CC BY
0
Редкие заболевания легких
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13074
Перспективы неинвазивной диагностики легочного фиброза
Е.И. Шмелев, Е.И. Щепихин, Е.Н. Адамовская
В статье проанализировано современное состояние диагностики и поиска предикторов прогрессирующего легочного фиброза (ПЛФ), а также представлены результаты серии собственных исследований, проведенных в отделе дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза". Даны краткий обзор источников литературы и тезисное описание ранее опубликованных результатов собственных данных о роли капилляроскопии и исследования сывороточных концентраций онкомаркеров СА 19-9 и СА 125 в диагностике ПЛФ и роли микроРНК в легочном фиброгенезе. В приведенных исследованиях установлена роль капилляроскопии и онкомаркеров СА 19-9 и СА 125 в качестве инструментов диагностики ПЛФ при широком спектре интерстициальных заболеваний легких, кроме того определен набор микроРНК (miR-22, miR-150, miR-106b), который представляется перспективным в диагностике фиброза легких. Результаты наших исследований по проблеме ПЛФ демонстрируют потенциальные диагностические возможности новых неинвазивных биомаркеров, однако их клиническая роль и потенциальные ограничения требуют дальнейших исследований, проспективного наблюдения и валидации.
Ключевые слова: интерстициальные заболевания легких, легочный фиброз, интерстиций, микроциркуляция, онкомаркеры, прогрессирующий фибротический фенотип, биомаркер, микроРНК.
Введение
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся поражением легочного интер-стиция и дистальных отделов дыхательных путей (рисунок). Интерстициальные заболевания легких охватывают множество разнообразных паренхиматозных болезней легких, включая заболевания неустановленной этиологии, известные как идиопатические интерстициальные пневмонии, а
Евгений Иванович Шмелев - докт. мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. отдела дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза", Москва. Евгений Игоревич Щепихин - врач-пульмонолог пульмонологического отделения ФГБУ "Центральная клиническая больница с поликлиникой" Управления делами Президента Российской Федерации; врач-пульмонолог дифференциально-диагностического отделения клиники № 1 ГБУЗ МО "Московский областной клинический противотуберкулезный диспансер"; аспирант отдела дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза", Москва.
Евгения Николаевна Адамовская - врач-пульмонолог отдела дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза", Москва.
Контактная информация: Шмелев Евгений Иванович, eishmelev@mail.ru
также заболевания, связанные с другими состояниями или воздействием окружающей среды [1].
Среди всего многообразия ИЗЛ особое место занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), который встречается в основном у пациентов в возрасте старше 60 лет и характеризуется прогрессирующим фиброзированием, снижением функции легких и высокой смертностью [2]. Известно, что и другие варианты ИЗЛ также могут иметь фенотип прогрессирующего фибрози-рования (ПФИЗЛ). К ним относятся ИЗЛ, ассоциированные с заболеваниями соединительной ткани, хронический гиперчувствительный пнев-монит (ГП), неклассифицируемые ИЗЛ, идиопа-тическая неспецифическая интерстициальная пневмония и, в редких случаях, саркоидоз и ИЗЛ, связанные с профессиональной деятельностью [3, 4]. Для описания ИЗЛ, которое, вне зависимости от нозологической формы, в определенный момент начинает проявлять признаки неуклонного прогрессирования фиброзирования, был создан термин "прогрессирующий легочный фиброз" (ПЛФ). Это имеет крайне важное значение для тактики ведения пациента, поскольку данный фенотип при отсутствии антифибротиче-ской терапии может быть очень близок к ИЛФ по прогнозу, темпам снижения легочной функции, риску летального исхода и обострений [3, 5-7]. В недавно опубликованных обновленных реко-
мендациях ATS/ERS/JRS/ALAT (American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Society - Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество/Японское респираторное общество/Латиноамериканское торакальное общество) по ИЛФ и ПФИЗЛ экспертами были предложены следующие критерии ПЛФ [8]: он диагностируется при наличии по крайней мере 2 из следующих 3 критериев, возникших в течение последнего года:
1) ухудшение респираторных симптомов;
2) физиологические признаки прогрессирова-ния заболевания (любое из следующего):
а) абсолютное снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) >5% от прогнозируемого в течение 1 года наблюдения;
б) абсолютное снижение диффузионной способности легких по оксиду углерода (DL ) (с поправкой на гемоглобин) >10% от прогнозируемого в течение 1 года наблюдения;
3) рентгенологические признаки прогресси-рования заболевания (один или несколько из следующих признаков):
а) увеличение степени тяжести тракционных бронхоэктазов и бронхиолоэктазов;
б) появление участков инфильтрации по типу "матового стекла" с тракционными бронхоэкта-зами;
в) появление тонких ретикулярных изменений;
г) увеличение степени или повышение грубости ретикулярных изменений;
д) появление или увеличение "сотовых" структур;
е) прогрессирующее уменьшение объема доли легкого.
Итак, ИЗЛ - обширная группа патологических состояний, проявляющихся воспалением и фибротическим ремоделированием легочного ин-терстиция, причем выраженность и взаимосвязь этих процессов может существенно различаться при разных нозологических формах ИЗЛ. Так, воспаление играет ключевую роль в развитии ГП, аутоиммунных ИЗЛ и саркоидоза, однако в патогенезе ИЛФ роль воспаления минимальна. Ин-терстициальные заболевания легких с развитием ПЛФ могут быть прогностически неотличимыми от ИЛФ. Для замедления темпов фиброзообразо-вания в терапевтическом арсенале пока существуют 2 препарата: нинтеданиб и пирфенидон. Если для пирфенидона в настоящий момент заре-
гистрировано одно показание - ИЛФ, то для нин-теданиба - весь спектр ИЗЛ с ПЛФ.
Раннее назначение антифиброзных препаратов предполагает возможность торможения процесса фиброзообразования еще до формирования распространенного фиброза, существенно отягощающего прогноз болезни [9]. Таким образом, центральной является проблема своевременной диагностики ПФИЗЛ, которые прогностически малоотличимы от ИЛФ.
Ранние клинические проявления ПФИЗЛ при разных нозологических формах ИЗЛ мало отличаются друг от друга, что приводит к длительному диагностическому поиску и несвоевременной диагностике. Отчасти схожесть клинических проявлений ИЗЛ с симптомами сердечно-сосудистых заболеваний и хронической обструктивной болезни легких (одышка, утомляемость), а также недостаточная степень клинической настороженности врачей приводят к поздней обращаемости к пульмонологу, несвоевременной диагностике и чрезвычайно неблагоприятному прогнозу. Больному проводится компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и обнаруживаются признаки легочного фиброза (в лучшем случае ранние). Вот тут и встает вопрос о назначении терапии, способной остановить прогрессирование болезни, т.е. препаратов с антифибротической направленностью. Ждать не менее 1 года для получения критериев ПФИЗЛ в соответствии с рекомендациями ATS/ERS/JRS/ALAT по меньшей мере негуманно [8]. За этот год прогрессирование ПФИЗЛ может быть галопирующим. Встает вопрос о "ранней" диагностике. Очень важным является отличить ИЛФ от ПФИЗЛ другой этиологии. И если при ПФИЗЛ с воспалительным патогенезом назначение противовоспалительных препаратов (глюкокортикостероиды, цитостатики и др.) не усугубит состояние больного, то при ИЛФ их прием чреват усугублением фиб-розообразования. Пробная терапия ех juvantibus (от лат. ех - "исходя из", juvanus - "помогающий") - опасный эксперимент, создающий большие угрозы здоровью и жизни больного. Особую сложность в диагностике ПФИЗЛ представляют так называемые "леченые" больные [10]. Проводимая, порой длительно, терапия больного ИЛФ с применением антибиотиков, противотуберкулезных препаратов и глюкокортикостероидов может существенно модифицировать клинические и рентгенологические признаки болезни, что значительно затрудняет диагностику. В подавляющем большинстве случаев в таких ситуациях начинается активное лечение "двусторонней" пневмонии или туберкулеза с формировани-
ем лекарственного поражения не только легких. Встает вопрос о морфологической верификации процесса, т.е. биопсии легкого. Но если биопсии будет подвергнут больной ИЛФ, то возникает риск формирования обострений заболевания с летальным исходом [11].
Таким образом, крайне актуальной является разработка безопасных неинвазивных методов диагностики ПФИЗЛ, что определит возможность раннего назначения антифиброзных препаратов, способных остановить/замедлить про-грессирование фиброзообразования. Важными в этом направлении представляются оценка/изучение состоятельности основных патогенетических механизмов фиброзообразования и их сравнение у больных ИЗЛ без фиброзирова-ния и ПФИЗЛ. В клинике ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" проводится серия исследований по изучению разных аспектов ПЛФ, в частности, роли системной микроциркуляции, вопросов повреждения альвеолярного эпителия и связанного с этим фиброгенеза, проблем эпигенетической регуляции легочного фиброза.
Изменения микроциркуляции как биомаркера легочного фиброза
Весьма важным является изучение как легочной, так и системной микроциркуляции у пациентов с ИЗЛ и ПЛФ. Патогенетическим обоснованием настоящего исследования послужили результаты морфологического изучения биоптатов легочной ткани и аутопсийного материала, установившие формирование анастомозов между системными и легочными сосудами, наличие редукции микрососудистого компартмента в зоне фиброза и избыточный ангиогенез в участках легочной ткани, прилежащих к фиброзным участкам [12, 13]. Принимая во внимание тот факт, что изменения кожной микроциркуляции являются "зеркалом" системной микроциркуляции, этот орган можно считать наиболее репрезентативным и удобным для оценки состояния микроцир-куляторного русла [14-16]. Морфология капиллярных петель ногтевого ложа является важнейшим диагностическим инструментом в ревматологии [17, 18]. Так, микрососудистые нарушения и степень их выраженности рассматриваются в качестве предиктора развития поражения легких (ИЗЛ) при системной склеродермии. Однако на сегодняшний день известны лишь единичные работы, направленные на изучение особенностей изменений в дистальном ряду капилляров ногтевого ложа, где последние рассматриваются в качестве прогностического биомаркера при ИЗЛ неревматического генеза [19, 20].
Нами изучался этот вопрос [20, 21]. В исследовании Е.И. Щепихина и соавт. была поставлена цель определить роль капилляроскопии ногтевого ложа как потенциального неинвазивного биомаркера ПЛФ при ИЗЛ. Было проведено поперечное обсервационное исследование, включавшее 77 пациентов, у которых диагноз ИЗЛ был установлен на основании анамнестических, клини-ко-лабораторных, функциональных данных и КТ-картины путем мультидисциплинарного обсуждения. В группу ПФИЗЛ было отнесено 28 пациентов, в группу непрогрессирующих ИЗЛ -49 пациентов. Нозологическая структура обеих групп различалась. В группе непрогрессирующих ИЗЛ в нозологической структуре преобладали пациенты с саркоидозом (22 (44,9%)), а в группе ПФИЗЛ - пациенты с хроническим ГП (15 (53,6%)). Для интегральной оценки изменений в дистальном ряду капилляров ногтевого ложа использовалась шкала капилляроскопических изменений (ШКИ), ранее разработанная и запатентованная авторами в качестве предиктора интер-стициальных изменений в легких у перенесших новую коронавирусную инфекцию (табл. 1) [22].
В результате исследования установлено, что медиана суммарного балла по ШКИ в группе ПФИЗЛ составила 5, что статистически значимо превышает подобный показатель в группе непрогрессирующих ИЗЛ - 4 (р < 0,001). В группе ИЗЛ с ПЛФ также отмечено статистически значимое увеличение количества аваскулярных зон на 1 мм и доли пациентов с эритроцитарными стазами в просвете капилляров в сравнении с непрогрессирующими ИЗЛ (табл. 2).
Выделяя особенности капилляроскопической картины у пациентов с ПФИЗЛ, нами отмечено большее количество аваскулярных зон на 1 мм и большая доля пациентов, у которых определялись эритроцитарные стазы в просвете капиллярных петель. Также было установлено, что выраженность изменений в дистальном ряду капилляров была наибольшей в группе ПФИЗЛ в сравнении с пациентами с непрогрессирующими ИЗЛ. Таким образом, мы считаем капилляроскопию и интегральную оценку изменений в дис-тальном ряду капилляров с помощью ШКИ перспективным диагностическим и прогностическим инструментом в отношении ПФИЗЛ любой этиологии, требующим дальнейшего изучения и валидации.
Продукты повреждения альвеолярного эпителия и дефектной регенерации как биомаркер ПЛФ
Еще одним направлением наших исследований является поиск маркеров эпителиального
Таблица 1. Шкала капилляроскопических изменений
Параметр Результат Баллы
Плотность капилляров в дистальном ряду >7 капилляров на 1 мм 0
5-7 капилляров на 1 мм 1
<5 капилляров на 1 мм 2
Форма капиллярной петли и-образные или форма шпильки, не более 25% капилляров аномальной формы (в том числе спиралевидных) 0
25-50% капилляров имеют аномальную форму 1
>50% аномальных капилляров и/или наличие кустовидных капилляров 2
Микрогеморрагии в перикапиллярном пространстве Отсутствуют 0
Единичные 1
Множественные 2
Увеличенные капилляры (диаметр петли >20 мкм) Отсутствуют 0
Единичные 1
Множественные и/или гигантские (диаметр петли >50 мкм) 2
Стазы Нет 0
Единичные 1
Крупные, множественные 2
Ширина перикапиллярнои зоны <100 мкм 0
>100 мкм 1
Выраженный перикапиллярный отек, затрудняющий визуализацию 2
Общая сумма баллов
Таблица 2. Сравнение морфофункциональных изменений по данным капилляроскопии ногтевого валика
Показатель Непрогрессирующие ИЗЛ ПФИЗЛ p
Аваскулярные зоны, на 1 мм (Ме [<<,; <33]) 0,16 [0; 0,3] 0,3 [0,15; 0,43] 0,026
Увеличенные капилляры, на 1 мм (Ме [<^; <33]) 0,3 [0; 0,9] 0,4 [0,2; 0,86] 0,418
Кустовидные капилляры, на 1 мм (Ме [<<,; <<,]) 0,57 [0,3; 0,8] 0,8 [0,53; 1,35] 0,033
Длина перикапиллярной зоны, мкм (Ме [<1; <3]) 100 [90; 106] 99 [82; 109] 0,888
Микрогеморрагии, п (%) 10 (20,4) 6(21,4) 1,000
Эритроцитарные стазы, п (%) 33 (67,3) 25 (89,2) 0,045
Обозначения здесь и в табл. 3: Ме - медиана, <1 и <3 - нижний и верхний квартили.
повреждения, служащего центральным событием в патогенезе ПЛФ. Важные данные в этой области были получены в результате многоцентрового проспективного исследования PROFILE, показавшего значимую прогностическую роль он-
Таблица 3. Характеристика пациентов обеих групп
Показатель Непрогрессирующие ИЗЛ ПФИЗЛ p
Всего пациентов, n 49 28 0,725
Мужчины, n 19 12 -
Женщины, n 30 16 -
Возраст, годы (Ме [Qt; QJ) 59 [48; 64] 62 [48; 68] 0,280
СА 19-9, ЕД/мл (Ме [Qt; QJ) 4 [2; 13] 17 [8; 78] <0,001
СА 125, ЕД/мл (Ме [Qt; QJ) 17 [12; 24] 53 [38; 86] <0,001
Таблица 4. Результаты анализа данных методом ПЦР в реальном времени при сравнении группы ГП + фиброз с группой контроля (усл. ед.*)
комаркеров СА 19-9 и СА 125 при ИЛФ [23]. Мы продолжили изучение роли СА 19-9 и СА 125 в сыворотке крови как потенциальных биомаркеров в диагностике ПЛФ. В исследование Е.И. Ще-пихина и соавт. было включено 77 пациентов с интерстициальными изменениями в легких по данным КТ высокого разрешения (КТВР) [24]. Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с наличием или отсутствием критериальных признаков прогрессирования легочного фиброза за 6 мес, предшествовавших включению в исследование. К данным критериям относились следующие:
1) нарастание респираторных симптомов;
2) функциональные критерии прогрессирова-ния (абсолютное снижение ФЖЕЛ на >5% и (или) абсолютное снижение DL на >10% от исходного);
3) нарастание признаков фиброза на КТВР органов грудной клетки.
В группу ПЛФ были распределены пациенты, имеющие >2 из вышеперечисленных критериев. Таким образом, в группу ИЗЛ без про-грессирования вошло 49 человек, в группу ПФИЗЛ - 28 человек. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу и возрасту (табл. 3). В результате была установлена большая сывороточная концентрация СА 19-9 и СА 125 в группе пациентов, имеющих критерии прогрессирова-ния легочного фиброза, причем межгрупповые различия были статистически достоверными (р < 0,001).
Изучение эпигенетических изменений в качестве предикторов ПЛФ
Так как проблема прогрессирующего фиб-розообразования не ограничивается ИЛФ, Е.Н. Адамовская и соавт. сделали акцент на роли микроРНК в качестве предиктора фиброза при таких патологических состояниях, как ГП и саркоидоз [25]. Гиперчувствительный пневмо-нит - один из вариантов ИЗЛ, который может приобретать фенотип ПФИЗЛ, нуждающийся в своевременной диагностике и применении антифиброзных средств. В то же время из-за недостаточной степени изученности механизмов, лежащих в основе развития фенотипа ПФИЗЛ при ГП, клинические вмешательства не позволяют добиться значительного улучшения прогноза течения заболевания. Целью нашего исследования стал поиск биомаркеров развития фиброза легочной ткани у пациентов с ГП. В качестве таких диагностических маркеров использованы зрелые сывороточные микроРНК, потенциально способные регулировать процессы воспаления и фиброзообразования. В исследование были включены пациенты с диагнозом ГП (с фиброзом и без фиброза в ткани легкого), а также здоровые лица без хронических заболеваний (группа контроля) (табл. 4).
Анализ профиля экспрессии генов зрелых сывороточных микроРНК проводили с использованием набора miScript miRNA PCR Array (QIAGEN). Верификацию полученных данных проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Сравнение экспрессии микроРНК в группах пациентов с диагнозом ГП (с фиброзом и без фиброза) показало повышенный уровень экспрессии в группе пациентов с фиброзом для miR-22 (p = 0,05), miR-150 (p = 0,03) и miR-106b (p = 0,01). В результате проведенного нами исследования был определен набор из 3 зрелых сывороточных miRs, участвующих в фиброзообразовании и свидетельствующих о развитии воспаления (miR-22, miR-150, miR-106b) в легочной ткани больных ГП. Включенные в данный набор микроРНК могут быть использованы в клинической практике в качестве диагностических маркеров активности заболевания и прогрессирования процесса фибрози-рования в легочной ткани больных ГП.
Саркоидоз - одна из загадочных болезней, также иногда приобретающая форму ПФИЗЛ. Мы предприняли попытку установить связь между экспрессией ряда микроРНК в сыворотке больных саркоидозом легких и вероятностью развития фиброза у этих пациентов. В исследование вошло 52 человека (32 пациента с саркоидо-зом легких и внутригрудных лимфатических уз-
микроРНК ГП + фиброз Группа контроля р
miR-106b 14,2 0,005 0,02
miR-22 8,9 110,8 0,02
miR-150 222,2 45,2 0,04
Примечание. Здесь и в табл. 5: * - среднеарифметические нормализованные значения уровней экспрессии маркерных молекул для сравниваемых групп.
Таблица 5. Результаты анализа данных методом ПЦР в реальном времени при сравнении группы саркоидоз + фиброз с группой контроля (усл. ед.*)
лов с фиброзом и без фиброза, а также 20 здоровых лиц. Образцы РНК из двух групп больных саркоидозом (с фиброзом и без фиброза) и контрольной группы были проанализированы с помощью набора miScript miRNA PCR Array (QIAGEN). Проверку данных проводили с помощью ПЦР в реальном времени (табл. 5).
Получен набор из нескольких микроРНК (miR-15a, miR-22, miR-193a, miR-17-5 и miR-150), которые в дальнейшем могут быть использованы в качестве диагностических маркеров образования фиброза при саркоидозе. Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между miR-15a, miR-150 и уровнем DL .
Заключение
Приведенные данные литературы и результаты собственных исследований демонстрируют перспективность и определенные возможности ранней диагностики ПЛФ, что может явиться обоснованием раннего/своевременного назначения препаратов с антифиброзным действием и улучшить прогноз больных ПФИЗЛ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" (протокол № 2/2 от 21 февраля 2023 г.). Процедура проведения протокола осуществлялась согласно принципам Хельсинкской декларации.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты, включенные в представленные исследования, подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Список литературы
1. Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of fibrotic lung diseases. The New England Journal of Medicine 2020 Sep;383(10):958-68.
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J,
Bouros D, Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE Jr, Kondoh Y, Myers J, Müller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL, Schünemann HJ; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Mar;183(6):788-824.
3. Brown KK, Martinez FJ, Walsh SLF, Thannickal VJ, Prasse A, Schlenker-Herceg R, Goeldner RG, Clerisme-Beaty E, Tet-zlaff K, Cottin V, Wells AU. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. The European Respiratory Journal 2020 Jun;55(6):2000085.
4. Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, Dunne JV, Hague CJ, Leipsic J, Collard HR, Ryerson CJ. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease: a systematic review. Chest 2014 Aug;146(2):422-36.
5. George PM, Spagnolo P, Kreuter M, Altinisik G, Bonifa-zi M, Martinez FJ, Molyneaux PL, Renzoni EA, Richeldi L, Tomassetti S, Valenzuela C, Vancheri C, Varone F, Cottin V, Costabel U; Erice ILD working group. Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities. The Lancet. Respiratory Medicine 2020 Sep;8(9):925-34.
6. Ананьева Л.П., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е., Лила А.М., За-гребнева А.И., Маслянский А.Л., Терпигорев С.А., Сте-панян И.В., Лашина Е.Л., Васильева О.В., Лукина О.С., Першина Е.С., Клименко А.А., Шостак Н.А., Насонов Е.Л. Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим фенотипом. Научно-практическая ревматология 2020;58(6):631-6.
7. Cottin V, Wollin L, Fischer A, Quaresma M, Stowasser S, Harari S. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. European Respiratory Review 2019 Feb;28(151):180100.
8. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, Kreuter M, Lynch DA, Maher TM, Martinez FJ, Molina-Molina M, Myers JL, Nicholson AG, Ryerson CJ, Strek ME, Troy LK, Wijsenbeek M, Mammen MJ, Hossain T, Bissell BD, Herman DD, Hon SM, Kheir F, Khor YH, Mac-rea M, Antoniou KM, Bouros D, Buendia-Roldan I, Caro F, Crestani B, Ho L, Morisset J, Olson AL, Podolanczuk A, Poletti V, Selman M, Ewing T, Jones S, Knight SL, Ghazi-pura M, Wilson KC. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022 May;205(9):e18-47.
9. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, Richeldi L, Kolb M, Tetzlaff K, Stowasser S, Coeck C, Clerisme-Beaty E, Rosenstock B, Quaresma M, Haeufel T, Goeldner RG, Schlenker-Herceg R, Brown KK; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. The New England Journal of Medicine 2019 Oct;381(18):1718-27.
10. Илькович М.М. Интерстициальные заболевания легких: рассуждения на актуальную тему. Части 1 и 2. Consilium Medicum. Болезни органов дыхания 2014;1:4-9.
11. Utz JP, Ryu JH, Douglas WW, Hartman TE, Tazelaar HD, Myers JL, Allen MS, Schroeder DR. High short-term mortality following lung biopsy for usual interstitial pneumonia. The European Respiratory Journal 2001;17(2):175-9.
12. Turner-Warwick M. Precapillary systemic-pulmonary anastomoses. Thorax 1963 Sep;18(3):225-37.
13. Ebina M, Shimizukawa M, Shibata N, Kimura Y, Suzuki T, Endo M, Sasano H, Kondo T, Nukiwa T. Heterogeneous increase in CD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004 Jun;169(11):1203-8.
микроРНК Саркоидоз + фиброз Группа контроля р
miR-15a 1,29 3,13 О,О2О
miR-22 1,95 11О,8О О,ОО9
miR-Ш 2,6О 45,2О О,ОО7
miR-193a О,О2 О,34 О,ОО6
miR-17-5 О,9О 4,ОО О,ОО3
14. Лапитан Д.Г., Рогаткин Д.А. Функциональные исследования системы микроциркуляции крови методом лазерной доплеровской флоуметрии в клинической медицине: проблемы и перспективы. Альманах клинической медицины 2016;44(2):249-59.
15. Рогаткин Д.А. Физические основы современных оптических методов исследования микрогемодинамики in vivo. Лекция. Медицинская физика 2017;4:75-93.
16. Крупаткин А.И., Рогаткин Д.А., Сидоров В.В. Клинико-диагностические показатели при комплексном исследовании микрогемодинамики и транспорта кислорода в системе микроциркуляции. В сб.: Материалы VI международной конференции "Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)". Ярославль: ЯГПУ им. К.Д. Ушинского; 2007: 106.
17. Ingegnoli F, Gualtierotti R, Lubatti C, Zahalkova L, Meani L, Boracchi P, Zeni S, Fantini F. Feasibility of different capil-laroscopic measures for identifying nailfold microvascular alterations. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2009 Feb;38(4):289-95.
18. Smith V, Vanhaecke A, Guerra MG, Melsens K, Vandecas-teele E, Paolino S, Cutolo M. May capillaroscopy be a candidate tool in future algorithms for SSC-ILD: are we looking for the holy grail? A systematic review. Autoimmunity Reviews 2020 Sep;19(9):102619.
19. Umashankar E, Abdel-Shaheed C, Plit M, Girgis L. Assessing the role for nailfold videocapillaroscopy in interstitial lung disease classification: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England) 2022 May;61(6):2221-34.
20. Щепихин Е.И., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э., Зайцева А.С., Шергина Е.А., Адамовская Е.Н. Возможности неинва-
зивной диагностики фибротического фенотипа интерсти-циальных заболеваний легких. Терапевтический архив 2023;95(3):230-5.
21. Щепихин Е.И., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э. Оценка микро-циркуляторных нарушений в диагностике прогрессирующего легочного фиброза. Практическая пульмонология 2023;3:37-42.
22. Патент № 2790513C1 RU. МПК: A61B5/00, A61B5/107. Способ определения микроциркуляторных нарушений как биомаркера интерстициальных изменений в легких у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Авторы: Зайцева А.С., Шмелев Е.И., Щепихин Е.И., Эргешов А.Э. Патентообладатель: ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза". Заявка № 2022105900. Подача 05.03.2022, публикация 21.02.2023.
23. Maher TM, Oballa E, Simpson JK, Porte J, Habgood A, Fahy WA, Flynn A, Molyneaux PL, Braybrooke R, Divyate-ja H, Parfrey H, Rassl D, Russell AM, Saini G, Renzoni EA, Duggan AM, Hubbard R, Wells AU, Lukey PT, Marshall RP, Jenkins RG. An epithelial biomarker signature for idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis from the multicentre PROFILE cohort study. The Lancet. Respiratory Medicine 2017 Dec;5(12):946-55.
24. Щепихин Е.И., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э. Перспективная роль онкомаркеров СА 19-9 и СА 125 в диагностике прогрессирующего фиброза легких. Уральский медицинский журнал 2024;23(1):37-45.
25. Адамовская Е.Н., Гуськов А.М., Шепелькова Г.С., Шмелев Е.И. МикроРНК в сыворотке крови больных интерсти-циальными болезнями легких. Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза 2020;S1:7-8.
Perspectives of Noninvasive Diagnosis of Pulmonary Fibrosis
E.I. Shmelev, E.I. Shchepikhin, and E.N. Adamovskaya
The modern state of diagnosis and search for predictors of progressive pulmonary fibrosis (PPF) is analyzed in this article and the results of a series of original trials are presented, conducted in the department of differential diagnosis of pulmonary tuberculosis and extracorporeal methods of treatment in FSBSI Central Scientific Research Institute of Tuberculosis. A brief review of literature sources and a summary of previously published original results on the role of capillaroscopy and studies of serum concentrations of CA 19-9 and CA 125 tumor markers are provided in the diagnosis of PPF and the role of microRNA in pulmonary fibrogenesis. Presented studies identified the role of capillaroscopy and CA 19-9 and CA 125 tumor markers as the diagnostic instruments for PPF in a wide spectrum of interstitial lung diseases, and a set of microRNAs (miR-22, miR-150, and miR-106b) potentially suitable for the diagnosis of pulmonary fibrosis. Our research results on the problem of PPF demonstrated a diagnostic potential for new noninvasive biomarkers, although their clinical role and possible limitations require further investigations, prospective observation, and validation.
Key words: interstitial lung diseases, pulmonary fibrosis, interstitium, microcirculation, tumor markers, progressive fibrotic phenotype, biomarker, microRNA.
