CC BY
44
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
©Jl. С. Метелица, 1995 УДК 616-006(061)
Л. С. Метелица
ПЕРСПЕКТИВЫ ЕВРОПЕЙСКОЙ ОНКОЛОГИИ (обзор работ I Съезда европейской школы по онкологии. Париж, 16—18 июня 1994 г.)
НИИ детской онкологии
С 16 по 18 июня 1994 г. в Париже (Palais des Congres) проходил I Съезд европейской школы по онкологии с конкурсом работ молодых ученых. На конкурс было представлено более 500 работ из большинства стран Европы, а также США, Японии, ЮАР, Израиля и других регионов мира. Для доклада в каждой из 10 секций было отобрано по 10 лучших работ, тезисы которых опубликованы в European Journal of Cancer (1994. — Vol. ЗОА). Кроме того, было представлено 114 стендовых докладов. Работали следующие научные секции: 1) онкогены, супрессорные гены и факторы роста; 2) новые направления в лекарственной терапии; 3) модификаторы биологического ответа; 4) эпидемиология, диагностика, лечение и прогностические факторы при: а) раке молочной железы; б) раке прямой и ободочной кишки; в) раке легких; г) лейкозе; д) лимфоме; е) раке яичника.
Руководил съездом директор Европейского института онкологии и глава Европейской школы (ESO) проф. U.Veronesi (Милан).
Исследования последних лет убедительно показывают, что основные изменения, лежащие в основе канцерогенеза, опухолевого роста и опухолевой прогрессии, происходят на уровне генов и взаимодействия их молекулярных продуктов [4]. Последние находки ученых в этой области проливают свет на общие звенья патогенеза злокачественных новообразований различного гистогенеза.
Какие бы ни были причины злокачественной трансформации, клетка становится опухолевой только тогда, когда теряется генетический контроль над ее способностью к пролиферации. С одной стороны, это происходит за счет активации онкогенов, с другой — подавления (изменения) функции генов-супрессоров. Не меньшее значение для существования злокачественных клеток имеет функционирование генов, обеспечивающих их защиту как от эффекторных систем иммунитета, так и от лекарственных веществ [12]. Изучение роли представителей этих 3 групп генов и их белковых продуктов в патогенезе опухолей, проявлении злокачественных свойств и ответе на лечение было основным в работах, представленных на съезде.
Среди онкогенов наибольшее внимание привлекают c-erb-B2 (кодирует рецептор для ростового фактора pl85neu), c-KIT (кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназового типа), из продуктов супрессоров — pRB (супрессор ретинобластомы) и р53 (блокирует переход клетки в S-фазу). Не ослабевает внимание и к защитнику опухоли Р-гликопротеину (pGP), продукту гена MDR-1. Это плеотропный трансмембранный транспортный белок, обнаруженный во многих нормальных и опухолевых тканях. Он отличается от других мембранных транспортеров способностью активно (с затратой энер-
REVIEWS
L. S. Metelitsa
THE PERSPECTIVES OF EUROPEAN ONCOLOGY (Review of Presentations at the 1st Congress of the European School of Oncology. Paris, 16-18th June 1994)
Research Institute of Pediatric Oncology
During 16-18th June 1994 the 1st Congress of the European School of Oncology took place in Paris (Palais des Congres). There was a competition of presentations of young scientists within the Congress. More than 500 reports from many European countries and from the USA, Japan, South Africa, Israel and other world regions were submitted for participation in the competition. The best 10 presentations were selected from each of ten sections of the School to be reported at the Congress and published at the European Journal of Cancer (1994.-Vol.30A). Besides, there were 114 poster presentations. The Congress activities proceeded within ten scientific sections such as 1) oncogenes, suppressor genes and growth factors; 2) new drug development; 3) biological response modifiers; 4) epidemiology, diagnosis, treatment and prognostic factors in: a) breast cancer; b) colorectal cancer; c) lung cancer; d) leukemia; e) lymphoma; f) ovarian cancer.
Professor U.Veronesi (Milan), Director of the European Institute of Oncology and Head of the European School of Oncology presided at the Congress.
Recent investigations prove that basic changes responsible for carcinogenesis, tumor growth and tumor progression occur at the level of genes and interaction of their molecular products [4]. The last findings in this field elucidate common pathogenic features of malignancies of different histological origin.
Whatever reasons of a malignant transformation may be, a cell becomes neoplastic only if genetical control over its ability to proliferate is lost. On the one hand, this takes place due to activation of oncogenes, on the other hand, due to inhibition (alteration) of suppressor gene functioning. Of no less importance for existence of malignant cells is functioning of genes providing their protection both from immunity effector systems and from drugs [12]. Reports presented at the Congress considered mainly the role of these three groups of genes and their protein products in tumor pathogenesis, malignization and response to treatment.
The following oncogenes are in the focus of attention: c-erb-B2 (codes the receptor of the growth factor pl85neu), c-KIT (codes the transmembrane receptor of tyrosine kinase type), as well as suppressor products such as pRB (retinoblastoma suppressor) and p53 (blocks cell entering the S-phase). The tumor protector P-glycoprotein (pGP), the product of the MDR-1 gene, also remains in the center of attention. This is a pleiotropic transmembrane transport protein present in many normal and neoplastic tissues. It differs from other membrane transporters by the ability to scavenge actively (with energy loss) a wide range of products useless for the cell including cytotoxic agents that do not play any part in the normal physiological process [15].
гии) удалять из клетки широкий спектр «бесполезных» для нее веществ. К последним относятся и цитотоксичес-кие средства, которые не играют никакой роли в нормальных физиологических процессах [15].
Значение типичных генетических нарушений в генезе широкого спектра новообразований человека было показано в лекции G. Klein (Швеция) на примере гена р53. Этот ген, локализующийся в коротком плече хромосомы 17, кодирует синтез ядерного фосфопротеина (53 kD), который при связывании с ДНК запускает транскрипцию и блокирует переход клетки из G0/C1 в S-фазу клеточного цикла. При нарушении этого контроля клетка получает возможность неограниченной пролиферации. Нарушения, связанные с р53, можно разделить на 2 группы: генетические и фенотипические. К первым относятся:
— делеция, которая происходит, как правило, в половых клетках родителей, передается по наследству и в гомозиготном состоянии встречается обычно в детском возрасте (ретинобластома, остеогенная саркома, лейкоз, неходж-кинская лимфома — HXJT и др.);
— точечная мутация, происходящая в так называемой лабильной зоне (5—8 экзоны) под действием разнообразных канцерогенных факторов и приводящая к появлению мутантного белка тр53, который утрачивает функцию контроля над пролиферацией. тр53 обнаружен при раке молочной железы (РМЖ), шейки матки (РШМ), эндометрия (РЭ), яичника, желудка, аденокарциноме прямой и ободочной кишки, раке почки, мочевого пузыря, легкого, множественной миеломе, остром лейкозе — OJ1 (лимфобластном и нелимфобластном), В-клеточном хроническом лейкозе и HXJ1.
Фенотипическая модификация протеина р53 происходит в результате присоединения к нему некоторых вирусных белков (HPV-E6; SV-40-T) или эндогенного полипептида Mdm2. Это приводит к потере его функциональной активности с теми же драматическими последствиями для клетки и организма.
Большой интерес вызывают работы, в которых изучаются патогенетические связи между различными генетическими системами в процессе опухолевой прогрессии. Такой подход переводит исследователей с описательного уровня в изучении экспрессии и коэкспрессии онкобелков к пониманию глубинных закономерностей опухолевого роста. K.-V.C h i п (США) показал в исследовании на мышиной линии N1H ЗТЗ возможность активации гена MDR-1 и гиперэкспрессии промотора онкогена с-На -Ras при мутации гена-супрессора р53. Автор сделал предположение, что нарушение функций супрессорных генов может быть функционально связано не только с запуском опухолевого роста за счет снятия запрета с транскрипции онкогенов, но и приобретением злокачественными клетками первичной множественной резистентности к химиотерапии из-за активации гена MDR-1. В свою очередь продукт гена лекарственной устойчивости pGP способен активно выбрасывать из клетки не только химиопрепараты, но и большой спектр биомолекул (гормоны, пептиды, ионы). Благодаря этому pGP может способствовать секреции аутокринных факторов роста и факторов, вовлеченных в стимуляцию ангиогенеза, что вызывает дальнейшую прогрессию опухоли. Таким образом, исходя из гипотезы K.-V. Chin, нарушение в функции одного гена из систем, контролирующих пролиферацию клетки, ведет к формированию порочного круга, представляющего собой генетическую основу опухолевого роста и опухолевой прогрессии. Несколько ранее гипотеза K.-V. Chin уже была представлена [2].
The important role of typical genetic abnormalities in generation of many human neoplasms was demonstrated in the report of G.Klein (Sweden) on the example of the gene p53. This gene is located in the chromosome 17 short arm and codes synthesis of nuclear phosphoprotein (53 kD) which after binding to DNA triggers the transcription and inhibits the cell transformation from G0/G1 to S-phase. If this system is out of order the cell acquires the ability to proliferate unlimitedly. The /^-associated abnormalities may be divided into 2 groups, i.e. genetic and phenotypic. The former include:
— deletion: this occurs as a rule in parents’ cells, is inherited by the descendants and encountered in the homozygous form in patients with neoplastic diseases, mainly in children (retinoblastoma, osteogenic sarcoma, leukemia, non-Hodgkin’s lymphoma - NHL, and some others);
— point mutation: this occurs in the so called labile region (exons 5-8) under the effect of various carcinogenic factors and leads to production of mutant protein mp53 which looses the proliferation control function. The "’p53 is found in breast (BC), cervical (CC), endometrial (EC), ovarian, gastric cancers, colorectal adenocarcinoma, renal, bladder, lung cancers, multiple myeloma, acute (lymphoblastic and non-lymphoblastic) leukemia (AL), B-cell chronic leukemia and NHL.
The p53 protein phenotypic modification results from joining of some viral proteins (HPV-E6\ SV-40-T) or endogenous polypeptide Mdm2. This leads to the loss of its functional activity with the same dramatic consequences for the cell and the body.
Of much interest are the investigations of pathogenetic links between various genetic systems during tumor progression. This approach allows the investigators to pass from description of oncoprotein expression and co-expression to study of profound regularities of tumor growth. K.-V.Chin (USA) showed on the murine line NIH 3T3 that the MDR-1 gene activation and the c-Ha-Ras oncogene promotor hyperexpression may occur during mutation of the suppressor gene p53. The author made the supposition that dysfunction of suppressor genes may be associated functionally both with triggering of tumor growth by lifting the ban on oncogene transcription and with ac-qisition of primary multidrug resistance by malignant cells due to the activation of MDR-1. On the other hand,/?G.P, the product of the drug resistance gene, can release from the cell, beside drugs, a great range of biomolecules (hormones, peptides, ions). Thus,/?G.P may promote secretion of autocrine growth factors and factors involved in stimulation of angiogenesis, which fosters further tumor progression. So, according to the hypothesis of K.-V.Chin dysfunction of a gene belonging to a cell proliferation control system results in a vicious circle that actually is the genetic basis of tumor growth and progression. The hypothesis of K.-V.Chin was proposed earlier [2].
This hypothesis is not always confirmed by paraclini-cal studies, however, some investigations demonstrate clear correlations between co-expression of molecular products of the above-mentioned genes or their analogs and clinical, morphological, laboratory characteristics of tumor aggressiveness, as well as treatment efficacy. E.Seyrek (Turkey) studied expression of the mutant p53 and pGP in 37 adults with primary AL and in 13 recurrent AL cases. Among primary AL mp53 was detected in 12 (32%), pGP in 2 (5.4%) patients, among the recurrent AL "'p53 was encountered in 6 (46.2%) and pGP in 4 (30.8%) cases. In this example the development of/>GP-associated
В параклинических исследованиях высказанная гипотеза подтверждается не всегда, но тем не менее в ряде работ убедительно показаны четкие корреляции между коэкспрессией молекулярных продуктов упомянутых выше генов или их аналогов и клиническими, морфологическими и лабораторными показателями агрессивности опухоли, а также эффективностью лечения. В работе E. Seyrek (Турция) изучалась экспрессия мутантного р53 и pGP при OJI у 37 первичных и 13 рецидивных взрослых больных. Среди первичных больных с разными формами ОЛ тр53 встречался у 12 (32%) человек, pGP у 2 (5,4%), в то время как при рецидивах тр53 — у 6 (46,2%) из 13, a pGP — у 4 (30,8%) из 13. В данном примере развитие pGP-ассоциированной множественной лекарственной устойчивости, приобретенной в процессе химиотерапии, статистически не связано с увеличением экспрессии тр53. В то же время в другой работе (В. S a h i n , Турция), посвященной коэкспрессии продуктов 2 супрессорных генов тр53 и pRB (супрессор ретинобластомы) на злокачественных клетках 56 больных лейкемией, показано, что при низком уровне экспрессии pRB и наличии мутантного типа р53 полная ремиссия достигается лишь в 41,2%, а при наличии одного нарушения (мутация р53 или гипопродукция pRB) получение полного эффекта от химиотерапии составило 66,7 и 62,5% соответственно. Распределение сочетанной патологии супрессорных генов р53 и RB при различных формах лейкоза выглядит следующим образом: острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — 14 из 32; острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — 5 из 11; хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ), бластный криз — 3 из 3; хронический лимфобластный лейкоз (ХЛЛ) — 1 из 10. Необходимо отметить, что, несмотря на редкость выявления мутации р53 при В-клеточном ХЛЛ (10—15%), этот признак является значимым для плохого прогноза у пациентов с данной нозологией независимо от других прогностических факторов. Смертность среди тр53-положительных больных в 13 раз выше, чем среди тр53-отрицательных за 10-летний период наблюдения [8].
Очень показательна связь мутации р53 с клинической агрессивностью НХЛ. A. Houmand (Дания) среди 80 первичных больных НХЛ обнаружил мутацию р53 у 4 (5%). Все больные оказались крайне резистентны к проводимому лечению и прожили в среднем 3,5 мес независимо от стадии заболевания, установленной при поступлении (IA—1; IIIA— 1; IV—2).
J.Schneider (Испания) изучал закономерности экспрессии и коэкспрессии р53, pGP и c-erb-B2 при гинекологических новообразованиях. Исследовали операционный материал от 31 больной РМЖ, 11—РЭ и 8— РШМ. Во всех случаях материал брали до начала лекарственной терапии. Главным отличием в экспрессии определяемых маркеров между образцами РЭ и РШМ, с одной стороны, и РМЖ — с другой, явилось значительное различие в частоте экспрессии pGP (р = 0,0002; chi-square test). Опухоли всех 11 больных РЭ и 7 из 8 РШМ были pGP-положительными, в то время как при РМЖ этот маркер резистентности наблюдался только в 13 из 31 случая. По-видимому, этим фактом можно в значительной степени объяснить наблюдаемую в практике высокую устойчивость первых 2 опухолей к лекарственной терапии. Коэкспрессия тр53 с pGP в представляемой работе встречалась одинаково часто во всех 3 группах больных (около 1/3 случаев), из чего следует вывод о том, что гипотеза K.-V. Chin об активации гена MDR-1 в результате мутации р53 по крайней мере не носит универ-
multidrug resistance during chemotherapy was not related statistically to increase in mp53 expression. However, there was another report (B.Sahin, Turkey) on co-expression of products of two suppressor genes mp53 and pRB (retinoblastoma suppressor) on leukemic cells of 56 patients. The researcher had found that the rate of complete response to chemotherapy in patients with decreased pRB expression and the presence of mutant p53 was 41.2% only, while in the presence of just one of the abnormalities (p53 mutation or pRB hypoproduction) complete response was achieved in 66.7 and 62.5% of the cases, respectively. The distribution of the p53 and pRB pathological combination was as follows: acute myeloblastic leukemia (AML) 14 of 32; acute lymphoblastic leukemia (ALL) 5 of 11; chronic myeloblastic leukemia (CML), blastic crisis 3 of 3; chronic lymphoblastic leukemia (CLL) 1 of 10. It should be noted that notwithstanding the rare detection of p53 mutation in B-cell CLL (10-15%) this factor is significant for poor prognosis in this nosological form irrespective of other prognostic factors. Death rate among '"/>53-positive cases is 13-fold higher than in '"/?55-negative ones as registered during a 10-year period [8].
There is an impressive correlation ofp53 mutation and NHL aggressiveness. A.Houmand (Denmark) detected p53 mutation in 4 (5%) of 80 primary NHL cases. All these patients appeared extremely resistant to treatment undertaken and lived 3.5 months on the average irrespective of disease stage at admission (IA - 1; IIIA - 1; IV - 2).
J.Schneider (Spain) studied expression and co-expression ofp53,pGP and c-erb-B2 in gynecological neoplasms. The study was performed on operation specimens of 31 BC, 11 EC and 8 CC patients. In each case the specimens were taken before chemotherapy onset. The main difference between EC and CC on the one hand, and BC, on the other hand, was in the expression of pGP (p=0.0002; c/H-square test). All the 11 EC and 7 of the 8 CC specimens werepG/’-positive, while in BC the resistance marker was detected in 13 of the 31 cases only. It seems that this fact may account for the high drug resistance of the first two tumor types observed in the clinical practice. Co-expression of ”'p53 and pGP was found at the same frequency in each of the three groups (about 1/3 of the cases). This suggests that the hypothesis of K.-V.Chin of MDR-1 activation as a result ofp53 mutation is at least not universal when applied to human neoplasms. However, the co-ex-pression of pGP and c-erb-B2 (HER-2/neu) is of great prognostic value. Statistically significant co-expression of these two markers was discovered only in patients with aggressive locally advanced inoperable BC (/>=0.009; Fisher’s exact test) and was absent in the rest of the cases. The findings of J.Schneider et al. in a greater detail than in the poster presentation in Paris have been published in the June issue of the Journal of National Cancer Institute, USA [10]. The editorial article of the same issue [1] was also devoted to this problem, which once more emphasized the top priority of this trend in modern oncology.
The study of phenotype and genotype of tumor resistance reveals qualitative characteristics of this phenomenon. While in parallel the active development of methodologies has been in progress over the last decade for quantitative evaluation of malignant cell ex vivo sensitivity to drugs aimed to select optimal therapeutic regimens, particularly in refractory and recurrent cases [5-7,9,13]. L.Metelitsa [5] (New Drug Development section) reported of application of MTT-assay for individual evaluation of leukemic cell sensitivity to 7 chemotherapeuticals (rubo-
сального характера при ее экстраполяции на человеческие неоплазмы. Однако прогностически очень ценной оказалась коэкспрессия pGP и c-erb-B2 (HER-2/neu). Статистически значимая коэкспрессия этих 2 маркеров наблюдалась только в подгруппе больных с агрессивными, местно-распространенными, неоперабельными формами РМЖ (р=0,009; Fisher’s exact test) и отсутствовала у остальных больных. Данные J. Shneider и соавт. в более развернутой форме, чем они были представлены на стендовом докладе в Париже, опубликованы в июньском номере журнала Национального ракового института США
[10]. Этому же вопросу посвящена вступительная редакционная статья этого номера [1], что еще раз подчеркивает приоритетное значение данного направления в современной онкологии.
Изучение фенотипа и генотипа резистентности опухолей отражает качественные характеристики этого феномена. Параллельно в последнее 10-летие интенсивно разрабатываются методические подходы к количественному определению чувствительности злокачественных клеток к лекарственным веществам ex vivo для выбора оптимальной схемы терапии, особенно в резистентных и рецидивных случаях [5—7, 9, 13]. В докладе L. М е t е 1 i t s а [5], представленном в секции «Новые направления лекарственной тепапии» («New drug development»), сообщалось о применении колориметрического метода определения жизнеспособности клеток МТТ-анализа (МТТ-assay) для индивидуальной характеристики чувствительности лейкозных клеток детей, больных OJ1, к 7 химиопрепаратам (рубомицин, винкристин, L-аспарагиназа, преднизолон, цитозар, метотрексат, вепезид) и 4 цитоки-нам а- и у-интерфероны, фактор некроза опухоли — ФНО и его гибрид с а-тимозином — ФНО-Т. В результате статистического анализа чувствительность опухолевых клеток к каждому химиопрепарату была разделена на 3—4 степени. Оказалось, что все 7 больных OJIJI, не имевшие 1—2 степени чувствительности ни к одному из препаратов схемы (протокол BFM-90), или достигли ремиссии к 33-му дню индукции (2), или у них возник ранний рецидив (в течение 6 мес от начала лечения) (2), либо вторая ремиссия сменилась повторным рецидивом (3). Из 15 больных OJIJI, имевших 1—2 степень чувствительности к более чем 1 препарату схемы, только у 1 ребенка развился ранний рецидив. Заслуживает особого внимания тот факт, что, несмотря на чрезвычайную вариабельность эффектов изучавшихся цитокинов на свежевыделенные лейкозные клетки, в 4 случаях с помощью ФНО и ФНО-Т и в 4 случаях с помощью интерферонов удавалось значительно повысить чувствительность лейкозных клеток к цитозару при культивировании в течение 4 сут в среде, содержащей ara-с и один из цитокинов. Причем в 2 из этих случаев чувствительность увеличивали и ФНО, и оба интерферона. Данная работа открывает новые возможности в индивидуализации программного лечения детей с прогностически неблагоприятными формами OJIJ1.
Логическим продолжением темы резистентности опухолей стали работы, посвященные лекарственной и генной терапии, направленной на изменение биологических свойств опухолевых клеток с целью их уничтожения или превращения в более доступную мишень для действия традиционных цитостатиков или средств иммунной защиты организма. Одной из наиболее интересных явилась работа, представленная L. Seymour (ЮАР) [11], в которой автор после доказательства усиления цитотоксичности цитозара при добавлении в среду культивиро-
mycin, vincristine, L-asparaginase, prednisolone, cytosar, methotrexate, vepeside) and to 4 cytokines (a- and y-in-terferons, tumor necrosis factor - TNF, and its hybrid with a-thymosin TNF-T) in children with AL. As a result of statistical analysis the tumor cells were divided by sensitivity to each of the drugs into 3-4 grades. As appeared, among the 7 ALL patients with lower than grade 1-2 sensitivity to each drug from the chemotherapeutic schedule applied (protocol BFM-90) 2 achieved remission on day 33 of induction, 2 developed early recurrence (within 6 months from treatment), and in the rest 3 patients the second remission was interrupted by another disease recurrence. Of 15 ALL patients with grade 1-2 sensitivity to more than 1 drug of the schedule there was 1 early relapse only. It should be emphasized that in spite of the great variability of cytokine effects on fresh isolated leukemic cells we managed to increase considerably the sensitivity of the leukemic cells to cytosar in 4 cases with TNF or TNF-T and in 4 cases with interferons by 4-day culture in medium containing ara-c and one of the cytokines. In 2 of these cases the sensitivity was increased both with TNF and the two interferons. This investigation shows new possibilities in individual treatment planning for children with prognostically poor ALL.
The theme of tumor resistance was logically continued by presentations considering problems of drug and gene therapies aimed to change biological profile of neoplastic cells in order to destroy them or turn into targets easy of access for traditional cytostatics or body protection factors. The interesting report by L.Seymour (South Africa)
[11] presented evidence of increasing cytosar cytotoxicity against HL60 leukemic cells cultured with 10 mcl/ml of a-interferon. Further the author applied the drug and cytokine combination in induction treatment for recurrent and refractory hemoblastoses in adults. The treatment schedule consisted of a 10-day continuous intravenous infusion of ara-c at 100 mg/m2 and a 10-day continuous intravenous infusion of a-interferon at 10 mln IU/m2. As a result complete response was achieved in 2 of 6 chemo-therapy-resistant recurrent AML, in 7 of 9 CML blast crises, in 1 of 3 highly malignant and 3 of 4 follicular lymphomas. Besides, complete response was achieved in two cases with RAEB-type myelodysplastic syndrome receiving the same treatment. The presentation by G.Lan-donio (Italy) [3] was also of interest. The author reported a significant increase in response to treatment in 2 patients with metastatic renal cell carcinoma after monotherapy with interleukine-2 (IL-2) was supplemented with (^-interferon. 22 patients were entered in his study. The treatment schedule consisted of IL-2 18 M/d for 3-5 days (depending upon tolerance) by continuous infusion every 4 weeks and a-interferon 9 M/d intramuscularly 3 times a week. Overall 6 cycles. The treatment resulted in 55% partial response and disease stabilization versus 22% in historical control receiving IL-2 alone. Besides, 3 patients showed complete remission following further surgery (2 cases with lung and 1 with adrenal métastasés). A.Vinyals (Spain) [14] reported of an attempt to inhibit proliferation of a tumor clone of BC cellular line MDA-MB-468 by substitution of normal p53 for the mutant gene. The gene was successfully transferred by a cytomegaloviral vector. Nevertheless there was no inhibition of the proliferation because the normal gene mutated or its transcription was suppressed in the tumor cells. Though unsuccessful this investigation shows the technical potential of gene engineering that allows manipulation of key elemenets of malignant growth.
вания 10 мкл/мл а-интерферона на клетках лейкозной линии HL60 применил данную комбинацию химиопрепарата с цитокином в индукционной схеме лечения рецидивных и рефрактерных форм гемобластозов у взрослых. Схема лечения была следующей: ага-с 100 мг/м2 10 дней в виде постоянной внутривенной инфузии и а-ин-терферон 10 млн МЕ/м2 10 дней постоянной внутривенной инфузии. После данного курса полной ремиссии достигли 2 больных из 6 с рецидивом рефрактерного к химиотерапии OMJI, 7 из 9 с бластным кризом XMJ1, 1 из 3 с высокозлокачественной и 3 из 4 с фолликулярной лим-фомой. Кроме того, у обоих больных с RAEB-формой миелодиспластического синдрома, получавших такой же курс терапии, достигнут полный эффект. Не менее интересна работа G.Landonio (Италия) [3]. Автор доложил о существенном увеличении ответа на лечение у 2 больных с метастатической почечно-клеточной карциномой при добавлении к монотерапии интерлейкином-2 (ИЛ-2) а2-интерферона. В исследование было включено 22 больных. Курс лечения включал ИЛ-2 18 М/сут 3—5 дней (в зависимости от переносимости) в виде продолженной инфузии каждые 4 нед и а-интерферона 9М/сут внутримышечно 3 раза в неделю. Всего 6 курсов. В результате у 55% больных достигнут частичный эффект или стабилизация процесса, в то время как в историческом контроле при применении одного ИЛ-2 подобная эффективность наблюдалась у 22%. Кроме того, у 3 пациентов получена полная ремиссия после последующего хирургического вмешательства (2 с метастазами в легкие, 1 — в надпочечник). А . Vinyals (Испания) [14] сообщил о попытке подавить пролиферацию опухолевого клона клеточной линии РМЖ MDA-MB-468 путем замещения в ней мутантного гена р53 на нормальный. Ген был успешно перенесен с помощью цитомегаловирусного вектора. Однако подавления пролиферации не произошло, так как нормальный ген в опухолевых клетках мутировал или подавлялась его транскрипция. Несмотря на неудачу данного эксперимента, работа привлекает техническими возможностями генетиков, которые начинают манипулировать с ключевыми элементами, лежащими в основе злокачественного роста.
Таким образом, I Съезд европейской школы по онкологии, представленный прежде всего конкурсными работами молодых ученых, ярко высветил основные перспективы в развитии современной онкологии. Во-пер-вых, это изучение генетических основ канцерогенеза, опухолевого роста и опухолевой прогрессии (в том числе и развития множественной лекарственной устойчивости). Во-вторых, это повышение специфичности и эффективности противоопухолевого лечения путем целенаправленной модификации биологических свойств опухоли с использованием природных цитокинов или их производных и расширением возможностей генной терапии.
Thus, the 1st Congress of the European School of Oncology and, first and foremost, presentations of young scientists participating in the competition high-lightened the fields of top priority in development of modern oncology. First, study of genetic fundamentals of carcinogenesis, tumor growth and tumor progression (including multidrug resistance). Second, improvement of specificity and efficacy of antitumor treatment by purposeful modification of tumor biological profile with utilization of natural cytokines or their derivatives and potentials of gene therapy.
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Benchimol S., Ling V. II J. nat. Cancer Inst. — 1994. —Vol. 86, N 11, — P. 814—818.
2. Chin K.-V., Ueda K., Pastan I. et al. // Science. — 1992. — Vol. 255.— P. 459—461.
3. Landonio G., Baiocchi C., Cattaneo D. et al. // Europ. J. Cancer. — 1994.— Vol. 30A. — P. 11.
4. Lemoine N., Neoptolemos J., Cooke T. Cancer: a molecular approach.— Oxford, 1994.
5. Metelitsa L., Shmelev V., Carpov I. et al. // Europ. J. Cancer. — 1994.— Vol. 30A. — P. 8.
6. Pieters R., Huismens D. II., Leyva A., Veerman A. J. II Cancer Lett. — 1988. — Vol. 41(3). — P. 323—332.
7. Pieters R., Huismans D. R., Loonen A. H. II Lancet. — 1991. — Vol. 338 (8764). — P. 399—403.
8. Rouby S. E., Thomas A., Costin D. et al. // Blood. — 1993. — Vol. 82, N 11, — P. 3452—3459.
9. Sargent J. М., Taylor C. G., Elgie A. W. et al. // Brit. J. Cancer. — 1990.— Vol. 62 (3). — P. 512.
10. Schneider J., Rubio М.-P., Barbazan F. J. et al. // J. nat. Cancer Inst. — 1994. — Vol. 86, N 11. — P. 850—855.
11. Seymour L., Mansonr N. II Europ. J., Cancer.— 1994. — Vol. 30A. — P. 10.
12. Strivastava S., Lippman S. М., Hong W. K. et al. Early Detection of Cancer: Molecular Marcers. — New York, 1994.
13. Twentyman P. R., FoxN. E., ReesJ. К. II Brit. J. Haemat. — 1989.— Vol. 71 (1). — P. 19—24.
14. Vinyals A., Peinado M. A., Fabra A. et al. // Europ. J. Cancer. — 1994.— Vol. 30A. — P. 5.
15. Weinstein R. S., Kuszak L. R., Kluvcens L. F. et al. // Hum. Path. — 1990.— Vol. 21, N 1, —P. 34—45.
Поступила 27.06.94 / Submitted 27.06.94
SPONSORED BY
Pharmacia
Kabi-Farmitalia Carlo Erba
V__________________________________________________________J
