Рак мочевого пузыря (вопросы этиологии и патогенеза)

Долгих Дмитрий Владимирович; Широкорад Валерий Иванович; Долгих Владимир Терентьевич

31. Prodan A.I., Radchenko V.A., Korzh N.A. Degenerative disorders of the spine. Volume 1. Semiotics. Classification. Diagnostics. - Kharkov: IPP Kontrast, 2007. - Vol. 1. - 272 p. (in Russian)

32. Practical neurosurgery: Guide for physicians / Ed. B.V. Gaydar. - Saint-Petersburg: Gippokrat, 2002. - 648 p. (in Russian)

33. Putilina M.V. Diagnostics and treatment of dorsopathy in neurological practice // // Consiliummedicum. - 2006. - Vol. 8. №8. - P.44-48. (in Russian)

34. Rameshvily T.E., Trufanov G.E., Gaydar B.V., Parfionov V.E. Degenerative-dystrophic disorders of the spine: Guide for physicians. - Saint-Petersburg: ELSBI-SPb, 2011. - 218 p.

35. Sorokovikov V.A. Developing of instability syndrome in a vertebral-motor segment and pathogenetically grounded methods of its correction: Dissertation of doctor of medical sciences. -Irkutsk, 2003. - 187 p. (in Russian)

36. Sorokovikov V.A., Malishev V.V. Posttraumatic syndrome of instability of vertebral-motor segment. - Irkutsk, 2003. - 117 p. (in Russian)

37. Sulaymanov Zh.D. Fusion and a method of treatment of unstable forms of osteochondrosis // Hirurgia pozvonochnika. -2008. - №2. - P.36-40. (in Russian)

38. Tager I.L. X-ray diagnostics of the spine disorders. -

Moscow: Meditsina, 1983. - 208 p. (in Russian)

39. Tolstokorov A.A., Pishchin E.M. X-ray methods of vertebral osteochondrosis diagnostics // Klinicheskayameditsina. - Vol. 66. №10. - P.75-79. (in Russian)

40. Ulrikh E.V., MushkinA.Yu. Vertebrology in terms, figures and images. - Saint-Petersburg: ELBI-SPb, 2002. - 187 p. (in Russian)

41. Khelimskiy A.M. Chronic discogenic pain syndromes in cervical and lumbar osteochondrosis. - Khabarovsk: RIOTIP, 2000. - 256 p. (in Russian)

42. Tsementis S.A. Differential diagnostics in neurology and neurosurgery / Ed. E.I. Gusev. - Moscow: GEOTAR-Media, 2005. - 368 p.

43. Eleraky M.A., Llanos C., Sonntag V.K. Cervical corpectomy: report of 185 cases and review of the literature // J.Neurosurg. -1999. - Vol.90 (1 Suppl). - P.35-41.

44. Kim S.M., Lim T.J., Paterno J., et al. A biomechanical comparison of three surgical approaches in bilateral subaxial cervical facet dislocation // J. Neurosurg Spine. - 2004. - Vol. 1. №1. - P.108-115.

45. Pachuliya E.B., Zhulev N.M., Trofimova T.N., et al. The complex diagnosis of cervical spinal stenosis and secondary neurologic failures // Российский семейный врач. - 2006. - Т. 10. №3. - С.28-33.

Информация об авторах:

Кириенко Анна Николаевна - заведующая рентгенотделением, врач-рентгенолог, 664033, Иркутск, ул. Лермонтова д.283-б,

e-mail: Annakir1972@mail.ru; Сороковиков Владимир Алексеевич - директор, заведующий кафедрой, д.м.н., профессор, 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1; Поздеева Надежда Алексеевна - заведующая отделением лучевой диагностики, к.м.н., врач высшей категории, 664003, г. Иркутск ул. Борцов Революции, 1.

Information About the Authors:

Kirienko Anna Nikolayevna - Head of Radiological Department, high level certificate roentgenologist, 664033, Russia, Irkutsk, Lermontova str., 283b, e-mail: Annakir1972@mail.ru; Sorokovikov Vladimir Alekseyevich - Director, Head of the Department, MD, PhD, DSc, Professor, 664003, Russia, Irkutsk, Bortsov Revolutsii str., 1, tel. (3952) 290345; Pozdeeva Nadezhda A. - Head of the Radiological Department, PhD, high level certificate physician, tel.: (3952) 290356.

РАК МОЧЕВОГО пузыря (ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ и ПАТОГЕНЕЗА)

Дмитрий Владимирович Долгих1, Валерий Иванович Широкорад1, Владимир Терентьевич Долгих2 ('Московская городская клиническая онкологическая больница № 62, гл. врач - д.м.н., проф. А.Н. Махсон; 2Омский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. А.И. Новиков)

Резюме. Проведен анализ современных данных, касающихся причин и условий, вызывающих рак мочевого пузыря. Описаны возможные патогенетические факторы формирования поверхностного, неинвазивно-мышечного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Ключевые слова: онкоурология, рак мочевого пузыря, этиология, патогенез.

BLADDER CANCER (ETiOLOGY AND PATHOGENESIS)

D.V. Dolgikh1, V.I. Shirokorad1, V.T. Dolgikh2 ('Moscow municipal clinical oncological hospital № 62, Russia; 2Omsk State Medical University, Russia)

Summary. An analysis of contemporary publications relating to the causes and conditions that cause bladder cancer has been conducted. The possible pathogenetic factors of the development of superficial, non-invasive-muscle and muscle-invasive bladder cancer have been described.

Key words: oncourology, bladder cancer, etiology, pathogenesis.

Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 70% всех опухолей мочевого тракта и 4-5% случаев всех онкологических заболеваний [15,64], занимая 4-е по распространенности место среди злокачественных заболеваний у мужчин после поражения предстательной железы, легких, желудочно-кишечного тракта [2]. В 30-50% случаев впервые диагностированный РМП - это инвазивный рак; реже встречаются аденокарциномы и низкодифференцированный рак [28]. На момент установления диагноза у 30,4% заболевших диагностируют неоперабельные местно-распространенные, а у 11,6% -диссеминированные формы заболевания [8].

Для России характерно позднее выявление РМП, что

значительно затрудняет лечение больных и ухудшает прогноз. Выживаемость больных РМП напрямую зависит от глубины инвазии и наличия метастазов, т.е. стадии заболевания. Летальность в течение первого года наблюдения в России составляет 23,1% [15]. Таким образом, рак мочевого пузыря представляет собой не только медицинскую, но и социально значимую проблему [14]. Злокачественные новообразования мочевого пузыря в 2012 году составили 2,7% всех злокачественных новообразований населения РФ, занимая 13-е ранговое место в структуре онкологической заболеваемости среди обоих полов, причем среди мужского населения они составили 4,6% всех злокачественных новообразований.

Согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям, подавляющее большинство злокачественных новообразований (до 90%) в той или иной мере связаны с неблагоприятными факторами внешней среды, накоплением в ней генотоксических соединений, в том числе канцерогенов и мутагенов [6]. Генетический дефект может быть вызван такими генотоксическими факторами, как бензол, мелфалан, азатиоприн, хлорбу-тил, бензпирен, анилиновые красители, неорганические соединения хрома, никеля, селена; физическими факторами (радиационное, ультрафиолетовое, лазерное облучение) и онкогенными вирусами [6]. Непосредственное действие канцерогена на клетку обусловливает повреждение ДНК, нарушая нормальную функцию генов и контролируемых белков, что называют инициацией опухолевого процесса. Многие из генов, вовлеченных в канцерогенез, кодируют белки, необходимые для пролиферации, дифференцировки и апоптоза [13].

В настоящее время известно большое количество генов и генных семейств, контролирующих синтез белков, отвечающих за детоксикацию ксенобиотиков и играющих важную роль в процессах токсичности и канцеро-генности [50]. Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, подвергается биотрансформации и выводится из него. Однако нередко промежуточные продукты биотрансформации, особенно на начальных этапах этого процесса, могут быть более токсичными, обладать более выраженной мутагенной и канцерогенной активностью, чем исходные соединения, и вследствие этого являться причиной различных патологических состояний и болезней. Система биотрансформации ксенобиотиков представлена сложным процессом, включающим активацию, детоксикацию и выведение эндогенных и экзогенных токсичных соединений [9]. Фаза активации находится под контролем цитохромов Р450, эсте-раз, амидаз, алкогольдегидрогеназ и т.д. [10]. Главное назначение фазы детоксикации ксенобиотиков - это нейтрализация гидрофильных и зачастую токсичных продуктов, накопленных в организме. Ферменты деток-сикации (глутатион-, глюкоронил- и ацетилтрансфера-зы) ксенобиотиков экспрессируются во многих тканях и функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков [66].

В процессе превращения нормальной клетки в злокачественную в ее генетическом аппарате накапливается большое количество различных изменений, происходящих как спонтанно, так и индуцированных канцерогенами, совокупность которых приводит к тому, что злокачественный потенциал опухоли у каждого конкретного пациента может значительно варьировать [17]. Происходящие в процессе малигнизации изменения в геноме клетки являются первичным событием по отношению к приобретаемым ею злокачественным свойством, поэтому обнаружение этих повреждений и установление связи между ними и клиническим поведением опухоли - приоритетное направление на современном этапе развития онкологии.

Применение современных генно-инженерных технологий, позволяющих направленно вводить онкогены или удалять супрессоры опухолей в заданной ткани [20,62,67], дает возможность с достаточной уверенностью утверждать, что при многих видах рака клетками зарождения являются взрослые стволовые клетки [22]. Только взрослые стволовые клетки присутствуют в ткани достаточно длительное время, чтобы накопить несколько мутаций, необходимых для развития рака. Клетка, в которой зарождается рак, может определяться множеством внешних и внутренних факторов, поскольку стволовая клетка сильно зависит от своей ниши, а также от повреждений или воспалительных процессов в области, где эта клетка располагается [67].

У человека существует генетический контроль метаболизма, поэтому в зависимости от особенностей генома различные индивидуумы могут либо сохранять устойчивость или, наоборот, обнаруживать повы-

шенную чувствительность к повреждающим агентам. Индивидуальная предрасположенность к онкологическим заболеваниям также обусловлена различиями в детоксикации ксенобиотиков [9].

Еще одним фактором риска развития рака мочевого пузыря является ионизирующее излучение. Отмечено двукратное, четырехкратное увеличение риска развития вторичных злокачественных опухолей мочевого пузыря после применения дистанционной лучевой терапии при раке предстательной железы и гинекологических злокачественных опухолях [29].

Однако не все случаи взаимодействия организма с химическими и физическими канцерогенами запускают канцерогенез. Существуют многочисленные механизмы репарации поврежденной ДНК. Идентифицировано более 100 генов, регулирующих процессы репарации. Одним из наиболее изученных генов системы репарации ДНК является ген XRCCl, но ассоциации полиморфных вариантов этого гена с развитием РМП еще недостаточно широко изучены. Белок, кодируемый геном XRCC, является важным компонентом эксцизион-ной репарации оснований, исправляя поврежденные основания и одноцепочечные разрывы, вызванные ионизирующей радиацией и алкилирующими агентами. Наиболее часто встречающимся полиморфным вариантом является Arg28QHis [61]. Также Arg28QHis аллель связана с постоянным повреждением ДНК, появлением мутаций, остановкой клеточного цикла, вызванной ионизирующей радиацией.

Установлено, что Ile/Val, Val/Val и аллель Val полиморфного варианта Ile462Val гена CYPlAl; генотип Val/ Val и аллель Val полиморфного локуса IlelQ5Val гена GSTPl; а также генотип His/His и аллель His полиморфного локуса ARG 28QHis гена XRCCl служат генетическими маркерами повышенного риска развития рака мочевого пузыря. Генотипы Ilt/Ile и аллель Ile полиморфного локу-са Ile462Val гена CYPlAl; генотип Arg/Arg и аллель Arg полиморфного локуса Arg28QHis гена XRCCl являются факторами устойчивости к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря [9].

Среди факторов риска развития РМП 1-е место занимает курение. Риск этой опухоли у курильщиков разных стран примерно одинаков: заболевание напрямую зависит от длительности курения и числа выкуриваемых сигарет в сутки [24]. Компоненты табачного дыма индуцируют экспрессию микросомальных ферментов (цитохрома P45Q, lAl и lA2) через активацию системы арил-гидрокарбонового рецептора, что может привести к нарушению равновесия между ксенобиотиками и скоростью их метаболизму и запуску механизмов канцерогенеза.

К факторам риска развития РМП относят привычку курить, особенности питания, профессиональную деятельность и качество воды. Все это наслаивается на различные нарушения обмена веществ и, возможно, на генетическую предрасположенность [33]. C возрастом тенденция увеличения частоты РМП возрастает [35]. Это может быть обусловлено тем, что с возрастом увеличивается частота нарушений уродинамики, развивающихся на фоне атеросклероза сосудов, заболеваний позвоночника, центральной нервной системы, сахарного диабета, развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы или склероза шейки мочевого пузыря.

На развитие рака мочевого пузыря влияют профессиональные вредности, алиментарные пристрастия пациентов, генетическая детерминация опухолевых образований, наличие воспалительных заболеваний мочеполовой системы и заболеваний, приводящих к интравезикальной обструкции. С возрастом у пациента в возникновении рака мочевого пузыря начинает преобладать наличие интравезикальной обструкции и воспалительных заболеваний мочеполовой системы, меняется значимость и питьевого режима пациента, так как вне зависимости от питьевого режима наличие

остаточной мочи будет способствовать возникновению рака мочевого пузыря. В возрастной группе старше 70 лет среди факторов риска лидирующее место занимает курение сигарет, а инфравезикальная обструкция отходит на второе место.

П.Ф. Кику и соавт. [4] выявили высокую распространенность онкоурологической патологии в зонах критической и напряженной экологической ситуации, где расположены предприятия угольной, горно-химической промышленности, стройиндустрии, машиностроения и в районах с интенсивной химизацией сельского хозяйства. Рост заболеваемости населения злокачественными новообразованиями мочевого пузыря и почки обусловлен ухудшением качества окружающей среды в связи с ростом техногенных нагрузок. РМП имеет тенденцию к нарастанию в направлении от континентальной биоклиматической зоны до побережья во всех экологических зонах, что в большей степени связано с различиями в структуре биоклимата побережья и континентальных районов края.

В этиологии РМП значительная роль отводится инфекции [63]. Сочетание нарушений уродинамики и хронической инфекции, часто наблюдаемых в клинике, являются фоном для развития хронического воспаления в стенке мочевого пузыря. Это увеличивает пролифера-тивную активность уротелия, и с этим связывают рост числа мутаций [60]. Длительное дренирование мочевого пузыря становится само по себе фактором риска развития инфекции. Кроме того, механическая травма катетером стенки мочевого пузыря на протяжении длительно времени поддерживает и усиливает воспалительную реакцию в слизистой оболочке мочевого пузыря, значительно увеличивая риск развития РМП [32].

Известно более 40 генитальных типов вируса папилломы человека (ВПЧ), которые встречаются при доброкачественной и злокачественной патологии органов мужской мочеполовой сферы. Группу низкого онкогенного риска составляют в основном 6, 11, 42, 43, 44 типы, высокого онкогенного риска - 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типы [23]. Вопросам ассоциации рака мочевого пузыря с ВПЧ посвящен ряд работ, но результаты исследований остаются спорными. Высоко онкогенные типы ВПЧ идентифицированы у 52,4% мужчин со злокачественными заболеваниями мочевого пузыря, при этом персистенция 16 типа имела место в 95,5% гистологических образцов опухоли [43]. Наиболее часто при опухолях мочевого пузыря встречаются 16 и 18 типы ВПЧ [19]. Частота ассоциации ВПЧ с доброкачественной и злокачественной патологией органов мужской мочевыделительной системы позволяет рассматривать предстательную железу, половой член и мочевой пузырь как резервуар ВПЧ и свидетельствует о высоком риске их развития при персистенции папилло-мовирусов высокого онкогенного риска [3].

Оперативное лечение больных, страдающих РМП на фоне хронической задержки мочи, приводит к инфицированию госпитальными штаммами, с последующим развитием воспаления и усилением пролиферативной активности уротелия. Учитывая большое число рецидивов поверхностного РМП, и в целом не совсем удовлетворительные результаты оперативного лечения, роль госпитальной микрофлоры как фактора, провоцирующего воспалительную реакцию в слизистой оболочке мочевого пузыря, а следовательно усиливающего пролиферацию с увеличением числа мутаций имеет быть и требует дальнейшего изучения.

Рецепторы эпидермального фактора роста (БОБЯ) относятся к системе трансмембранных циклинзависи-мых тирозинкиназ, которые при связывании с лиганда-ми усиливают рост, пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток. Кроме того, эти рецепторы имеют ключевое значение в опухолевой трансформации и прогрессии. Гиперэкспрессия БОБЯ связана с прогрессией поверхностного РМП и безрецидивной выживаемостью больных [45], а совместная гиперэкспрессия

EGFR и онкопротеина c-erb-B-2 характеризует агрессивный фенотип уротелиальных новообразований и связаны с высокой летальностью [34].

Как известно, коэкспрессия рецепторов EGFR и c-erb-B-2 обладает чрезвычайной онкогенной активностью за счет включения ЙЖ/ЖВ-сигнального пути. Существенную роль во внутриклеточных процессах передачи сигнала рецепторов эпидермального фактора роста и интерферонов играют белки STAT. STAT-протеины наряду с МАРК и Akt/mTOR вовлечены в EGFR-опосредованные механизмы опухолевого роста [39].

Рецепторы EGFR играют ключевую роль в пролиферации не только мышечно-инвазивного РМП, но и Та-Т1 уротелиальных опухолей мочевого пузыря. Коэкспрессия EGFR и c-erb-B-2 и последующее двукратное повышение пролиферативной активности может лежать в основе рецидивирования и прогрессии Та-Т1 и должна учитываться наряду с другими неблагоприятными прогностическим факторами. В уротелиальных опухолях мочевого пузыря показатель пролифератив-ной активности положительно коррелирует с количеством STAT1 -экспрессирующих клеток. В карциномах низкой степени злокачественности наблюдается прямая зависимость между пролиферацией опухолевых клеток и коэкспрессией STAT1, c-erb-B-2.

В последние годы активно дискутируется роль вирусов папилломы человека (ВПЧ) в возникновении РМП. ВПЧ является онкогенным ДНК-содержащим вирусов. В настоящее время идентифицировано более 90 типов этого вируса, причем не менее 35 из них демонстрируют выраженный тропизм к клеткам слизистой оболочки урогентитальной области как мужчин, так и женщин. До 30% здоровых мужчин имеют в клетках половых органов последовательности ВПЧ, являясь, таким образом, резервуаром этого вируса [27]. В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах - эписомальной (внехромосомной) и интегрированной. Эписомальная форма характерна для собственно инфицированных клеток и доброкачественных опухолей. Переход от предраковых состояний к раку сопровождается интеграцией вирусной ДНК в клеточный геном, а та, в свою очередь, делецией фрагмента вирусного генома и структурными перестройками, приводящими к изменению генетической программы вирусной и клеточной ДНК [1].

Как известно, геном вирусов группы ВПЧ представлен кольцевой ДНК и функционально разделен на два участка: ранний (Е) и поздний (L). В раннем участке имеется 7 генов (Е1-Е7), контролирующих репликацию вирусной ДНК и трансформацию клеток. Интеграция вирусного генома сопровождается потерей L-участка и части Е-участка, но при этом всегда сохраняются гены Е6 и Е7. Основным онкогеном является ген Е6, его продукт инактивирует противоопухолевый ген Тр53 [59].

Характерной особенностью гена Е7 является его способность как к пролиферации клеток, так и к апоп-тозу. Несмотря на то, что продукты Е6 и Е7 по отдельности обладают определенным онкогенным потенциалом, совместная работа этих продуктов значительно усиливает онкогенное действие. Функции Е6 и Е7 также тесно связаны и на уровне нарушения регуляции клеточного цикла и размножения клеток [5].

Изучение полиморфных вариантов генов системы Ahr-CYP позволило выявить маркёры риска развития РМП: аллель G маркёра 2454 A>G гена CYP1A1 (OR=2,940, аллель delT маркёра T-2467delT гена CYP1A2 (OR=2,83). Вместе с тем, исследования, проводимые при плоскоклеточном раке и кондиломе мочевого пузыря, выявляют лишь единичные ВПЧ-позитивные случаи, и авторы говорят об ограниченной роли вирусной инфекции в развитии РМП [36].

В литературе имеются публикации, указывающие на выявление лимфоцитов, содержащих вирус Эпштейна-Барр у пациентов с более высокими стадиями опухоле-

вого процесса мочевого пузыря [16,30]. Вирус Эпшейна-Барр относится к семейству герпес-вирусов, обладающих пантропностью к органам и тканям и способных вызывать многообразные манифестные формы заболевания, в том числе рак мочевого пузыря. О.Б. Лоран и соавт. [7] выявили статистически значимое повышение уровня вирусных антител у больных рецидивным, местно распространенным раком мочевого пузыря высокого потенциала злокачественности; статистически значимые коррелятивные связи между наличием вирусных ДНК в опухоли, уровнем их антител, стадией процесса и рецидивным характером опухоли. Онкогенные вирусы могут играть разную роль на определенных этапах онкогенеза: альтерация иммунной системы, онкогены, хромосомные транслокации и т.д.

В основе образования опухоли лежит избыточное размножение определенных клеток, а поэтому нарушения регуляции клеточного цикла - это неотъемлемый и основополагающий признак неопластической клетки. Бесконтрольная пролиферация опухолевых клеток при новообразованиях является результатом дисрегуляции 2 основных путей контроля клеточного цикла: р53/р21 и p16/pRb (pRb - белок ретинобластомы) [57].

В регуляции пролиферации большое значение имеет р16ЛКЬ-контроль клеточного цикла. Фосфорилирование pRb комплексом "циклин-циклинзависимые киназы" (ЦЗК) способствует освобождению активатора транскрипции E2F в результате распада неактивного комплекса pRb-E2F, что приводит к вхождению клетки в синтетическую фазу клеточного цикла [31].

Продукты генов-супрессоров опухолевого роста p15INK4b и p16INK4a работают как негативные регуляторы клеточной пролиферации, взаимодействуя с ЦЗК-4 и подавляя ее киназную активность. В нормальных клетках эти молекулы действуют скоординированно в ответ на сигналы остановки клеточного цикла. В результате этого возникает задержка клетки в Оо-фазе для репарации повреждений ДНК. В опухолевых клетках гены-супрессоры опухолевого роста часто бывают мутацион-но повреждены, а циклиновые комплексы - разрушены [25]. Вследствие этого опухолевые клетки проходят стадии клеточного цикла без репарации генетических повреждений.

В последние годы большое внимание уделяют исследованию Arg/Pro--полиморфизма 72-го кодона гена супрессора р53, который принимает участие в регуляции клеточного цикла и защите ДНК от мутаций при воздействии потенциальных канцерогенов [49]. В основе инактивации генов-супрессоров опухолей и селективного роста злокачественно измененных клеток лежат генетические и эпигенетические повреждения. Генетические изменения включают точковые мутации, делеции, перестройки, тогда как эпигенетические изменения (метилирование) влияют на временной и пространственный контроль экспрессии гена без изменения в последовательности ДНК. Механизмом эпигенетических изменений служит обратимое присоединение метильной группы к цитозину в СО-динуклеотидах, расположенных в регуляторных участках генов. Это явление получило название аномального метилирования генов в опухоли [В.Н. Попов и соавт., 2008]. Полагают, что эпигенетические нарушения являются наиболее ранними и могут иметь место задолго до клинической манифестации заболевания.

Инактивация генов, регулирующих клеточный цикл посредством аномального метилирования, широко представлена при РМП. Для многих генов-супрессоров показано аномальное метилирование в опухоли мочевого пузыря, но с различной интенсивностью [56]. При РМП достаточно редко происходит аномальное метилирование гена р16, его инактивация в опухоли этого типа - чаще результат потери фрагмента 9р21 [52].

Важную роль в нарушении процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток при неотрансформации играют цитокины [11]. Установлено,

что полиморфизмы цитокинов ИЛ-4, Ил-10 могут быть потенциальными генетическими факторами риска для РМП [21].

Подавляющую часть поверхностных форм РМП составляют преинвазивные папиллярные карциномы (Та) - низкозлокачественные по патоморфологическим критериям, склонные к рецидивированию, но при этом редко переходящие к инвазивному росту [41]. Реже встречаются карциномы in situ (Tis), потенциально высокозлокачественные опухоли, которые считаются предшественниками мышечно-инвазивного рака, склонными к мультифокальному росту с распространением на уроте-лий мочеточников и уретры, а также опухоли, распространяющиеся на субэндотелиальную соединительную ткань (Т1) [42]. Значительные различия в клиническом течении этих форм поверхностного РМП отражают биологическую разновидность опухолей, т.е. особенности молекулярного патогенеза. Интенсивное изучение опухолевого процесса привело к формированию представления о двух основных путях молекулярного патогенеза РМП [54,58].

C молекулярно-генетической точки зрения первая патогенетическая группа (поверхностные папиллярной карциномы, т.е. стадия Та) характеризуется ограниченным числом генетических изменений: делециями участков 9-й хромосомы (до 70% случаев) [38] и активацией мутации гена FGFR3 [53] - до 80% случаев.

Вторая патогенетическая группа РМП характеризуется выраженной хромосомной нестабильностью, нарушением контроля клеточного цикла и апоптоза за счет мутаций и делеций генов, кодирующих белки р53, Rb и других участников их каскадов [65]. Наиболее информативными маркерами прогноза для поверхностного РМП служат мутации FGFR3 и мутации/экспрессия р53, причем наличие этих нарушений являются взаимоисключающими [18].

FGFR3 участвует в регуляции клеточного роста, диф-ференцировки опухоли и ангиогенеза [54]. Показана прямая корреляция мутаций гена этого рецептора с низким уровнем злокачественности, хорошим прогнозом, низким риском прогрессирования поверхностного РМП [65]. Белокр53 - основной участник одноименного каскада регуляции клеточного цикла и апоптоза и наиболее хорошо исследованный маркер прогноза при РМП [47]. Кроме того, при РМП выявлены мутации гена Ras, биологический эффект которых аналогичен мутации [FGFR] и заключается в конституитивной активации внутриклеточного сигнального каскада МАРК [40].

Процессы злокачественной трансформации уроте-лия происходят при нарушении молекулярных взаимодействий, регулирующих клеточный гомеостаз [37]. Выделено несколько ключевых молекул и путей, которые вовлечены в регуляцию важнейших клеточных процессов, а также в онкогенез и прогрессирование рака мочевого пузыря. Это регуляция клеточного цикла, апоптоз, рост клеток, опухолевый ангиогенез и инвазия. Ключевые молекулярные маркеры служат важными показателями исхода и чувствительности к проводимому лечению [48].

Изменения, происходящие в клеточном цикле, регулируются прежде всего сигнальными путями, вовлекающими белки р53 и ретинобластомы, которые тесно связаны с процессами апоптоза и регуляцией генов. Ген супрессора опухоли ТР53 расположен в локусе р13.1 хромосомы 17, кодирует основной белок сигнального пути регуляции клеточного цикла р53 [46]. Белок р53 ингибирует переход клетки из фазы G1 в S клеточного цикла посредством транскрипционной активации р21. Хотя в большинстве случаев рака мочевого пузыря обнаруживается утрата 17р только одной из хромосом, мутация в другой хромосоме может инактивировать ТР53, приводя к потере супрессивной функции белка.

Способность к инвазии - главная особенность опухолевого роста. При раке мочевого пузыря инвазия

опухолевых клеток происходит в сосуды, лимфатические узлы и окружающие ткани. И здесь велика роль кадгеринов. Кадгерины присутствуют во всех тканях и являются основными медиаторами межклеточной адгезии. Отмечено, что сниженная экспрессия кадгерина У значимо коррелирует с повышенным риском рецидиви-рования и прогрессии опухоли, а также жизни больных раком мочевого пузыря [51].

Интегрины - трансмембранные гликопротеиновые гетеродимеры, которые регулируют клеточные процессы, являются рецепторами для белков экстрацеллюляр-ного матрикса, таких как ламилин и коллаген, которые сохраняют нормальную архитектуру ткани. При раке мочевого пузыря изучается главным образом а6в-интегрин. При мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря наблюдается потеря полярности а6в-интегрина. Течение заболевания у пациентов с опухолями, имеющими слабую а6в-иммунореактивность, более благоприятное, чем у больных с отсутствием экспрессии или с гиперэкспрессией [44].

Способность опухоли разрушать матрикс и проникать сквозь базальную мембрану опосредуется воздействием некоторых протеаз, в частности иР Аз (активаторы плазминогена урокиназного типа) и ММРз.

Мутации в гене-онкосупрепссере ТР53 наблюдаются приблизительно в половине всех злокачественных новообразований человека. При раке мочевого пузыря молекулярные изменения ТР53 ассоциированы с более агрессивным опухолевым фенотипом, высокой степенью распространения, низкой степенью диффе-ренцировки, большим размером опухоли, солидным характером роста, наличием метастазов. При анализе мутаций отдельных экзонов обнаружено, что молекулярные изменения в 8-м и 5-м экзонах ассоциированы с неблагоприятным прогнозом в случае соответственно немышечно-инвазивным и мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря [12].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несёт полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Авторы самостоятельно участвовали в написании рукописи и не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 12.09.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Морозов А.А. и др. Выявление ДНК вируса папилломы человека в поверхностной уротелиальной карциноме мочевого пузыря // Онкоурология. - 2008. - №1. - С.34-35.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2006. - №3. - С.52-89.

3. Каприн А.Д., Трушина О.И., Новикова Е.Г. и др. Актуальность поиска новых возможностей профилактики ВПЧ-ассоциированной доброкачественной и злокачественной патологии органов женской и мужской мочеполовой сферы // Экспериментальная и клиническая урология. -2014. - №3. - С.92-95.

4. Кику П.Ф., Морева В.Г., Юдин С.В. и др. Оценка эпидемиологического риска заболеваемости раком почки и мочевого пузыря в биоклиматических зонах приморского края // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2015. - №4. -С.40-46.

5. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папилломы // Биохимия. -2000. - №1. - С.79-91.

6. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - №1. - С.8-12.

7. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Латентная герпес-вирусная инфекция в онкогенезе рака мочевого пузыря // Современная онкология. - 2015. - Т. 17. №3.

- С.96-99.

8. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М.: Вердана, 2002. - 243 с.

9. Павлов В.Н., Измайлов А.А., Викторова Т.В. и др. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - №2.

- С.30-33.

10. Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. - Новосибирск, 2003. -203 с.

11. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. -2002. - №1. - С.8-15.

12. Смаль М.П., Ролевич А.И., Набебина Т.И. и др. Мутации гена ТР53 и их прогностическая значимость при раке мочевого пузыря // Молекулярная медицина. - 2015. - №6. - С.26-32.

13. Ставровская А.А. Канцерогенез. - М.: Научный мир, 2000. - 413 с.

14. Чернышев И.В., Самсонов Ю.В. Оценка качества жизни больных инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - №1. - С.38-42.

15. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (за-

болеваемость и смертность). - М., 2012. - 260 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Abe T., ShinoharaN., Tada M., et al. Infiltration of Epstein-Barr virus-harboring lymphocites occurs in a large subset of bladder cancers // Int. J. Urol. - 2008. - Vol. 15. №5. - P.429-434.

17. Ali-El-Dein В., Sarhan O., Hinev A., et al. Superficial bladder tumours: analysis of prognostic factors and constuction of a predictive index // BJU Int. - 2003. - Vol. 92. №4. - P.393-399.

18. Bakkar A., Wallerand H., Radvanyi F., et al. FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. -P.8108-8112.

19. Barghi M.R., Rahjoo T., Borghei M., et al. Association between the evidence of human papillomavirus infection in bladder transitional cell carcinoma in men and cervical dysplasia in their spouses // Arch. Iran. Med. - 2012. - Vol. 15. №9. - P.572-574.

20. Barker N. Adult intestinal stem cell; critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. - 2014. - Vol. 15. №1. - P. 19-33.

21. Basturk, et al. Cytokine gene polymorphisms can alter the effect of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy // Cytokine. - 2006. - Vol. 35. №1-2. - P.1-5.

22. Blanpain C. Tracing the cellular origin of cancer // Nature Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. №2. - P.126-134.

23. Bouwes J.N., Neale R.E., Abeni D., et al. Multicenter study of the association between betapapillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. №23. - P.9777-9786.

24. Brennan P., Bogillot O., Cordier S., et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-control studies // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 86. №2. - P.289-294.

25. Cairns P., Polascik T.J., Eby Y., et al. Frequence of homozygous deletions at p16/CDKN2 in primary human tumors // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 11. №2. - P.210-212.

26. Cui L., Shi Y., Qian J., et al. Deregulation of the p16-cyclin D1/cyclindependent kinase 4-retionoblastoma pathway involved in the rat bladder carcinogenesis induced by terephthalic acid-calculi // Urol. Res. - 2006. - Vol. 34. №5. - P.321-328.

27. Cecchini S., Cipparone I., Confortini M. Uretral cytology of cytobrush specimens // Acta Cytol. - 1998. - Vol. 32. - P.314-317.

28. Chahal R., Sundaram S.K., Fotman D.F., et al. A study of the morbidity, mortality and long-term survival following radical cystectomy and radical radiotherapy in the treatment of invasive bladder cancer in Yorkshire // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 43. №3. -P.246-257.

29. Chrouser K., Leibovich B. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer // J. Urol. - 2006. - Vol. 174. №1. - P.107-110.

30. Chuang K.L., Pang S.T., Liao S.K., et al. Epstein-Barr virus DNK load in tumor tissues correlates with poor differention status in non-muscle invasive urothelial carcinomas // BJU Int. - 2011. -Vol. 107. №1. - P.150-154.

31. Cui L., Shi Y., Qian J., et al. Deregulation of the p16-cyclin Dl/cyclindependent kinase 4-retionoblastoma pathway involved in the rat bladder carcinogenesis induced by terephthalic acid-calculi // Urol. Res. - 2006. - Vol. 34. №5. - P.321-328.

32. Delnay K.M., Stonehill W.H., Goldman H., et al. Bladder Histological changes Associated with chronic indwelling urinary catheter // J. Urol. - 1999. - Vol. 161. №4. - P.1106-1108.

33. Edward M., MessingM.D. Urothelal tumors of the urinary tract. Campbel-s urology. - Eight edition. - N. York, 2002. - Vol. 4. - P.2741.

34. Gorgoulis V.G., Barbatis C., Poutias I., et al. Molecular and immunohistochemical evaluation of epidermal growth factor receptor and c-erb-B-2 gege product in transitional cell carcinomas of the urinary bladder: a study in Greek patients // Mod. Pathol. - 1995. - Vol. 8. №7. - P.758-764.

35. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., Wings P. Cancer statistics // Cancer J Clin. - 2000. - Vol. 50. - P.7-12.

36. Guo C.C., Fine S.W., Epstein J.I. Noninvasive squamous lesions in the urinary bladder: a clinicopathologic analysis of 29 cases // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - Vol. 30. №7. - P.883-891.

37. Hanahan D., Weinberg R.J. The hallmarks of cancer // Cell.

- 2000. - Vol. 100. - P.57-70.

38. Hoglund M., Sall T., Heim S., et al. Identification of cytogenetic subgroups and karyotypic pathways in transitional cell carcinoma // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P.8241-8246.

39. Jacobs M.A., Wotkowicz C., Baumgart E.D., et al. Epidermal growth factor receptor status and the respose of bladder carcinoma cells to erlotinib // J. Urol. - 2007. -Vol. 178. №4. Pt.1 - P.1510-1514.

40. Jebar A., Hurst C., Tomlinson D., et al. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in uruthelial cell carcinoma // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P.5218-5225.

41. Knowles M. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese? // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27. №3. - P.361-373.

42. Lee R., Droller M. The natural history of bladder cancer. Implication for therapy // Urol. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 27. - P.1-13.

43. Li N., Yang I., Zhang Y., et al. Human papillomavirus infection and bladder cancer risk: a meta-analysis // J. Infect. Dis.

- 2011. - Vol. 204. №2. - P.217-223.

44. Liebert M., Washington R., Wedemeyer G., et al. Loss of colocaliztion of a6|4 integrin and collagen VII in bladder cancer // Am. J. Pathol. - 1994. - Vol. 144. - P.787-795.

45. Lipponen P., Esketinen M. Expression of epidermal growth factor receptor in bladder cancer as related to established prognostic factors, oncoprotein (c-erb -2b, p53) expression and long-term prognosis // Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 69. №6. -P.1120-1125.

46. Mitra A.P., Lin H., Datar R.H., et al. Molecular biology of bladder cancer: prognostic and clinical implications // Clin. Genitourin Cancer. - 2006. - №5. - P.67-77.

47. Mitra A., Birkhahn M., Cote R. p53 and retinoblastoma pathways in bladder cancer // World J. Urol. - 2007. - Vol. 25. №6. - P.563-571.

48. Mitra A.P., Cote R.J. Searching for novel therapeutics and targets: insights from clinical trials // Urol. Jncol. 2007. - Vol. 25.

- P.341-343.

49. Mo L., Zheng X., Huang H.Y., et al. Hyperactivation of Ha-ras oncogene, but not Ink4a/Arf deficiency, triggers bladder tumorigenesis // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. №2. - P.314-325.

50. Natagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Can. Saude. Publica. - 2002. - Vol. 18. №2. - P.357-377.

51. Nonomura N., Nakai Y., Nakayama M., et al. The expression of thymidine phosphorylase is a prognostic predictor for the intravesical recurrence of superficial bladder cancer // Int. J. Clin. Oncol. - 2006. - №11. - P.297-302.

52. Obermann E.C., Meyer S., Hellge D., et al. Fluorescence in situ hybridization detects frequent chromosome 9 deletions and aneuploidy in histologically normal urothelium of bladder cancer patients // Onkol Rep. - 2004. - Vol. 11. №4. - P.745-751.

53. Ooi A., Herz F., Ii S., et al. Ha-ras codon 12 mutation in papillary tumors of the urinary bladder: a retrospective stady // Int. J. Oncol. - 1994. - Vol. 4. - P.85-90.

54. Ornitz D., Marie P. FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - P.1446-1465.

55. Pasin E., Josephson D., Anirban P., et al. Superficial bladder cancer: An update on etiology, molecular development, classification, and natural history // Rev Urol. - 2008. - Vol. 10. №1. - P.31-43.

56. Pu R.T., Laitala L.E., Clark D.P. Methylation profiling of urothelial carcinoma in bladder biopsy and urine// Acta Cytol. -2006. - Vol. 50. №5. - P.499-506.

57. Raspolini M.R., Nesi G., Baroni G., et al. p16 (INK4a) expression in urinry bladder carcinoma // Urol. Androl. - 2006. -Vol. 78. №3. - P.97-100.

58. Sanchez-Carbayo M., Cordon-Cardo C. Molecular alterations associated with bladder cancer progression // Semin. Oncol. - 2007. - Vol. 34. №2. - P.75-84.

59. Savelieva E., Belair C.D., Nawton M.A., et al. 20q gain associates with immortalization: 20q13.2 amplification correlates with genome instability in human uroepithelial cells // Oncogene. - 1997. - Vol. 14. - P.551-560.

60. ShacterE., SigmundA., Weitzman A. Chronic inflammation and cancer // J Oncology. - 2002. - Vol. 16. №2. - P.116-122.

61. Shen M., Hung R.J., Brennan P. Polymorphism of the DNA repair genes XRCC1, XRCC3< XPD interaction with environmental exposure and bladder cancer risk in a case0control study in Northern Italy // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2003. - Vol. 12. - P.1234-1240.

62. Shibata M., Shen M.V. The roots of cancer: stem cells and the basis for tumor heterogeneity // Bioessays. - 2013. - Vol. 35. №3. - P.253-260.

63. Stanley B.M. Management of superficial bladder cancer // Campbells urology. - 2002. - Vol. 4. - P.2785-2790.

64. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M., et al. Update of the clinical Guidelines of the European Association of Urology on muscle-invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas Urol Esp. - 2010. - Vol. 34. №1. - P.51-62.

65. Van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y., et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy // Eur. Urol. - 2009. -Vol. 56. №3. - P.430-442.

66. Wang J., Deng Y., Li L., et al. Association of GSTM1, CYP1A1 and CYP2E1 genetic polimorphisms with susceptibility to lung adenocarcinoma casecontrol study in Chinese population // Cancer Sci. - 2003. - Vol. 94. - P.448-452.

67. White A.C., Lowry W.E. Refining the role for adult stem cells as cancer cells of origin // Trends Cell Biol. - 2015. - Vol. 25. №1. - P.11-20.

REFERENCES

1. Andreeva U. U., Zavalishina L.E., Morozov A.A., et al. Human papilloma virus DNA revelation in the superficial uruthelial bladder carcinoma // Onkourologiya. - 2008. - №1. - P.34-35. (in Russian)

2. Davydov M.I., Aksel E.M. Statistics of malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2004 // Vestnik RONTS N N. Blokhin RAMN. - 2006. - №3. - P.52-89. (in Russian)

3. Kaprin A.D., Trushina O.I., Novikova E.G., et al. Actuality of new possibilities for prevention of human papillomavirus infection associated benign and malignant diseases of the female and male urogenital tract // Exsperimentalnaya i klinicheskaya urologiya. - 2014. - №3. - P.92-95. (in Russian)

4. Kiku P.F., Moreva V.G., Yudin S.V., et al. Assessment of the epidemiological risk of cancer of the kidney and bladder in bioclimatic zones of the primorsky territory // Obsestvennoe

zdorovie i zdravookhranenie. - 2015. - №4. - P.40-46. (in Russian)

5. Kiselev F.L. Virus-associated humam tumor: cervival cancer and papilloma viruses // Biokhimiya. - 2000. - №1. - P.79-91. (in Russian)

6. Kulinsky V.I. Deactivation of xenobiotics // Sorovsky obrazovatelniy zhurnal. - 1999. - №1. - P.8-12. (in Russian)

7. Loran O.B., Sinyakova L.A., Gundorova L.V., et al. Latent Herpes virus infection in the carcinogenesis of bladder cancer // Sovremennaya onkologiya. - 2015. - Vol. 17. №3. - P.96-99. (in Russian)

8. Matveev B.P., Figurin K.M., Karjakin O.B. Bladder cancer. -Moscow: Verdana, 2002. - 243 p. (in Russian)

9. Pavlov V.N., Izmaylov A.A., Viktorova T.V., et al. Bladder cancer genetic risk factors // Exsperimentalnaya i klinicheskaya

urologiya. - 2010. - №2. - P.30-33. (in Russian)

10. Rais R.X., Gulyaeva L.F. The biological effects of toxic compounds: lectures. - Novosibirsk, 2003. - 203 p. (in Russian)

11. Simbirtsev A.S. Cytokines - a new system of regulation of protective reactions of the organism // Tsitokini i vospalenie. -2002. - №1. - P.8-15. (in Russian)

12. Smal M.P., Rolevich A.I., Nabebina T.I., et al. TP53 gene mutations and their prognostic significance in bladder cancer // Molekuljarnaja meditsina. - 2015. - №6. - P.26-32. (in Russian)

13. Stavrovskaya A.A. Carcinogenesis. - Moscow: Scientific world, 2000. - 413 p. (in Russian)

14. ChernyshevI.V., Samsonov Yu.V. Quality of life astimation in invasive bladder cancer patients after radical cystectomy // Exsperimentalnaya i klinicheskaya urologiya. - 2010. - №1. -P.38-42. (in Russian)

15. Chissov V.I., Starinsky V. V., Petrova G.V. Malignantneoplasms in Russia in 2010 (morbidity and mortality). - Moscow, 2012. -260 p. (in Russian)

16. Abe T., ShinoharaN., Tada M., et al. Infiltration of Epstein-Barr virus-harboring lymphocites occurs in a large subset of bladder cancers // Int. J. Urol. - 2008. - Vol. 15. №5. - P.429-434.

17. Ali-El-Dein B., Sarhan O., Hinev A., et al. Superficial bladder tumours: analysis of prognostic factors and constuction of a predictive index // BJU Int. - 2003. - Vol. 92. №4. - P.393-399.

18. Bakkar A., Wallerand H., Radvanyi F., et al. FGFR3 and TP53 gene mutations define two distinct pathways in urothelial cell carcinoma of the bladder // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. -P.8108-8112.

19. Barghi M.R., Rahjoo T., Borghei M., et al. Association between the evidence of human papillomavirus infection in bladder transitional cell carcinoma in men and cervical dysplasia in their spouses // Arch. Iran. Med. - 2012. - Vol. 15. №9. - P.572-574.

20. Barker N. Adult intestinal stem cell; critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. - 2014. - Vol. 15. №1. - P.19-33.