- (СНз)зСбН2 1285,3±14,8* 60,0±5,3*

Тримекаин 552,0 ± 57,9 35,0 ± 3,7

Лидокаин

559,0 ± 26,1

31,8 ± 4,4

*— различие достоверно по сравнению с контролем при р<0,05.

Среди веществ, содержащих в амидной части молекулы заместитель 2,6-диметилфенил, обнаружены соединения, обладающие выраженной местноанестезирующей активностью, превосходящие по глубине и продолжительности анестезии препараты сравнения (ИЛ-178, ИЛ-180).

Соединение, содержащее в положении 4 арильной части молекулы метильную группу (ИЛ-179), и 3,4-диметоксипроизводное (ИЛ-187) оказались неактивными при данном виде анестезии. Максимальный показатель индекса Ренье обнаружен у соединения ИЛ-178, содержащего бром в положении 4 арильной части молекулы. Продолжительность анестезии составляла 82,5± 2,5 минуты, что в 2,3 раза превосходит продолжительность эффекта препаратов сравнения. Введение хлора в арильную часть молекулы позволяет получить соединение, уступающее по данному виду активности бромированному производному, но не уступающее по глубине и продолжительности анестезии препаратам сравнения.

В ряду производных, содержащих в амидной части молекулы заместитель 2,4,6-триметилфенил, все исследованные соединения проявили выраженную активность при поверхностной анестезии. Наиболее активными оказались соединения с шифрами ИЛ-182 и ИЛ-185, содержащие в положении 4 арильной части молекулы хлор и метильную группу соответственно.

Для соединений, проявивших наиболее высокую активность при поверхностной анестезии, проведены исследования с целью оценки их эффективности при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Активность при инфильтационной анестезии производных^замещенных амидов 4-арил-2-^(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых

кислот

Лабораторны й шифр

Активность при инфильтрационной анестезии

Активность при проводниковой анестезии

соединения Глубина анестезии , % Продолжительност ь анестезии, мин Глубина анестезии , % Продолжительност ь анестезии, мин

ИЛ-178 100 82,5±2,5 100 91,4±6,7

ИЛ-182 62,5±17,3 45,0±15,5 100 52,3±11,4

ИЛ-185 26,3±7,5 60,0±14,1 42,8±2,1 56,8±3,4

Тримекаин* 80 176±28,4 100 196,3±3,8

Лидокаин 100 78,8±3,8 100 69,1±5,4

* — данные Н.Т. Прянишниковой и соавт. [3]

Проведенные эксперименты показали, что новые соединения оказывают выраженный эффект при инфильтрационной и проводниковой анестезии, не уступающие по глубине анестезии препаратам сравнения. По продолжительности действия исследованные производные не уступают лидокаину, но менее активны по сравнению с тримекаином.

Таким образом, в эксперименте найдены вещества, перспективные для дальнейших исследований. Мы считаем актуальным поиск новых местных анестетиков в ряду енаминоамидов ароилпировиноградных кислот.

Список литературы:

1. Беляев А.О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность // Автореф. Дис. канд. хим. наук. — Курск, 2004. — 20 с.

2. Панцуркин В.И. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике / В.И. Панцуркин, И.А. Алексеева. — Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. — 174 с.

3. Прянишникова. Н.Т., Н.А .Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. М.: Медицина, 1967. — 239 с.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Р.У. Хабриева. М: Минздрав РФ. — 2005.

5. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anesthetics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1945, v. 85, p. 78—84.

6. Truant A.P. Studies on the pharmacology of meprylcaine (oracaine) a local anesthetic. Arch. Int. Pharmacoclyn., 1958, v. 115, p. 483-497.