CC BY
83
УДК 612.273+615.2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ АНТИОКСИДАНТОВ ПОД ШИФРОМ nQ- НА МОДЕЛИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ
Н.П. Катунина, И.М. Гнеушев, Э.А. Парфенов
Среди 9 новых физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) выявлено комплексное соединение цинка под шифром nQ-1043, которое в условиях воздействия острой гипоксии с гиперкапнией по широте эффективных доз (10, 25, 50 и 100 мг/кг) и степени антигипоксической активности (увеличение продолжительности жизни мышей на 26-33%) превосходит другие испытанные вещества, а также известные антигипоксанты эмоксипин, этомерзол, мексидол, нооглютил, натрия оксибутират. nQ-1043 рекомендуется для дальнейшего более глубокого изучения и возможного применения в клинике в качестве антигипоксического средства. Ключевые слова: антигипоксант, гипоксия, организм, лекарственные средства.
Острая гипоксия с гиперкапнией может возникнуть при нарушении штатной работы системы кислородообеспечения, когда в воздухе герметического объекта содержание кислорода снижается, а концентрация углекислого газа увеличивается. Такая экстремальная ситуация возможна при полете на большой высоте различных герметических объектов с искусственной регенерацией кислорода, а также в обитаемых морских сооружениях (подводные лодки, водолазные костюмы), наземных и подземных помещениях закрытого типа (командные пункты воинских частей, штабы и убежище гражданской обороны). Состояние гипоксии с гиперкапнией может возникнуть при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем и крови.
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека в условиях острой гипоксии с гиперкапнией используются в основном средства индивидуальной защиты. Однако их применение ограничено из-за громоздкости, большой стоимости, сложности эксплуатации и способности ограничивать движения и обзор, а также затруднять прием пищи, воды и т.п.
Поддержание жизнеспособности на достаточно высоком уровне в условиях острой гипоксии с гиперкапнией возможно с помощью лекарственных средств, обладающих антигипоксическими свойствами. Преимуществом таких препаратов является возможность их применения как с профилактической, так и с лечебной целью. Однако арсенал лекарственных средств с противогипоксическим действием весьма ограничен, широта и эффективность лечебных доз небольшие. Кроме того, антигипо-ксическое действие имеющихся в распоряжении практических врачей препаратов проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые антигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия, что ограничивает их применение. Поэтому поиск новых химических веществ с большой широтой ан-тигипоксических доз и отсутствием побочного действия является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии, что и было основанием для наших исследований.
Антигипоксическую активность исследованных новых соединений оценивали в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств" (Лукьянова Л.Д., 1990) [3]. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали помещением каждого животного в аптечный штанглаз емкостью 250 мл. Учитывали продолжительность жизни животных в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATISTICA 6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [1, 2, 5]. Достоверными считали различия между сравниваемыми величинами при р < 0,05.
Нами в сравнительном аспекте изучено влияние 9 новых физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) под шифрами tcQ-1042, tcQ-1043, tcQ-1044, tcQ-1045, tcQ-1047, tcQ-1048, tcQ-1050, tcQ-1051 и tcQ-1052, синтезированных доктором химических наук Э.А. Парфеновым в РОНЦ имени академика Н.Н. Блохина РАМН [4,6]. Антигипоксическую активность исследованных соединений сравнивали с действием известных лекарственных средств, обладающих антигипоксическим и/или антиоксидантным действием: эмоксипин, этомерзол, мексидол, нооглютил, натрия оксибутират.
ФСАО в дозах 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг и лекарственные средства сравнения в дозах 25, 50 и 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 1 час до воздействия гипоксического фактора. Контрольным животным вводили в те же сроки и тем же путем равный объем растворителя.
Опыты проведены на 1266 мышах-самцах линии SHR массой 22-26 г.
Опыты проведены на 640 мышах.
Как видно из таблицы, исследованные химические соединения оказывали неоднозначное про-тивогипоксическое действие при воздействии ОГсГк.
Установлено, что среди 9 изученных цинксодержащих производных никотиновой кислоты продолжительность жизни мышей увеличивали четыре соединения под шифрами ^-1042, ^-1043, яф-1050 и яф-1051.
Таблица
Влияние цинксодержащих производных никотиновой кислоты и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Кол-во мышей Продолжительность жизни мышей, мин
М ± т % Р
1 2 3 4 5 6 7
А. Цинксодержащие производные никотиновой кислоты
Контроль - 10 29,8 ± 1,1 100 -
яф-1042 10 10 33,1 ± 1,2 111 0,25
яф-1042 25 10 36,1 ± 1,4 121 0,002
яф-1042 50 10 30,9 ± 1,2 104 0,5
1 2 3 4 5 6 7
Контроль - 10 29,5 ± 1,8 100 -
2 яф-1043 5 10 31,1 ± 2,0 105 0,5
яф-1043 10 10 37,8 ± 1,0 128 0,001
Контроль - 10 28,7 ± 1,0 100 -
яф-1043 25 10 38,2 ± 1,0 133 0,001
3 яф-1043 50 10 37,9 ± 1,4 132 0,001
яф-1043 100 10 36,2 ± 1,8 126 0,002
Контроль - 10 29,4 ± 1,0 100 -
4 яф-1044 10 10 30,6 ± 1,6 104 0,5
яф-1044 25 10 29,0 ± 1,2 99 0,5
Контроль - 10 27,9 ± 1,2 100 -
5 яф-1045 10 10 27,4 ± 1,3 98 0,5
яф-1045 25 10 26,1 ± 1,6 94 0,5
Контроль - 10 28,1 ± 0,4 100 -
6 яф-1047 10 10 29,1 ± 0,5 104 0,25
яф-1047 25 10 28,9 ± 0,5 103 0,25
Контроль - 10 28,5 ± 0,9 100 -
7 яф-1048 10 10 27,4 ± 0,8 96 0,5
яф-1048 25 10 28,8 ± 1,9 101 0,5
Контроль - 10 29,1 ± 1,7 100 -
8 яф-1050 5 10 31,9 ± 1,8 110 0,25
яф-1050 10 10 33,6 ± 1,3 115 0,1
Контроль - 10 28,3 ± 1,3 100 -
яф-1050 25 10 34,2 ± 1,1 121 0,02
яф-1050 50 10 35,6 ± 1,6 126 0,05
яф-1050 100 10 35,9 ± 1,8 127 0,02
1 2 3 4 5 6 7
Контроль - 10 27,8 ± 0,9 100 -
яф-1051 5 10 27,5 ± 0,6 99 0,5
яф-1051 10 10 33,1 ± 0,4 119 0,001
яф-1051 25 10 29,6 ± 2,0 103 0,5
Контроль - 10 29,0 ± 0,9 100 -
11 яф-1052 10 10 24,6 ± 1,1 85 0,02
яф-1052 25 10 24,4 ± 0,9 84 0,01
Б. Лекарственные средства сравнения
Контроль - 10 27,5 ± 1,2 100 -
1? Мексидол 25 10 25,9 ± 1,7 94 0,5
Мексидол 50 10 30,1 ± 1,9 109 0,25
Мексидол 100 10 34,1 ± 1,7 124 0,01
13 Контроль - 10 27,8 ± 1,2 100 -
Эмоксипин 25 10 26,9 ± 1,3 97 0,5
14 Контроль - 10 28,1 ± 1,2 100 -
Эмоксипин 50 10 32,2 ± 1,7 115 0,1
Эмоксипин 100 10 36,8 ± 1,4 131 0,001
15 Контроль - 10 25,3 ± 0,5 100 -
Нооглютил 25 10 28,2 ± 1,0 111 0,05
Контроль - 10 24,3 ± 0,8 100 -
16 Нооглютил 50 10 28,7 ± 1,2 118 0,02
Нооглютил 100 10 33,0 ± 1,5 136 0,001
Контроль - 10 30,9 ± 1,7 100 -
17 Этомерзол 25 10 29,6 ± 2,3 96 0,5
Этомерзол 50 10 30,2 ± 2,8 98 0,5
Этомерзол 100 10 40,1 ± 1,3 130 0,001
18 Контроль 10 28,8 ± 1,1 100
Натрия оксибутират 25 10 29,0 ± 1,5 101 0,5
1 2 3 4 5 6 7
19 Контроль 10 29,9 ± 1,9 100
Натрия оксибутират 50 10 32,8 ± 2,8 110 0,5
20 Контроль 10 34,9 ± 1,5 100
Натрия оксибутират 100 10 46,8 ± 2,2 134 0,001
Наиболее активным было соединение под шифром tcQ-1043, которое увеличивало продолжительность жизни подопытных мышей в четырех дозах, равных 10, 25, 50 и 100 мг/кг, соответственно на 28, 33, 32 и 26%.
Затем в порядке уменьшения противогипоксического эффекта следует соединение под шифром tcQ-1050, которое в дозах 25, 50 и 100 мг/кг увеличивало время жизни мышей соответственно на 21, 26 и 27% при сравнении с контролем.
Два соединения под шифрами tcQ-1042 и tcQ-1051 повышали резистентность организма мышей к ОГсГк в одной дозе, равной 25 и 10 мг/кг соответственно. Под влиянием этих доз время жизни подопытных мышей была больше, чем у животных контрольной группы на 21 и 19% соответственно.
Соединение tcQ-1052 оказывало негативное влияние на продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк. При введении этого вещества в дозах 10 и 25 мг/кг время жизни мышей уменьшалась соответственно на 15 и 16%.
В тех же условиях опыта соединения под шифрами tcQ-1044, tcQ-1045, tcQ-1047 и tcQ-1048 в дозах 10 и 25 мг/кг какого-либо эффекта на продолжительность жизни мышей не оказывали.
Препаратами сравнения были известные лекарственные средства, обладающие антигипокси-ческим и/или антиоксидантным действием: мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират.
Установлено, что мексидол, этомерзол, эмоксипин и натрия оксибутират увеличивали продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк только в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект составил соответственно 24, 30, 31 и 34% в сравнении с контролем. Препарат нооглютил в условиях ОГсГк был эффективен во всех исследованных дозах. Продолжительность жизни мышей увеличивалась при введении нооглютила в дозе 25 мг/кг на 11%, в дозе 50 мг/кг - на 18% и в дозе 100 мг/кг - на 36%.
Таким образом, нами изучено влияние 9 новых физиологически совместимых антиоксидантов, а также 5 лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей на модели острой гипоксии с гиперкапнией.
Изучение и анализ результатов опытов позволяют сказать, что цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром nQ-1043 по выраженности антигипоксического действия и широте эффективных доз значительно превосходит другие исследованные соединения, а также известные лекарственные средства, проявляющие антигипоксические и/или антиоксидантные свойства (мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират) и может быть рекомендовано для дальнейшего более глубокого изучения и применения в клинике в качестве возможного антигипоксиче-ского средства.
There is a complex composition of cuprum, nQ-1043 in cipher, revealed among 9 new physiologically compatible antioxidants (PCAO). This composition with the range of effective doses (10, 25, 50, and 100 mg/kg) and the degree of antihypoxic activity (26-33% increase in the life interval of mice) considerably exceeds other studied substances and well-known antihypoxants Emoxipine, Etomerzolum, Mexidolum, Nooglutilum, Natrii oxibutyras under acute hemic and histotoxic hypoxia. nQ-1043 may be recommended for further study and its possible application as an antihypoxant
in clinics.
The key words: antihypoxant, hypoxia, organism, drugs.
Список литературы
1. Беленький Л.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963. 116 с.
2. Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Междунар. журн. мед. практики. 1998. № 4. С. 7-12.
3. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. М., 1990. 18 с.
4. Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Российского национ. конгр. М., 2002. С. 765.
5. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
6. Parfenov E.A., Zaikov G.E. Biometalls and Ligands for Anticancer Drag Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy // Nova Science Publishers. New York. 2001. P. 278.
Об авторах
Катунина Н. П. - доцент кафедры физического воспитания и основ медицинских знаний Брянского государственного университета имени академика И.Г. Петровского, кандидат биологических наук, доцент, e-mail: [email protected]
Гнеушев И. М. - соискатель Брянского государственного университета имени академика И.Г. Петровского
Парфенов Э. А. - сотрудник опытно-наработочной лаборатории Российского онкологического научного центра имени академика Н.Н. Блохина РАМН, доктор химических наук.
Experimental study of the antihypoxic activity of new physiologically compatible antioxdants on the models of acute hypoxia with hypercapnia
N. P. Katunina, I.M. Gneushev, E. A. Parfenov
