CC BY
15
<
о
Н О.
ш с
о *
о
о <
X
<
■
К
<
ш о ч
ш ^
о о
42
Методология
Перспективы использования регистров хронических заболеваний для проведения ретроспективных исследований на примере регистра больных сахарным диабетом Московской области
И. В. Мисникова, А. В. Древаль, Ю. А. Ковалева
ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского, Россия
Регистры хронических заболеваний - один из видов информационных систем, необходимых для реализации системного подхода к учету случаев болезни, определению объема необходимых затрат на лечение и контролю качества оказания медицинской помощи. На примере ретроспективного открытого когортного исследования, выполненного на основании данных, содержащихся в регистре сахарного диабета (СД) Московской области, проведена ретроспективная оценка 5-летнего риска общей и сердечно-сосудистой смертности, а также инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у лиц, заболевших СД типа 2 (СД 2) в 2004 г., и определение ассоциации риска с приемом различных сахароснижающих препаратов. Установлено, что прием препаратов сульфонилмочевины в качестве стартовой терапии при СД 2 через 5 лет после установления диагноза ассоциирован с более высоким риском общей и сердечно-сосудистой смертности, риском развития ОНМК и смерти от него, а также риском развития ИМ по сравнению со стартовым лечением метформином.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: регистр, сахарный диабет (СД), ретроспективное исследование, сердечно-сосудистые риски.
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
ш
Хронические заболевания, такие как сахарный диабет (СД), болезни легких и ишемическая болезнь сердца являются основными причинами инвалиди-зации и смертности в странах Европы, Северной Америки и России. Для реализации системного подхода к учету случаев болезни, определению объема необходимых затрат на лечение и контролю качества оказания медицинской помощи во многих странах создаются компьютерные регистры хронических заболеваний.
Регистры хронических заболеваний являются одним из видов информационных систем, помогающим врачам и организаторам здравоохранения оценить эпидемиологическую ситуацию в целом, а также повысить качество оказания медицинской помощи населению. На основании данных регистра рассчитываются следующие показатели: регистрируемая распространенность, заболеваемость, смертность, летальность, средняя продолжительность жизни. Кроме того, может быть проведен анализ основных причин смерти больных, внесенных в регистр, и их связи с данным заболеванием. Регистр позволяет сортировать информацию для выделения группы больных, не достигших цели лечения, для выяснения причин и проведения коррекции лечения. Также регистр делает возможным расчет индивидуальной степени риска развития тяжелых осложнений и смерти больных, основываясь
на данных анамнеза, результатах лабораторного и инструментального обследований.
Успешное функционирование регистров хронических заболеваний возможно при соблюдении нескольких условий: наличие надежного программного обеспечения; внесение всей необходимой информации о каждом зарегистрированном больном данным хроническим заболеванием; постоянный мониторинг качества и достоверности информации, внесенной в регистр; активное использование регистра лечащими врачами для повышения качества оказания медицинской помощи; анализ информации регистра организаторами здравоохранения для прогнозирования объема затрат на лечение данной категории граждан; проведение научного анализа эпидемиологической ситуации в регионе.
В настоящее время все больший интерес вызывает возможность использования регистров хронических заболеваний для проведения ретроспективных клинических исследований. Не секрет, что в области клинических испытаний лекарственных препаратов назревает определенный кризис. Очевидно, что для заключения об эффективности и безопасности того или иного препарата требуются многолетние исследования с включением большого количества пациентов. Для этого необходимы значительные материальные и трудовые ресурсы, которые могут быть найдены только при помощи крупных фармацевтических компаний. С другой стороны, часто критерии включения
и не включения в клиническое исследование резко ограничивают изучаемую когорту пациентов, отсекая больных с осложнениями и сопутствующими заболеваниями. Это может привести к тому, что в реальной клинической практике препарат назначается категории больных, у которой его безопасность и эффективность, по существу, не изучались. Кроме того, длительность запланированных клинических испытаний иногда не позволяет провести анализ эффективности и безопасности по конечным точкам, и применяются так называемые суррогатные маркеры. Использование данных регистров хронических заболеваний для оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов может способствовать решению возникших проблем.
В Московской области регистр больных СД был создан в 2003 г. на базе компьютерной программы «Государственный регистр больных сахарным диабетом» (ГР). Программа разработана компанией «Контекст Консалтинг» по заказу Министерства здравоохранения РФ и ФГУ Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения РФ в виде объединенной базы данных, содержащей информацию о больных СД из 68 муниципальных образований Московской области. В регистре собраны сведения о больных СД, проживающих на территории Московской области и состоящих на учете в ЛПУ Подмосковья. Обновление базы данных регистра происходит ежегодно: внесение информации о новых случаях заболевания СД, снятии с учета, об осложнениях и их стадиях, результатах лабораторных обследований, а также об изменениях в сахароснижающей терапии.
Очевидно, что для использования базы данных регистра с целью проведения аналитических исследований необходим определенный уровень качества информации. При разработке организационной и функциональной структуры регистра СД Московской области были предусмотрены определенные механизмы, которые позволяют повысить достоверность информации, содержащейся в его базе данных. В Московском областном научно-исследовательском клиническом институте (ГУ МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского создан информационно-методический центр, отвечающий за функционирование регистра СД Московской области. Сотрудниками центра являются как специалисты по работе с программным обеспечением, так и врачи-эндокринологи. На первом этапе на базе центра были организованы семинары для эндокринологов и операторов из муниципальных образований по обучению работе с программным обеспечением Государственного регистра СД РФ. На втором этапе сотрудники центра проводили проверки организации работы регистра на местах и оказывали помощь при возникновении технических проблем.
На третьем этапе был организован сбор баз данных из районов Московской области. Это дало возможность уже в 2003 г., в первый год создания регистра, собрать информацию по большинству больных СД из всех муниципальных образований Московской области. Однако при обработке базы данных за 2003 г. был выявлен целый ряд ошибок и несоответствий в базах данных, поступающих из районов. Для исправления сложившейся ситуации был предпринят ряд мер. В частности, разработан алгоритм проверки качества данных регистра, позволяющий эндокринологу самостоятельно выявить ошибки своей базы данных. На базе кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ был создан цикл тематического усовершенствования на тему «Регистр сахарного диабета в практике врача эндокринолога», по программе которого прошли обучение эндокринологи практически из всех муниципальных образований Московской области. Создание этого цикла позволило обучить врачей не только вводить информацию в компьютерную программу регистра, но и применять ее в дальнейшем для составления отчетов и выполнения аналитической работы. В настоящее время качество информации, содержащейся в регистре, дает возможность использовать ее для аналитической работы. На примере ретроспективного открытого когортного исследования, проведенного на основании данных регистра СД Московской области, проанализированы его преимущества, а также проблемы и ограничения.
Целью данного исследования стала оценка 5-летнего риска общей и сердечно-сосудистой смертности, а также инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у лиц, заболевших СД типа 2 в 2004 г., и определение ассоциации риска с приемом различных сахароснижаю-щих препаратов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
На конец 2008 г. в регистре СД Московской области содержалась информация о 189 557 больных СД (СД типа 1 - 11 236 и СД типа 2 - 178 321 человек), зарегистрированных в ЛПУ области.
На первом этапе из данных регистра СД была выделена группа пациентов, заболевших СД типа 2 (СД 2) в 2004 г. Среди них монотерапия пероральными саха-роснижающими препаратами (ПССП) в год диагностики была назначена 72,4% больных: 8,8% - метформин, 61,8% - препараты сульфонилмочевины (ПСМ), 1,8% - другие ПССП, 9,3% - комбинация ПССП, 3,6% - ин-сулинотерапия, 14,7% - только диета. На втором этапе сформирована выборка больных СД 2, заболевших диабетом в 2004 г., которым в год диагностики была назначена монотерапия ПССП. В исследование не включались пациенты, не принимавшие сахароснижающие препараты, а также получавшие комбинацию двух или
43
<
о
Н О.
ш с
о *
о
о <
X
<
■
К
<
ш о ч
ш ^
о о
44
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
ш
трех ПССП в 2004-2008 гг. Также из анализа были исключены те, кому после установления диагноза СД 2 сразу назначался инсулин (в первый год диагностики), либо в период наблюдения с 2004 по 2008 гг. больные были переведены на монотерапию инсулином.
Диагноз СД 2 в 2004 г. установлен 10 521 человеку. Из них монотерапию ПССП (метформином, глибен-кламидом, гликлазидом или гликвидоном) с 2004 по 2008 гг. получали 5956 больных СД 2, которые и были включены в окончательный анализ.
Больных СД 2, вошедших в исследование, разделили на когорты в зависимости от типа получаемой терапии: метформином, гликлазидом, глибенкла-мидом или гликвидоном. Пациентов, принимавших другие ПССП, исключили из анализа ввиду крайне небольшой их численности. Характер терапии у исследуемой выборки прослежен с 2004 по 2008 гг. Больные, переведенные с терапии метформином на прием ПСМ или наоборот, были исключены из анализа. Принадлежность к группе определялась на основании стартовой терапии. Большинство пациентов изучаемой выборки получали ПСМ (89,9%), среди которых чаще всего использовался глибенкламид (57,8% от всех назначений). На втором месте по частоте применения находился гликлазид (24,8%), на третьем - гликвидон (7,3%). Терапия метформином была назначена 10,1% больных СД 2. За период наблюдения средняя доза метформина составила 1100 ± 540 мг/сут, гликвидона - 2,4 ± 0,8 табл./сут.
Данные на каждого пациента были проанализированы, начиная с 2004 г. до снятия с учета по причине смерти, смены места жительства или окончания периода наблюдения. Срок применения анализируемых препаратов (метформина и ПСМ) составил 5 лет, за исключением умерших пациентов.
За исследуемый период были отслежены случаи смерти от любых причин, смерти от сердечнососудистых заболеваний, ИМ и ОНМК. Информация о смерти и ее причинах, а также о развитии ИМ и ОНМК получена из базы данных регистра СД Московской области. Смертью от сосудистых заболеваний считалась смерть, кодированная в регистре как смерть от хронической сердечной недостаточности, ИМ или ОНМК.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Всего из 5956 больных СД 2 с 2004 по 2008 гг. умерло 640 человек. Общая выживаемость исследованной выборки больных СД 2 за этот период составила 89,3%. Самой высокой она была в группе метформина (96,1%). Среди пациентов, получавших ПСМ, наибольшая выживаемость отмечена в группе гликлазида (90,2%), а самая низкая - у принимавших гликвидон (87,4%). В целом относительный риск (ОР) общей смертности у пациентов, принимавших ПСМ, был выше в 3 раза по сравнению с метформином, р<0,0001.
Поскольку это исследование было ретроспективным, исходно группы больных могли различаться по ряду важных параметров, влияющих на выживаемость (пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний). Для того чтобы уменьшить влияние других факторов на риск смерти, ИМ и ОНМК, риски первичных исходов были проанализированы после стратификации выборки по полу, возрасту, наличию стенокардии и ИМ в анамнезе (до 2004 г.) путем проведения мультифакторного анализа. Исходно группы практически не отличались по доли больных с артериальной гипертензией (на метформине - 51%, на ПСМ - 51,2%). После стратификации выборки по возрасту, полу и частоте стенокардии у больных на ПСМ по сравнению с группой пациентов, получавших метформин, был отмечен достоверно более высокий ОР общей и сердечно-сосудистой смертности, ИМ, ОНМК, а также смерти от ОНМК (р<0,05) (рисунок).
Относительный риск общей смертности (ОР), сердечнососудистой смертности (ССС), ИМ и ОНМК при лечении ПСМ в сравнении с метформином. ОР рассчитан по методу регрессии Кокса; выборка стратифицирована по возрасту, индексу массы тела и частоте стенокардии; *p<0,0001,**p<0,01, *** p <0,05.
Следует отметить важность проведения стратификации по факторам, потенциально влияющим на развитие конечных точек. Чем больше информации хранится в регистре, тем выше шансы сделать результаты исследования более объективными. Так, отсутствие в регистре данных о наличии сердечной недостаточности не позволило провести стратификацию по этому признаку. Это служит определенным ограничением, т.к. сердечная недостаточность является противопоказанием к приему метформина, но не к ПСМ. Несомненно, наличие сердечной недостаточности влияет на частоту неблагоприятных клинических исходов. Следует отметить, что в последние годы появились публикации, свидетельствующие о безопасности применения метформина при сердечной недостаточности у больных СД 2 [1, 2], и как показывают исследования, многие эндокринологи используют метформин при наличии этого заболевания [3, 4]. Поэтому нельзя исключить, что среди больных, получавших метформин в нашем исследовании, была определенная доля лиц с сердечной недостаточностью.
Таким образом, у нас нет убедительных данных о том, что исследуемые когорты больных исходно отличались по рискам неблагоприятных клинических исходов.
Исследования последних лет, проведенные в разных странах, подтверждают преимущества терапии метформином по сравнению с другими ПССП, в частности с ПСМ, в плане снижения риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Так, ретроспективный анализ, проведенный в Канаде, включал наблюдения за 1150 больными СД 2, получавшими метформин, и 3033 больными СД 2 на ПСМ. Анализ продемонстрировал снижение общей смертности у больных на метформи-не на 40% (ОР 0,60; 95% ДИ 0,48-0,74) [5]. Согласно результатам другого исследования, выполненного в Шотландии и включавшего данные о 5730 больных СД 2, риск общей и сердечно-сосудистой смертности за 8 лет наблюдения был выше у больных, получавших ПСМ, по сравнению с группой на метформине (ОР общей смертности 1,43; 95% ДИ 1,15-1,17; ОР сердечнососудистой смертности 1,70; 95% ДИ 1,18-2,45) [6].
Наконец, преимущества метформина по сравнению с другими препаратами продемонстрировали результаты систематического обзора, опубликованного в конце 2008 г. Е. Selvin с соавт. и включавшего 40 клинических исследований по ПССП, согласно которым риск сердечно-сосудистой смертности был достоверно ниже на метформине - на 26% по сравнению с лечением другими сахароснижающими препаратами [7]. Следует подчеркнуть, что все представленные исследования были ретроспективными и также имели ряд ограничений.
Однако повышение риска смертности и развития ИМ и ОНМК в сравнении с терапией метформином по-разному выражено при приеме различных ПСМ. Так, в наибольшей степени риски повышаются у больных, принимавших глибенкламид. На фоне приема гликла-зида после стратификации выборки по возрасту не обнаружено достоверного повышения риска сердечно-сосудистой смертности и смерти от ОНМК в сравнении с метформином. Кроме того, при оценке рисков внутри группы ПСМ отмечены значительные снижения рисков на гликлазиде по сравнению с глибенкла-мидом. Известно, что гликлазид обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с глибенкламидом в плане снижения риска гипогликемических реакций. В связи с этим, в консенсусе ADA/EASD (Американская Диабетическая Ассоциация и Европейская Ассоциация по изучению диабета) рекомендуется отдавать предпочтение гликлазиду и глимепириду как более безопасным по сравнению с глибенкламидом и хлорпропами-дом. Безопасность гликлазида подтверждается и нашими данными по снижению при его приеме рисков общей и сердечно - сосудистой смертности, ОНМК, в том числе и фатальных, по сравнению с когортой больных, принимавших глибенкламид. Другое возможное объяснение неблагоприятного воздействия глибенкламида
на выживаемость - его влияние на процесс метаболической адаптации миокарда к ишемии. Этот процесс, активизируемый при открытых АТФ-зависимых калиевых каналах в мембранах миокардиоцитов, полностью подавляется глибенкламидом, блокирующим все виды КАТФ-каналов, и не нарушается при использовании гликлазида и глимепирида [8, 9].
Полученные результаты являются поводом для дальнейшего изучения безопасности использования различных ПССП в рамках многолетних проспективных исследований.
Помимо достижения основных целей, заявленных выше, данный анализ должен был продемонстрировать возможности регистра как источника информации для проведения ретроспективных исследований с целью оценки риска смертности и развития осложнений на фоне применения различных ПССП. Регистр позволяет получить сведения как по отдельной когорте больных, так и в целом по всей группе пациентов, зарегистрированных в регионе. Несомненную ценность представляют данные по первичным конечным исходам: смертям, инфарктам миокарда, инсультам и т.д. В этой связи очень важно, чтобы информация была внесена в базу данных в полном объеме. В настоящее время в регистре крайне мало сведений по суррогатным точкам, к которым относятся уровень гликированного гемоглобина и гликемия. Это ограничивает эффективность анализа, т.к. не позволяет в полной мере оценить степень компенсации диабета у групп сравнения. К тому же существует ряд технических трудностей. При переносе информации из регистра в статистическую программу для дальнейшей обработки данные по одному больному выдаются не одной строкой, а несколькими. Эти так называемые «дубли» приходится удалять вручную. При обработке нескольких тысяч наблюдений на это уходит до 30 часов рабочего времени, что затягивает процесс статистической обработки материала. При увеличении числа наблюдений до десятков или сотен тысяч такой анализ требует привлечения дополнительных рабочих ресурсов и во много раз увеличивает время обработки информации. Для обеспечения полноценного статистического анализа материала, содержащегося в регистре, необходимо усовершенствовать существующую компьютерную программу регистра, предусмотрев удобный для пользователя механизм конверсии данных в существующие статистические программы или интегрировать в программное обеспечение регистра статистические модули, позволяющие проводить современную статистическую обработку данных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Создание регистров хронических заболеваний позволяет систематизировать подход к учету всех случаев болезни, осуществлять эпидемиологический анализ си-
45
46
туации по данной нозологии, отслеживать в динамике информацию о состоянии здоровья больных тем или иным заболеванием, определять объем необходимых затрат на лечение, а также проводить контроль за качеством оказываемой им лечебно-профилактической помощи.
Помимо реализации основных задач регистр может служить источником информации для проведения ретроспективных исследований с целью оценки риска смертности и развития осложнений на фоне применения различных ПССП. Данный анализ может проводиться как по отдельным, заранее определенным группам больных, так и в целом по всем зарегистрированным пациентам, как по отдельным муниципальным образованиям, так и по всему региону. Особую ценность представляют имеющиеся в регистре сведения по первичным конечным исходам, таким как смерть, ИМ, ОНМК и т.д.
Использование данных регистра СД Московской области позволило провести ретроспективное исследование по оценке 5-летнего риска общей и сердечнососудистой смертности, а также ИМ и ОНМК у лиц, заболевших СД 2 в 2004 г., и определению ассоциации риска с приемом различных сахароснижающих препаратов. Это дало возможность, учитывая меньшую вероятность неблагоприятных клинических исходов, подтвердить преимущество использования метформи-на как препарата выбора при впервые возникшем СД 2, а также выявить различия в безопасности ПСМ.
Таким образом, проведение ретроспективных исследований на основании данных, содержащихся в регистрах хронических заболеваний, позволяют сделать выводы о безопасности и эффективности терапии различными препаратами на основании реальной клинической практики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gundewar S., Calvert J., Jha S., et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure. Circul Res 2009; 104: 403-411.
2. Roberts F, Ryan G J. The safety of metformin in heart failure. Annals of Pharmacothearpy 2007; 41(4): 642-646
3. Horlen C., Malone R., Bryant B., et al. Frequency of inappropriate metformin prescriptions. JAMA 2002; 287: 2504-2505.
4. Rakovac I., Jeitler K., Gfrerer R.J., et al. Patients with type 2 diabetes treated with metformin: prevalence of contraindications and their correlation with discontinuation. Diabet Med 2005; 22: 662-664.
5. Johnson J.A., Simpson S.H., Toth E.L., et al. Reduced cardiovascular orbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: 497-508.
6. Evans M., Ogston S. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfo-nylureas and metformin. Diabetologia 2006; 49: 930-936.
7. Selvin E., Bolen S., Hsin-Chieh Yeh, et al. A systematic review. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications. Arch Intern Med 2008; 168 (19): 2070-2080.
8. Александров A.A. Сердечно-сосудистые осложнения и современный алгоритм сахароснижающей терапии: «Флорентийская перспектива» // РМЖ. 2010. № 14. C. 879-883.
9. Nagashima K., Takahashi A., Ikeda H., et al. Sulfonylurea and non-sulfonylurea hypoglycemic agents: pharmacological properties and tissue selectivity. Diabet Res Clin Pract 2004; 66: 75-78.
Сведения об авторах:
Мисникова Инна Владимировна
ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ, доцент кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, д-р мед. наук
Древаль Александр Васильевич
руководитель отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ зав. кафедрой эндокринологии ФУВ МОНИКИ, главный эндокринолог Московской области, д-р мед. наук, профессор
Ковалева Юлия Александровна
научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ, ассистент кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, канд. мед. наук
Адрес для переписки:
129 110, г. Москва, ул. Щепкина д. 61/2 Телефон: +7 (495) 688-9593 E-mail: [email protected]
g RESEARCH. ANALYSIS. EXPERTISE.
LQ
^ Methodology
| Chronic Diseases Registries for Retrospective
- Studies: Diabetes Mellitus Registry of Moscow
! Region
L_
o I.V. Misnikova, A.V. Dreval, Y.A. Kovaleva
X Chronic disease registries belong to the information systemsneeded forimplementationof asystematic approach todisease recording, toidentifyingthe required
^ treatment costs andperforming medical care quality control. In a retrospective open-label cohort study which was based on the data from diabetes mellitus
I— (DM) registry of the Moscow region, the 5-year overall and coronary heart disease mortality rates,the risk of myocardial infarction and strokewere retro-
^ spectively evaluated in patientssuffered from type 2DMin 2004. An association between the aforementioned risks andintake of the various blood glucose-
^ lowering medications was investigated. It was demonstrated that intake of the sulfonylurea class drugs as a standardtype 2 DM therapy after 5 years since
X diabetes was diagnosedwas associated with increased ratesofthe overall and coronary heart disease mortality, increased risk of strokeand stroke-related death
S in comparison with initialmetmorfin therapy. Prerequisites for the successful functioning of the chronic disease registries areavailability ofreliableinforma-tion software;data accuracy and completeness; active use of the registries by physiciansfor the improvement of medical care quality;on-time analysis of the registry information by healthcare managers for predicting the required treatment costs; analysis of epidemiological situation in the region.
2 KEYWORDS: registry, diabetes mellitus, retrospective study, risk of coronary heart disease
