Перспективный антигипоксант в ряду комплексных цинксодержащих производных никотиновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПЕРСПЕКТИВНЫЙ АНТИГИПОКСАНТ В РЯДУ КОМПЛЕКСНЫХ ЦИНКСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

УДК 615.03:577.164.15 https://doi.org/10.7816/RCF17371-78

© И.М. Гнеушев1, Е.В. Пожилова1, Н.П. Катунина 2

1ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск; 2 ФГБОУ ВО «Брянский государственный университет им. академика И.Г. Петровского» Минобрнауки России, Брянск

Для цитирования: Гнеушев И.М., Пожилова Е.В., Катунина Н.П. Перспективный антигипоксант в ряду комплексных цинксодержа-щих производных никотиновой кислоты. - 2019. - Т. 17. - № 3. - С. 71-78. https://doi.org/10.7816/RCF17371-78

Поступила: 10.07.2019

Одобрена: 14.08.2019

Принята: 12.09.2019

Цель работы — изучение антигипоксических свойств ряда комплексных цинксодержащих соединений никотиновой кислоты под шифром Эксперименты выполнены на самцах мышей линии 8НК.. Антигипок-сические свойства соединений изучены на четырех моделях острой гипоксии (гипоксии с гиперкапнией, гипобарической, гемической и гистотоксической). Установлено, что соединение ^-1043 в спектре доз 10-100 мг/кг эффективно увеличивает продолжительность жизни животных на всех моделях острой гипоксии. Соединение ^-1043 в дозе 25 мг/кг снижает потребление кислорода и ректальную температуру животных, что может стать ключевым фактором в его антигипоксическом действии. Соединение не изменяет показатели гликолитического обмена углеводов

у животных в обычных условиях, но корригирует эти изменения в условиях острой гипоксии. Вещество ^-1043 поддерживает высокое содержание в крови эритроцитов и гемоглобина при гипоксии. По величине летальной дозы 50 соединение ^-1043 относится к умеренно токсичным химическим веществам. Предполагается, что комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты ^-1043 представляет собой перспективное соединение для разработки эффективного лекарственного препарата для коррекции гипоксических состояний различного генеза.

♦ Ключевые слова: цинксодержащие производные никотиновой кислоты; антигипоксический эффект; окислительный обмен; гликолитический обмен.

PROMISING ANTIHYPOXANT IN A RANGE OF COMPLEX ZINC-CONTAINING DERIVATIVES OF NICOTINIC ACID

© I.M. Gneushev 1, E.V. Pozhilova 1, N.P. Katunina 2

1 Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia;

2 Bryansk State University named after academician I.G. Petrovsky, Bryansk, Russia

For citation: Gneushev IM, Pozhilova EV, Katunina NP. Promising antihypoxant in a range of complex zinc-containing derivatives of nicotinic acid. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(3):71-78. https://doi.org/10.17816/RCF17371-78

Received: 10.07.2019 Revised: 14.08.2019 Accepted: 12.09.2019

The aim of the work was to study the antihypoxic properties of a number of complex zinc-containing compounds of nicotinic acid under the code nQ. The experiments were performed on male mice of the SHR line. Antihypoxic properties of compounds were studied on 4 models of acute hypoxia (hypoxia with hypercapnia, hypobaric, hemic, and histotoxic). It was found that the compound nQ-1043 in the dose spectrum of 10-100 mg/kg effectively increases the life expectancy of animals in all models of acute hypoxia. The compound nQ-1043 at a dose of 25 mg/kg reduces the oxygen consumption and rectal temperature of animals, which can be a key factor in its anti-hypoxic action. The compound does

not change glycolytic carbohydrate metabolism in animals under normal conditions, but corrects these changes in acute hypoxia. Substance nQ-1043 maintains a high content in the blood of erythrocytes and hemoglobin under hypoxic conditions. The lethal dose 50 of the compound nQ-1043 applies to moderately toxic chemicals. It is assumed that the complex zinc-containing derivative of nicotinic acid nQ-1043 is a promising compound for the development of an effective drug for the correction of hypoxic states of different genesis.

♦ Keywords: zinc-containing derivatives of nicotinic acid; antihypoxic effect; oxidative exchange; glycolytic exchange.

ВВЕДЕНИЕ

Современная фармацевтическая индустрия предлагает достаточно широкий выбор лекарственных

средств, обладающих свойствами антигипоксантов. Лекарственные препараты с антигипоксическими свойствами сегодня активно используются в клинической медицинской практике [4, 18, 19], так как фарма-

котерапия гипоксических состояний — исключительно важная медицинская проблема. Метаболические корректоры гипоксии применяют в комплексной терапии при многих заболеваниях, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии [7, 8, 21]. Однако существующий арсенал антигипоксических средств не удовлетворяет в полной мере требованиям практической медицины, поэтому разработка эффективных антигипоксантов постоянно продолжается [3, 11, 15].

Поиск новых химических соединений с широким спектром антигипоксического действия, высокой активностью и безопасностью ведется с учетом современных представлений о патогенезе гипоксических состояний [5, 14, 17] и представляет собой актуальную задачу экспериментальной и клинической фармакологии. Среди перспективных химических соединений с потенциальной ан-тигипоксической активностью в настоящее время рассматриваются и активно изучаются комплексные соединения металлов с природными органическими лигандами или их химическими модификациями (2, 10).

Цель данной работы — изучение антигипоксических свойств ряда комплексных цинксодержащих соединений никотиновой кислоты под лабораторным шифром

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Опыты проведены на 2024 белых мышах-самцах линии SHR (22-24 г) в соответствии с требованиями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1996), правилами лабораторной практики (приказ Минсоцразвития России от 23.08.2010 г.).

Изучена антигипоксическая активность девяти новых цинксодержащих производных никотиновой кислоты под шифром nQ (nQ-1042, nQ-1043, nQ-1044, nQ-1045, nQ-1047, nQ-1048, nQ-1050, nQ-1051 и nQ-1052), впервые синтезированных д-ром хим. наук Э.А. Парфеновым в опытно-на-работочной лаборатории ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России (Москва) и любезно предоставленных нам для изучения. Центральным структурным элементом этой группы соединений стал ион цинка(11) в качестве метал-ла-комплексообразователя. В качестве препарата сравнения использовали известный антигипок-сант и антиоксидант мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, ООО НПК «Фар-масофт», Россия). Исследуемые соединения вводили мышам однократно внутрибрюшинно за 1 ч до моделирования острой гипоксии и начала регистрации исследуемых показателей. Животные контрольных групп тем же путем и в те же сроки получали равный объем воды для инъекций.

Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали путем помещения животных в аптечный штанглаз с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) создавали введением под кожу натрия нитрита в дозе 400 мг/кг (летальная доза — ЛД100). Острую гистотоксическую гипоксию (ОГтГ) моделировали введением под кожу 0,2 % раствора натрия нитро-пруссида в дозе 20 мг/кг. Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызывали в электровакуумном аппарате, путем «поднятия» животных на «высоту» 10 000 м со средней скоростью 50 м/с. Антигипок-сическое действие исследуемых веществ оценивали по продолжительности жизни животных в минутах в модельных условиях.

Острую токсичность (величину ЛД50) определяли по методу В.Б. Прозоровского и др. [20].

Интенсивность окислительного обмена оценивали по величине потребления кислорода и ректальной температуре, которые регистрировали у одних и тех же животных. Потребление кислорода мышами определяли в аппарате закрытого типа конструкции С.В.Миропольского в течение 9-12 мин после предварительной 10-минутной адаптации животных в респирационной камере. Аппарат позволяет непосредственно в объемных единицах учитывать потребление кислорода. Количество потребляемого мышами кислорода рассчитывали в миллилитрах за 1 мин на 100 г массы тела. Ректальную температуру мышам измеряли с помощью электрического медицинского термометра ТПЭМ-1 (НПО «Медфизприбор», Россия). Стандартный электрод для измерения температуры кожи предварительно обрабатывали этиловым спиртом, смазывали глицерином и вводили в прямую кишку на глубину 1,5 см. У подопытных мышей показатели регистрировали до инъекции и через 1, 3, 6 и 24 ч после внутрибрюшинного введения исследуемого химического соединения.

После декапитации мышей из сосудов шеи осуществляли забор крови. В сыворотке крови экспериментальных животных одномоментно определяли ряд показателей гликолитического обмена (содержание глюкозы, пировиноград-ной кислоты, молочной кислоты, активность лактатдегидрогеназы), а также содержание гликогена в печени на биохимическом анализаторе Syncurion 4 CE (Bercman, США). Морфологические показатели крови мышей и содержание гемоглобина определяли на аппарате Microdiff-18 (Coulter, США).

Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью пакета стандартных компьютерных программ Statistica для Windows 6.0. Объем выборки составил 8-12 животных для каждой группы. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования антигипоксической активности комплексных цинксодержащих производных никотиновой кислоты на четырех моделях острой гипоксии представлены в табл. 1.

Установлено, что среди девяти изученных цинксодержащих производных никотиновой кис-

лоты в разной степени продолжительность жизни мышей в модельных условиях увеличивали шесть соединений под шифрами ^-1042, ^-1043, ^-1047, ^-1048, ^-1050 и ^-1051. Наиболее активным было соединение ^-1043, которое в диапазоне доз от 10 до 100 мг/кг увеличивало продолжительность жизни подопытных мышей на всех моделях гипоксии от 26 до 104 %.

№ п/п Шифр соединения Доза, мг/кг Продолжительность жизни (в % к контролю)

ОГсГк ОГеГ ОГбГ ОГтГ

1 nQ-1042 10 111 ± 4 97 ± 2 117 ± 2 102 ± 4

25 121 ± 4* 119 ± 5* 127 ± 9 108 ± 3

50 104 ± 4 108 ± 4 148 ± 9* 103 ± 4

100 - - 92 ± 3 -

2 nQ-1043 1 - - 119 ± 2 121 ± 3*

5 105 ± 6 104 ± 5 128 ± 6* 124 ± 3*

10 128 ± 3* 126 ± 4* 140 ± 9* 138 ± 4*

25 133 ± 3* 128 ± 4* 157 ± 5* 142 ± 2*

50 132 ± 4* 134 ± 6* 162 ± 9* 153 ± 2*

100 126 ± 5* 141 ± 6* 204 ± 7* 147 ± 3*

3 nQ-1044 10 104 ± 5 106 ± 6 117 ± 9 94 ± 6

25 99 ± 4 101 ± 6 98 ± 9 96 ± 4

4 nQ-1045 10 98 ± 5 93 ± 7 104 ± 9 108 ± 5

25 94 ± 6 94 ± 8 109 ± 8 103 ± 6

5 nQ-1047 10 104 ± 2 90 ± 6 124 ± 8 104 ± 14

25 103 ± 2 113 ± 6* 136 ± 6* 89 ± 13

50 - 109 ± 6 168 ± 4* -

100 - 106 ± 5 182 ± 9* -

6 nQ-1048 5 - 109 ± 4 - -

10 96 ± 3 121 ± 2* 111 ± 9 102 ± 5

25 101 ± 6 124 ± 4* 159 ± 12* 109 ± 4

50 - 127 ± 4* 114 ± 9 98 ± 9

100 - 107 ± 4 - -

7 nQ-1050 5 110 ± 6 - - -

10 115 ± 4 91 ± 8 92 ± 2 97 ± 2

25 121 ± 3* 102 ± 9 127 ± 6 99 ± 3

50 126 ± 4* - 129 ± 10 -

100 127 ± 5* - - -

8 nQ-1051 5 99 ± 2 107 ± 4 - -

10 119 ± 1* 123 ± 4* 116 ± 10 99 ± 4

25 103 ± 6 126 ± 3* 107 ± 2 131 ± 2*

50 - 130 ± 3* - 125 ± 4*

100 - 107 ± 4 - 99 ± 8

9 nQ-1052 10 85 ± 4* 109 ± 4 103 ± 10 106 ± 8

25 84 ± 4* 107 ± 5 126 ± 2 105 ± 8

10 Мексидол 25 94 ± 6 101 ± 6 89 ± 7 101 ± 1

50 109 ± 6 109 ± 5 93 ± 4 104 ± 1

100 124 ± 5* 107 ± 3 98 ± 9 106 ± 2

Примечание: * — достоверность различий по отношению к контролю.

■ Таблица 1. Влияние комплексных соединений цинка на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии

Сравнительный анализ полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что цинксо-держащее производное никотиновой кислоты под шифром ^-1043 является эффективным корректором гипоксических состояний при четырех моделях острой гипоксии. Это соединение по широте эффективных доз и степени активности превосходит другие испытанные вещества, а также лекарственный препарат сравнения мексидол. Соединение под шифром ^-1043 (бисникотинатоцинк(11)) представляет интерес для дальнейшего более глубокого изучения в качестве перспективного антигипоксанта, поэтому на втором этапе исследования нами были изучены некоторые фармакологические свойства этого соединения.

Важную роль в энергообеспечении клеток, органов и организма в целом играет окислительный обмен, который осуществляется за счет аэробных и анаэробных процессов. Об интенсивности аэробного механизма получения энергии и скорости окислительных процессов, протекающих в организме, можно судить по уровню потребления кислорода и температуре тела.

У мышей контрольной группы после внутрибрю-шинного введения дистиллированной воды потребление кислорода и ректальная температура не изменялись (табл. 2). После инъекции химического соединения ^-1043 потребление кислорода через 1 и 3 ч от начала опыта уменьшалось на 28 и 13 % по сравнению с исходным значением. Через 6 и 24 ч данный показатель восстанавливался. Через 1 и 3 ч от начала опыта ректальная температура снижалась по сравнению с исходным значением при инъекции ^-1043 на 10 и 6 % соответственно. Спустя 6 и 24 ч от начала опыта данный показатель у мышей опытной группы практически не отличался от исходного значения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение под шифром ^-1043 в первые 1-3 ч после введения уменьшает уровень потребления кислорода и снижает температуру тела экспериментальных животных, что может быть следствием снижения интенсивности метаболизма в тканях и уменьшения энергетических потребностей организма. Возможно, тем самым соединение повышает его устойчивость к кислородной недостаточности.

Таким образом, результаты проведенных экспериментов позволяют высказать гипотезу, что антигипоксический эффект соединения ^-1043 реализуется путем обратимого угнетения энергетического обмена, что приводит к уменьшению потребности животных в кислороде и обеспечивает возможность их пролонгированного пребывания в условиях острой гипоксии. В литературе известны вещества с антигипоксическим действием, которые снижают температуру тела, интенсивность обмена веществ в тканях и уменьшают потребление кислорода [23].

В условиях кислородного голодания нарушаются энергозависимые процессы, возникает дисбаланс в обмене веществ. Первым при гипоксии нарушается метаболизм углеводов. Оценка выраженности и направленности изменений показателей глико-литического пути обмена углеводов позволяет судить о возможном патогенезе гипоксии и механизме антигипоксического действия лекарственных средств [6, 9, 13].

Нами было изучено влияние соединения ^-1043 на содержание глюкозы, пировиноградной кислоты, молочной кислоты, активность лактатдегидрогена-зы (ЛДГ) в крови и гликогена в печени в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. У мышей после воздействия ОГсГк содержание глюкозы в крови и гликогена в печени уменьшалось по сравнению с контрольными значениями соответственно на 27 и 36 % (табл. 3). Показатели молочной, пиро-виноградной кислот и ЛДГ в тех же условиях опыта увеличивались соответственно на 40, 43 и 48 %. Данные изменения под воздействием гипоксии возникают как результат торможения окисления в дыхательной цепи и ресинтеза гликогена.

Введение соединения ^-1043 (25 мг/кг) интакт-ным животным не изменяло показателей гликолити-ческого обмена. У животных, получавших соединение ^-1043 за 1 ч до воздействия гикоксического фактора, концентрация глюкозы, молочной и пи-ровиноградной кислот, активность лактатдегидро-геназы в крови и гликогена в печени практически не отличались от контрольной группы. При сравнении с животными, которым не вводили ^-1043 до воздействия ОГсГк, наблюдалось увеличение содержания глюкозы в крови и гликогена в печени

■ Таблица 2. Влияние ^-1043 (25 мг/кг) на показатели окислительного обмена мышей

Время после введения, ч Показатели окислительного обмена мышей

Потребление кислорода, мл/мин на 100 г массы тела Ректальная температура, °С

Контроль пQ-1043 Контроль пQ-1043

M ± m % р M ± m % р M ± m % р M ± m % р

Исходное 5,2 ± 0,1 100 - 5,3 ± 0,1 100 - 36,9 ± 0,1 100 - 36,7 ± 0,1 100 -

1 5,3 ± 0,1 102 0,5 3,8 ± 0,1 72 0,001 37,0 ± 0,2 100 0,5 32,9 ± 0,1 90 0,001

3 5,2 ± 0,1 100 0,5 4,6 ± 0,1 87 0,001 37,0 ± 0,2 100 0,5 34,7 ± 0,1 94 0,001

6 5,1 ± 0,1 98 0,5 5,1 ± 0,1 96 0,5 37,0 ± 0,1 100 0,5 36,8 ± 0,2 100 0,5

24 5,1 ± 0,1 98 0,5 5,3 ± 0,1 99 0,5 37,1 ± 0,1 101 0,5 36,8 ± 0,1 100 0,5

■ Таблица 3. Влияние ^-1043 (25 мг/кг), острой гипоксии с гиперкапнией и их сочетанного действия на показатели гликолитического обмена

Характер воздействия Показатели

М ± т при сравнении

с контролем с ОГсГк

% Р % Р

Содержание глюкозы, ммоль/л

Контроль 6,1 ± 0,4 100 - - -

ОГсГк 4,5 ± 0,2 73 0,001 100 -

пQ-1043 6,3 ± 0,3 103 0,5 140 0,001

пQ-1043 + ОГсГк 6,0 ± 0,4 98 0,5 133 0,001

Содержание молочной кислоты, ммоль/л

Контроль 0,5 ± 0,1 100 - - -

ОГсГк 0,7 ± 0,1 140 0,05 100 -

пQ-1043 0,5 ± 0,1 100 0,5 71 0,05

пQ-1043 + ОГсГк 0,6 ± 0,1 120 0,5 86 0,5

Содержание пировиноградной кислоты, мкмоль/л

Контроль 103,0 ± 3,3 100 - - -

ОГсГк 147,3 ± 5,4 143 0,001 100 -

пQ-1043 101,0 ± 3,2 98 0,5 69 0,001

пQ-1043 + ОГсГк 114,3 ± 6,3 111 0,5 76 0,001

Активность лактатдегидрогеназы, ммоль/(ч ■ л)

Контроль 2,9 ± 0,1 100 - - -

ОГсГк 4,3 ± 0,1 148 0,05 100 -

пQ-1043 3,0 ± 0,1 103 0,5 70 0,001

пQ-1043 + ОГсГк 3,3 ± 0,2 114 0,1 77 0,001

Содержание гликогена в печени, г%

Контроль 4,8 ± 0,1 100 - - -

ОГсГк 3,1 ± 0,1 64 0,001 100 -

пQ-1043 4,6 ± 0,1 96 0,5 148 0,001

пQ-1043 + ОГсГк 4,2 ± 0,2 88 0,05 135 0,001

соответственно на 33 и 35 %, уменьшение уровня пировиноградной кислоты и ЛДГ составляло соответственно 24 и 23 %.

Следовательно, соединение ^-1043 не влияет на показатели гликолитического обмена углеводов у интактных мышей, но существенно корригирует изменения этих показателей, возникающие после воздействия на животных острой гипоксии с ги-перкапнией. Выявленные метаболические эффекты изученного химического соединения состоят в предотвращении гипогликемии, индуцированной ОГсГк. Вероятно, введение ^-1043 повышает резистентность организма к недостатку кислорода, препятствуя развитию цитоплазматического ацидоза и глубоких нарушений энергетического обмена.

Форменные элементы периферической крови являются интересным объектом для изучения при гипоксии. Они отличаются друг от друга не только по выполняемым функциям, но и по характеру обменных процессов, степени использования кислорода, способности к генерации активных форм кислорода и устойчивости к ним [12, 16, 22]. Нами изучено влияние соединения ^-1043 на морфологические показатели крови мышей (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и гемоглобин в обычных условиях и после воздействия ОГсГк.

Установлено, что воздействие острой гипоксии с гиперкапнией увеличивало содержание в крови мышей эритроцитов и гемоглобина соответственно на 21 и 16 % по сравнению с контрольными показа-

■ Таблица 4. Влияние ^-1043 (25 мг/кг), острой гипоксии с гиперкапнией и их сочетанного действия на показатели гемограммы у мышей

Показатель Контроль ОГсГк nQ-1043 nQ-1043 + ОГсГк

М ± m М ± m % р М ± m % р М ± m % р

Эритроциты, ■ 1012/л 6,5 ± 0,1 7,9 ± 0,1 121 0,001 6,9 ± 0,4 106 0,5 7,7 ± 0,3 118 0,001

Гемоглобин, г/л 126,0 ± 3,8 146,1 ± 5,6 116 0,02 131,0 ± 3,8 104 0,5 147,4 ± 3,6 117 0,001

Лейкоциты, ■ 109/л 4,8 ± 0,3 4,9 ± 0,4 102 0,5 5,0 ± 0,4 104 0,5 4,7 ± 0,2 98 0,5

Тромбоциты, ■ 109 г/л 338,2 ± 19,4 330,0 ± 14,0 96 0,5 336,2 ± 28,0 99 0,5 304,4 ± 14,0 90 0,25

телями. Общее количество лейкоцитов и тромбоцитов при этом не отличалось от контрольных значений (табл. 4).

Однократное введение ^-1043 не оказывало влияния на гематологические показатели у интакт-ных животных. В то же время содержание эритроцитов и гемоглобина у мышей, получавших за 1 ч до воздействия ОГсГк соединение ^-1043, увеличивалось соответственно на 18 и 17 % от исходных показателей, количество лейкоцитов и тромбоцитов практически не изменялось.

Эритроцитоз при гипоксии носит адаптивный характер и позволяет организму противостоять возникающему кислородному голоданию. Увеличение числа эритроцитов улучшает транспорт кислорода и тем самым уменьшает состояние гипоксии. Для физиологического эритроцитоза характерно отсутствие отклонений от нормы в содержании лейкоцитов и тромбоцитов в крови [1].

При изучении острой токсичности установлено, что величина ЛД50 соединения ^-1043 для мышей составляет 375 мг/кг, а минимальная доза, оказывающая антигипоксическое действие (ЕДмин) равна 1 мг/кг. Эти результаты позволяют отнести исследованное соединение к умеренно токсичным веществам.

Таким образом, на основании представленных экспериментальных материалов можно заключить, что новое цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром ^-1043 (бисникотинатоцинк(11)) по антигипоксической активности на четырех моделях острой гипоксии (гипоксия с гиперкапнией, гипобарическая, геми-ческая, гистотоксическая) превосходит другие исследованные соединения этого ряда, а также известный антигипоксант/антиоксидант мексидол. Соединение ^-1043 снижает потребление кислорода и ректальную температуру животных, что может являться ключевым фактором, обеспечивающим его антигипоксическое действие. Соединение не изменяет показатели гликолитического обмена углеводов у животных в обычных условиях, но корригирует их в условиях ОГсГк. Вещество ^-1043 поддерживает высокое содержание в крови эритроцитов и гемоглобина при гипоксии, что улучшает снабжение организма кислородом в условиях его дефицита. По величине ЛД50 соединение ^-1043 относится к умеренно токсичным химическим веществам. Можно предполагать, что комплексное цинксодер-

жащее производное никотиновой кислоты ^-1043 представляет собой перспективное соединение для разработки эффективного лекарственного препарата для коррекции гипоксических состояний различного генеза.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром nQ-1043 в диапазоне доз 10-100 мг/кг обладает высокой антигипоксической активностью на моделях острой гипоксической, гипобарической, гемической и ги-стотоксической гипоксии.

2. Соединение nQ-1043 в дозе 25 мг/кг в первые 1-3 ч после введения уменьшает потребление кислорода (на 13-28 %) и снижает температуру тела экспериментальных животных (на 6-10 %).

3. Соединение nQ-1043 не влияет на показатели гликолитического обмена углеводов у интактных мышей, но существенно корригирует изменения этих показателей после воздействия острой гипоксии с гиперкапнией (повышает содержание глюкозы в крови и гликогена в печени соответственно на 33 и 35 %, уменьшает уровень пирови-ноградной кислоты и активность лактатдегидро-геназы соответственно на 24 и 23 %).

4. Изученное соединение не изменяет гематологические показатели у интактных мышей (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и гемоглобин), но поддерживает адаптивный эритроцитоз при воздействии гипоксии на животных.

5. По величине ЛД50 для мышей (375 мг/кг) соединение nQ-1043 относится к умеренно токсичным химическим веществам.

Благодарности

Выражаем глубокую благодарность д-ру хим.

наук Э.А. Парфенову за предоставленные соединения. Э.А. Парфеновым (ФГБУ НМИЦ онкологии

имени Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва).

ЛИТЕРАТУРА

1. Висмонт Ф.И., Лемешонок Л.С., Попутников Д.М. Патофизиологический анализ гемограмм и оценка типо-

вых нарушений системы крови. - Минск: БГМУ, 2011. -79 с. [Vismont FI, Lemeshonok LS, Poputnikov DM. Patofiziologicheskij analiz gemogramm i ocenka tipovy'x narushenij sistemy krovi. Pathophysiological analysis of hemograms and evaluation of typical disorders of the blood system. - Minsk: BGMU; 2011. 79 р. (In Russ.)]

2. Гнеушев И.М., Катунина Н.П., Новиков В.Е., Пожи-лова Е.В. Влияние нового производного никотиновой кислоты с антигипоксической активностью на функции центральной нервной системы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17. - № 1. - С. 45-52. [Gneushev IM, Katunina NP, Novikov VE, Pozhilova EV. The impact of the new derivative of nicotinic acid with anti-hypoxic activity on the functions of the central nervous system. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(1):45-52. (In Russ.)]. https://doi.org/10.7816/RCF17145-52.

3. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регулятор-ного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2014. - № 2. - С. 133-143. [Levchenkova OS, Novikov VE. Inducers of regulatory factor of adaptation to hypoxia. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik imeni I.P. Pavlova. 2014;(2):133-143. (In Russ.)]

4. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фар-макодинамика и клиническое применение антиги-поксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10. - № 3. -С. 3-12. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Pharmacodynamics of antihypoxants and their clinical use. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(3):3-12. (In Russ.)]

5. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Мито-хондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13. - № 4. -С. 24-33. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Mitochondrial pore as a pharmacological target. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;13(4):24-33. (In Russ.)]

6. Новиков В.Е. Возможности фармакологической ней-ропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. -Т. 7. - № 2. - С. 1500-1509. [Novikov VE. Potentialities of pharmacological neuroprotection in traumatic brain injury. Psychopharmacology and biological narcology. 2007;7(2):1500-1509. (In Russ.)]

7. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76. - № 4. - С. 32-35. [Novikov VE, Ilyuhin SA. Influence of hypoxen on acetylsal-icylic acid efficiency in acute inflammation. Experimental and clinical pharmacology. 2013;76(4):32-35. (In Russ.)]

8. Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. -Т. 10. - № 4. - С. 63-66. [Novikov VE, Ilyuhin SA, Pozhi-

lova EV. Influence of metaprot and hypoxen on the inflammatory reaction development in the experiment. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(4):63-66. (In Russ.)]

9. Novikov VE, Kovaleva LA. [Effect of drugs with nootropic activity on oxidative phosphorylation in the brain mitochondria after acute brain trauma. (In Russ.)]. Eksp Klin Farmakol. 1997;60(1):59-61.

10. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. -Т. 76. - № 5. - С. 37-47. [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Experimental and clinical pharmacology. 2013;76(5):37-47. (In Russ.)]

11. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. -Т. 12. - № 2. - С. 28-35. [Novikov VE, Levchenkova OS. Mitochondrial targets for pharmacological regulation of cell adaptation to hypoxia. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2014;12(2):28-35. (In Russ.)]

12. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12. - № 4 — С. 13-21. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Role of reactive oxygen species in cell physiology and pathology and their pharmacological regulation. Reviews on Clinical Pharmacol-ogyand Drug Therapy. 2014;12(4):13-21. (In Russ.)]

13. Новиков В.Е., Шаров А.Н. Влияние ГАМК-ергических средств на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при его травматическом отеке // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54. - № 6. -С. 44-46. [Novikov VE, Sharov AN. The effect of GABAer-gic agents on oxidative phosphorylation in the mitochondria of the brain in its traumatic edema. Farmakologiya i toksikologiya. 1991;54(6):44-46. (In Russ.)]

14. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т. 14. - № 4. - С. 35-41. [Pozhilova EV, Novikov VE. Physiological and pathological value of cellular synthase of nitrogen oxide and endogenous nitrogen oxide. Vestnik Smolenskoi gosu-darstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(4):35-41. (In Russ.)]

15. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Регу-ляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12. - № 3. - С. 13-19. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The regulatory role of mitochondrial pora and the possibility of its pharmacological modulation. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2014;12(3):13-19. (In Russ.)]

77

16. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т. 14. - № 2. - С. 13-22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. Reactive oxygen species in cell physiology and pathology. Vest-nik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(2):13-22. (In Russ.)]

17. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Мито-хондриальный АТФ-зависимый калиевый канал и его фармакологические модуляторы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2016. - Т. 14. - № 1. - С. 29-36. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The mitochondrial ATP-dependent potassium channel and its pharmacological modulators. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(1):29-36. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/ RCF14129-36.

18. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фарма-кодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2013. -Т. 12. - № 3. - С. 56-66. [Pozhilova EV, Novikov VE, Novikova AV. Pharmacodynamics and clinical applications of preparations based on hydroxypyridine. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2013;12(3):56-66. (In Russ.)]

19. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Ураков А.Л. Возможности фармакологической регуляции процессов адаптации к стоматологическим конструкциям // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т. 15. - № 2. - С. 12-22. [Pozhilova EV,

Novikov VE, Urakov AL. The possibilities of pharmacological regulation of the processes of adaptation to dental constructions. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(2):12-22. (In Russ.)]. https://doi. org/10.17816/RCF15212-22.

20. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - № 4. - С. 497-502. [Prozorovskii VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM. Rapid-method for determining the average effective dose and its errors. Farmakologiya i toksikologiya. 1978;41(4):497-502. (In Russ.)]

21. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом // Патогенез. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 67. [Turgeneva LB, Novikov VE, Pozhilova EV. Treatment of inflammatory diseases of paradont by mexidol. Patogenez. 2011;9(3):67. (In Russ.)]

22. Хайбуллина З.Р., Вахидова Н.Т. Состояние периферической крови при острой гипоксии в эксперименте / Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы международной заочной научной конференции. - Челябинск, 2012. - С. 24-29. [Xajbullina ZR, Vaxidova NT. The state of peripheral blood in acute hypoxia in the experiment. (Conference proceedings) Medicina: vyzovy segodnyashnego dnya. Chelyabinsk; 2012. P. 24-29. (In Russ.)]

23. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. - СПб.: Изд-во Военно-медицинской академии, 2010. - 912 с. [Sha-banov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Cygan VN. Meta-bolicheskie korrektory gipoksii. Saint Petersburg: Izd-vo Voenno-meditsinskoj akademii; 2010. 912 р. (In Russ.)]

♦ Информация об авторах

Игорь Михайлович Гнеушев — соискатель кафедры фармакологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: gneushev68@mail.ru.

Елена Васильевна Пожилова — ассистент кафедры ортопедической стоматологии с курсом ортодонтии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск. E-mail: nau@sgma.info.

Наталия Павловна Катунина — д-р биол. наук, профессор кафедры физического воспитания и основ медицинских знаний. ФГБОУ ВО «Брянский государственный университет им. академика И.Г. Петровского» Минобрнауки России, Брянск. E-mail: npkatunina@mail.ru.

♦ Information about the authors

Igor M. Gneushev — Candidate of the Department of Pharmacology. Smolensk State Medical University. Smolensk, Russia. E-mail: gneushev68@mail.ru.

Elena V. Pozhilova — Assistant, Department of Orthopedic Dentistry with a course of Orthodontics. Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia. E-mail: nau@sgma.info.

Natalia P. Katunina — Doctor of Biological Sciences, Professor of the Department of Physical Education and Fundamentals of Medical Knowledge, Bryansk State University named after Academician I.G. Petrovsky, Bryansk, Russia. E-mail: npkatunina@mail.ru.