CC BY
96
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Перинатальные исходы у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе
Игитова М.Б., ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский
Сафарова Г.А., университет» Минздрава России, Барнаул
Ремнева О.В., Кравцова Е.С.
Цель - оценить течение беременности и состояние новорожденных у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе в зависимости от особенностей фолатной профилактики на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре гестации.
Материал и методы. У 253 женщин, разделенных на 2 группы в зависимости от наличия (1-я группа, п=65) или отсутствия (2-я группа, п=188) репродуктивных потерь в анамнезе, проведен сравнительный анализ течения беременности и ее исхода для новорожденного. Всем пациенткам выполнено молекулярно-генетическое тестирование ДНК с целью выявления полиморфизма генов V фактора, II фактора, ингибитора активатора плазминогена I типа и метилентетрогидрофолатредуктазы. Пациентки 1-й группы начиная с пре-гравидарного этапа принимали фолаты в виде синтетической фолиевой кислоты (400-800 мкг). Для оценки влияния качества фолатной профилактики на перинатальные исходы проведен анализ течения и исхода беременностей у 65 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе (3-я группа), получавших на преграви-дарном этапе и при беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 208 мкг метафолина.
Результаты. У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе беременность чаще завершалась преждевременными родами (10,8 и 3,2%, р=0,039). Перинатальные исходы в данной группе характеризовались высокой частотой гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ЦНС) и перевода новорожденных на второй этап лечения (23,1 и 12,2%, p=0,05). Различий в частоте выявления полиморфизмов РАМ, V фактора и II фактора у женщин 1-й и 2-й групп не установлено, но в 1-й группе выявлено статистически значимое увеличение частоты гомозиготного полиморфизма MTHFR (10,8 и 2,7%, p=0,021). У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, применявших с прегравидарного этапа фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 208 мкг метафолина (3-я группа), преждевременные роды и перинатальные осложнения регистрировались достоверно реже, чем у женщин, принимавших фолаты в виде синтетической фолиевой кислоты.
Заключение. Невынашивание беременности в анамнезе является фактором, повышающим перинатальный риск. Статистически значимое увеличение частоты гомозиготного полиморфизма MTHFR у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе подтверждает взаимосвязь между полиморфизмом генов фолат-ного обмена и риском невынашивания беременности. Использование на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности препарата, содержащего метаболически активную форму фолатов, позволило снизить частоту преждевременных родов и улучшить перинатальные исходы.
Ключевые слова:
беременность, репродуктивные потери, перинатальные исходы
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 64-70.
Статья поступила в редакцию: 00.00.2018. Принята в печать: 25.04.2018.
Perinatal outcomes among women with reproductive losses in their anamnesis
Igitova M.B., Safarova G.A., Altai State Medical University, Barnaul
Remneva O.V., Kravtsova E.S.
Goal - to estimate the course of pregnancy and the condition of newborns among women with reproductive Losses in their anamnesis, depending on the particular qualities of the folatic preventive measures during pregravidar preparation stage and first trimester of gestation.
Patients and methods. 253 women were divided into two groups, depending on whether they had reproductive Losses in their anamnesis (1st, n=65) or they didn't (2nd group, n=188). A comparative analysis of the course of pregnancy and its outcome for the newborn was performed in both groups. For all patients, a molecular genetic testing of DNA was performed in order to determine a factor V (FV) gene polymorphism, factor II (FII) gene polymorphism, Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) and Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR). Group I patients, starting from the pregravidar stage, were prescribed to take folates in the form of synthetic folic acid (400-800 mg). To estimate the effectiveness of the folate preventive measures on the perinatal outcome, a pregnancy course and delivery outcome analysis was performed among 65 women with reproductive losses in their anamnesis (3d group), who were taking folates in the form of 200 mg of folic acid and 208 mg of metafolin.
Results. Pregnant women with reproductive losses in their anamnesis had premature deliveries more often (10.8 and 3.2%, p=0.039). Perinatal outcomes in this group were characterized by the high rate of hypoxic-ischemia damage of central nervous system and moving newborns to the second stage of treatment (23.1 and 12.2%, p=0.05). There were no significant differences in the PAI-1, FV and FII polymorphism detection rate between 1st group and 2nd group, but there was a statistically significant increase in rate of the MTHFR homozygous polymorphism in the group I (10.8 and 2.7%, p=0.021). Women with reproductive losses in their anamnesis who were taking folates in the form of 200 mg of folic acid and 208 mg of metafolin (3d group) starting from the pregravidar stage, had premature delivery and perinatal complications less often with high degree of certainty, comparing to women who were taking folates in the form of synthetic folic acid.
Conclusion. Reproductive losses in the anamnesis increase perinatal risk. Statistically significant increased rate of the MTHFR homozygous polymorphism among women with reproductive losses in their anamnesis, confirms the correlation between the folate metabolism gene polymorphism and the higher risk of premature delivery. Using medication containing metabolically active form of folate during pregravidar preparation stage and the first trimester of pregnancy, helps reducing the rate of premature deliveries and improving perinatal outcomes.
Keywords:
pregnancy, reproductive losses, perinatal outcomes
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; (2): 64-70.
Received: 0.00.2018. Accepted: 25.04.2018.
Невынашивание беременности - важнейшая медицинская и социальная проблема, поскольку в Российской Федерации 15-23% всех желанных беременностей завершаются самопроизвольными абортами, причем их частота не имеет тенденции к снижению, что отражается на уровне рождаемости [1, 2]. Наличие в анамнезе женщины даже одного случая невынашивания беременности отрицательно сказывается на ее дальнейшей репродуктивной функции, влияет на течение и исход последующей беременности и даже прегравидарная коррекция выявленных нарушений не всегда позволяет достигнуть желаемого результата -рождения здорового ребенка.
Большое количество исследований, посвященных этиологии самопроизвольных абортов, свидетельствует о мульти-факторном генезе невынашивания беременности. В течение последнего десятилетия активное развитие и внедрение в практику молекулярной генетики привело к пониманию значения в генезе самопроизвольного прерывания беременности полиморфизма генов, ответственных за синтез ряда
факторов свертывающей системы крови, однако причинно-следственная взаимосвязь между дефектами генов гемостаза и неблагоприятными исходами беременности подтверждается не во всех исследованиях. Не угасает интерес исследователей и к вопросу о причастности к невынашиванию беременности полиморфизмов генов, детерминирующих обмен фолатов [3, 4]. В настоящее время установлена высокая популяционная распространенность генетических полиморфизмов фолатного цикла, имеются рекомендации по рациональной коррекции обмена фолатов на этапе прегравидарной подготовки и при беременности (рекомендации междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, приказ Минздрава России № 572-н от 01.11.2012), но используются преимущественно препараты синтетической фолиевой кислоты.
Цель исследования - оценить течение беременности и состояние новорожденных у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе в зависимости от особенностей фо-латной профилактики на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре гестации.
Материал и методы
Выполнен анализ течения и исхода беременности у 253 женщин с одноплодной беременностью от 18 до 40 лет, состоявших на учете в женских консультациях Барнаула с ранних сроков гестации. Женщины были разделены на 2 группы в зависимости от особенностей их акушерско-гинекологического анамнеза. 1-ю группу составили 65 пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе, 2-ю группу -188 женщин, не имевших в анамнезе случаев самопроизвольного прерывания беременности (данная группа формировалась из числа вставших на учет по беременности безвыборочным методом). Всем беременным проведено полное обследование в соответствии с нормативными стандартами диспансеризации (приказ Минздрава России № 572-н от 01.11.2012). После завершения беременности выполнен ретроспективный анализ медицинской документации с заполнением специально разработанной статистической карты на основе индивидуальной и обменно-уведомительной карты беременной [ф. № 111(у), ф. № 113(у)], истории родов [ф. № 096(у), истории развития новорожденного [ф. 097(у)].
На этапе прегравидарной подготовки или в ранние сроки беременности всем пациенткам была проведена ПЦР-диагностика 4 генетических полиморфизмов, кодирующих гемостаз и обмен фолатов; в I и во II триместрах беременности определяли уровень гомоцистеина в сыворотке крови. Молекулярно-генетическое тестирование ДНК включало исследование полиморфизма 3 генов, кодирующих компоненты системы гемостаза: фактора V Лейден, FV [Arg506GLn]; протромбина, FII [20210G/A]; ингибитора активатора плаз-миногена I типа, PAI-I [6754G/5G] и одного - кодирующего обмен фолатов - метилентетрогидрофолатредуктазы, MTHFR [С677/Т]. При молекулярно-генетическом тестировании использовалась универсальная система выявления точечных мутаций в геноме человека методом полимеразной цепной реакцией (ПЦР) с аллель-специфичными праймерами, в состав которой входит комплект реагентов «SNP-экспресс» (производитель - научно-производственная фирма «Ли-текс», г. Москва). Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «AXIS» (Норвегия). Все женщины дали информированное согласие на проведение обследования.
Средний возраст беременных 1-й группы составил 29,2+5,3 года, 2-й группы - 26,3±5,1 года (p=0,001). Первородящими были 42 женщины 1-й группы (64,6%) и 144 пациентки 2-й группы (76,6%; p=0,084). Анамнез, отягощенный искусственными абортами, имели 19 пациенток 1-й группы (29,2%) и 65 женщин 2-й группы (34,6%, p=0,519). Гинекологический анамнез женщин 1-й группы характеризовался высокой частотой гормонально зависимых заболеваний (миомы матки, эндометриоза, нарушений менструальной функции) (23,1%, во 2-й группе - 12,2%, p=0,055) и бесплодия (10,8 и 6,9%, p=0,461). Частота хронических инфекционно-воспали-тельных заболеваний гениталий в группах сравнения была сопоставима (13,8 и 9,6% соответственно, p=0,476).
Анализ соматической отягощенности показал практически одинаковую частоту хронических инфекционно-
воспалительных заболеваний мочевыводящих путей (9,2 и 15,9%, p=0,259) и прегравидарного ожирения (12,3 и 8,5%, p=0,512). Хроническая артериальная гипертензия у женщин с репродуктивными потерями регистрировалась несколько чаще (12,3 и 4,9%, p=0,079). По остальным нозологическим группам также статистически достоверной разницы не выявлено. Количество женщин без соматических заболеваний в группах сравнения было одинаковым: 16 (24,6%) пациенток в 1-й группе и 40 (21,3%) женщин во 2-й группе (p=0,705). Хронической никотиновой зависимостью страдали 3 (4,6%) женщины из 1-й группы и 3 (1,6%) женщины
2-й группы (p=0,369).
Женщинам 1-й группы проводили индивидуальную пре-гравидарную подготовку, которая включала коррекцию выявленных нарушений: санацию очагов инфекции и лечение соматических заболеваний. В случаях привычного невынашивания беременности проводили терапию препаратами прогестерона во вторую фазу менструального цикла. При выявлении отклонений в лабораторных тестах системы гемостаза пациентки были консультированы гематологом и получали лечение в соответствии с установленными нарушениями. Нутритивная прегравидарная программа, помимо рационального питания, предполагала прием препаратов синтетической фолиевой кислоты в дозе 400-800 мкг/сут.
Для оценки влияния качества фолатной профилактики на течение беременности и ее исход для новорожденного была сформирована 3-я группа пациенток из 65 женщин в возрасте 20-39 лет с репродуктивными потерями в анамнезе, завершившие беременность в 2016-2017 гг., которым на этапе прегравидарной подготовки также были проведены полное обследование и коррекция выявленных нарушений. Данной группе пациенток на этапе подготовки к беременности и в I триместре гестации был рекомендован препарат, содержащий 200 мкг фолиевой кислоты и 208 мкг метафолина. Средний возраст беременных
3-й группы составил 29,1±6,0 года и существенно не отличался от показателя женщин 1-й группы (p=0,912). В 1-й группе количество беременных с >2 репродуктивными потерями в анамнезе составило 10 (15,6%), в 3-й группе -14 (21,5%, p=0,522). На одну женщину 1-й группы приходилось 1,25 случаев репродуктивных потерь в анамнезе, 3-й группы - 1,3 случая.
Акушерско-гинекологический анамнез женщин 3-й группы существенно не отличался от показателей пациенток 1-й группы. Первородящими были 36 женщин 3-й группы (55,3%, p=0,366). Частота гормонально-зависимых заболеваний (24,6%, p=0,995) и хронических инфекционно-воспали-тельных заболеваний гениталий (15,4%, p=0,992) у пациенток 3-й группы была практически идентична показателям женщин 1-й группы. Анамнез, отягощенный искусственными абортами, имели 17 пациенток 3-й группы (26,1%, p=0,842).
Соматические заболевания у женщин 3-й группы регистрировались с частотой, аналогичной показателям женщины 1-й группы: хронические инфекционно-воспали-тельные заболевания мочевыводящих путей имели место у 9 пациенток (13,8 и 9,2%, p=0,584), прегравидарное ожирение - у 5 женщин (7,7 и 8,5%, p=0,877), хроническая артериальная гипертензия - у 6 женщин (9,2 и 12,3%, p=0,774).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ Statistica Trial 13.3, MedCalc 9.1.0.1. Результаты работы представлены в виде значений M (средняя арифметическая величина) ±о (среднее квадратичное отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали <0,05. Оценка риска развития осложнений проводилась с использованием программы MedCalc 9.1.0.1 для Windows посредством четырехпольных таблиц сопряженности [5]. Эффект воздействия исследуемого фактора оценивался по величине относительного риска (Relative risk, RR) и отношения шансов (Odds ratio, OR). Для демонстрации силы связи вычисляли 95% доверительный интервал (ДИ) для RR и OR.
Результаты и обсуждение
При сравнительном анализе течения гестационного процесса в 1-й и во 2-й группах было установлено, что различия в частоте преэклампсии (13,9 и 10,6%, p=621), угрожающих абортов (38,5 и 27,1%, p=0,116) и угрожающих преждевременных родов (16,9 и 21,8%, p=0,051) не имели статистической значимости. Анемия осложняла течение беременности у 30,8% пациенток 1-й группы и у 26,6% женщин 2-й группы (p=0,623).
Гемодинамические нарушения в системе «мать-плацента-плод» по результатам допплерометрии при антенатальном обследовании были выявлены у 12 (18,5%) женщин 1-й группы и у 28 (14,9%) беременных 2-й группы (p=0,625). По данным ультразвукового измерения индекса амниотиче-ской жидкости, в III триместре у беременных 1-й группы несколько чаще регистрировалось маловодие (у 6 женщин, что составляет 9,4%, в группе сравнения - у 7 беременных, т.е. 3,7%, p=0,143). Задержка роста плода при проведении ультразвукового исследования также в 2 раза чаще регистрировалась у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе (7,7 и 3,2% соответственно, p=0,238).
Несмотря на отсутствие достоверных различий в частоте гестационных осложнений, у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе беременность значительно чаще завершалась преждевременными родами (у 7 пациенток, что составляет 10,8%; во 2-й группе - у 6 беременных, т.е. 3,2%, p=0,039).
Течение родов в группах сравнения характеризовалось идентичной частотой развития слабости родовой деятельности (12,9 и 17,5%, p=0,556) и применения утеротонических препаратов для ее коррекции (12,9 и 13,0%, p=0,832).
У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе кесарево сечение выполняли значительно чаще: у 20 женщин (30,8%, во 2-й группе - у 29 беременных, что составляет 15,4%, p=0,011). Более половины оперативных вмешательств у женщин 1-й группы выполнено в плановом порядке (у 11 беременных, что составляет 17,2%; в группе сравнения -также у 11 женщин, т.е. 5,9%, p=0,012). Среди показаний к операции кесарева сечения в плановом порядке доминировали рубец на матке (6,3 и 1,1% соответственно, p=0,06) и тазовое предлежание плода (6,3 и 2,1%, p=0,210). Частота экстренного кесарева сечения, проведенного в связи со
слабостью родовой деятельности, у женщин сравниваемых групп была практически одинаковой (6,3 и 5,3%, р=0,990). Помимо этого, одна пациентка 1-й группы (1,6%) и 3 женщины 2-й группы (1,6%, р=0,566) были родоразрешены посредством вакуум-экстракции плода в связи со стойкой слабостью родовой деятельности в периоде изгнания. В целом, у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе удельный вес родоразрешающих операций был в 2 раза выше (32,3%, во 2-й группе - 17,0%, р=0,015).
Осложнения в III периоде родов и раннем послеродовом периоде наблюдались у 3 (4,7%) пациенток 1-й группы и 14 (7,4%) женщин 2-й группы (р=0,643). Структура и частота отдельных нозологических форм достоверных различий не имели.
Анализ состояния новорожденных позволил установить, что антропометрические показатели доношенных детей 1-й группы были выше: средняя масса тела составила 3555,7+502,6 г (во 2-й группе - 3409,8+382,9 г, р=0,022), средняя длина тела - 52,9+2,2 и 52,2+2,2 см (р=0,049). В 1-й группе количество новорожденных с массой тела >4000 г в 2 раза превышало аналогичный показатель группы сравнения: 8 (12,3%) и 13 детей (6,9%, р=0,274) соответственно. Задержка внутриутробного развития по гипотрофи-ческому типу !-П степени (оценивали по Г.М. Дементьевой и Е.В. Коротковой, 1981) в сравниваемых группах новорожденных регистрировалась с сопоставимой частотой (9,2 и 4,8%, р=0,322) и не превышала популяционный показатель.
Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения показала, что 56 (86,1%) детей у женщин 1-й группы и 177 (94,1%) детей у женщин 2-й группы имели удовлетворительное функциональное состояние и были оценены на 7-9 баллов. Оценку по шкале Апгар <6 баллов имели 9 (13,9%) детей у женщин 1-й группы и 11 (5,9%) новорожденных у женщин 2-й группы группы (р=0,073). Среднее значение оценки по шкале Апгар в 1-й группе составило 7,17+0,8 балла, во 2-й группе -7,23+1,0 балла (р=0,650).
Тем не менее, несмотря на отсутствие существенных различий в параметрах функционального состояния, у детей, рожденных женщинами с репродуктивными потерями в анамнезе, в раннем неонатальном периоде чаще регистрировались различные заболевания (у 28 детей, что составляет 43,1%), тогда как во 2-й группе 67,0% новорожденных были здоровы (р=0,188). Доминирующей нозологической формой, определяющей заболеваемость новорожденных у женщин 1-й группы, являлось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, которое регистрировалось в 1,7 раз чаще, чем у детей, рожденных матерями 2-й группы: у 20 (30,8%) и у 34 новорожденных соответственно (18,1%, р=0,048). Респираторный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью I-II степени наблюдался у 7 (10,8%) детей 1-й группы и у 6 (3,2%) детей 2-й группы (р=0,039). У 15 (23,1%) детей, рожденных женщинами 1-й группы, регистрировали заболевания, потребовавшие перевода на второй этап лечения (во 2-й группе - 23 ребенка, что составляет 12,2%, р=0,05). Врожденные пороки развития выявлены у 3 (4,7%) детей женщин из 1-й группы и у 5 (2,7%) детей женщин из 2-й группы (р=0,703). Представленный анализ
позволяет заключить, что перинатальные исходы в группе женщин с репродуктивными потерями в анамнезе были существенно хуже, чем в группе сравнения. Можно предположить, что высокая частота перинатальных осложнений стала закономерным результатом прегравиданых проблем, а также патологического течения беременности и родов. В рамках нашего исследования установлено достоверное увеличение относительного риска неблагоприятных перинатальных исходов у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе: перинатальный риск возрастал в 1,7 раза ^=1,697; 95% ДИ 1,07-2,69, p=0,025).
Наше исследование позволило выявить высокую распространенность полиморфизмов генов, кодирующих гемостаз и обмен фолатов, а также их ассоциаций у женщин обеих групп, у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе достоверного увеличения данного показателя не установлено (84,6% в 1-й группе и 74,5% во 2-й группе, p=0,134).
У большинства пациенток выявлено гетерозиготное носительство полиморфизмов (72,3 и 65,4%, p=0,385), наиболее частым вариантом был генетический полиморфизм MTHFR (41,5 и 34,6%, p=0,396), но гомозиготные формы у женщин репродуктивными потерями в анамнезе регистрировали достоверно чаще (20,0, и 9,6%, p=0,047). Различий в частоте выявления полиморфизмов РАМ (38,5 и 32,5%, p=0,466), V (10,8 и 9,0%, p=0,856) и II фактора (12,3 и 8,5%, p=0,512) в рамках нашего исследования не установлено. У 5 (7,7%) женщин 1-й группы и у 1 (0,5%) женщины 2-й группы имело место сочетание гомо- и гетерозиготного полиморфизма (р=0,005).
Основной отличительной характеристикой пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе было статистически значимое увеличение частоты гомозиготного полиморфизма MTHFR (у 7 женщин, что составляет 10,8%, во 2-й группе - у 5 женщин, т.е. 2,7%, p=0,021).
Мультигенная тромбофилия регистрировалась одинаково часто у пациенток сравниваемых групп (35,4 и 30,9%, p=0,606). Наиболее распространенной ассоциацией у обследованных беременных было сочетание полиморфизмов MTHFR и РАМ: у 16 (24,6%) пациенток 1-й группы и у 38 (20,2%) женщин 2-й группы (р=0,568). Другие сочетания, в том числе тройственные, были единичными, и достоверных различий в частоте их носительства у беременных сравниваемых групп не установлено.
Ретроспективная оценка относительного риска репродуктивных потерь при наличии гомозиготных форм полиморфизмов генов, кодирующих гемостаз и обмен фолатов, показала, что риск возрастал значительно ^=1,79; 95% ДИ 1,11-2,88, p=0,017). Мы также ретроспективно оценили отношение шансов невынашивания беременности при гомозиготном полиморфизме MTHFR: вероятность возрастала существенно ^=4,42; 95% ДИ 1,35-14,45, p=0,014).
В I триместре беременности уровень гомоцистеина у пациенток 1-й группы (п=31), с прегравидарного этапа получавших препараты синтетической фолиевой кислоты, не отличался от показателя женщин 2-й группы (п=47): 6,87+3,01 и 6,29+2,82 мкмоль/л соответственно (3=0,110). У 4 (12,9%) женщин 1-й группы и у 1 (4,2%) беременной 2-й группы
(p=0,237) показатель составил >11 мкмоль/л. Во II триместре гестации произошло закономерное снижение показателя (5,71+2,41 и 5,94+2,39 мкмоль/л, p=0,240), поскольку все беременные наблюдались с ранних сроков и в течение I триместра с профилактической целью получали препараты синтетической фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут в соответствии с приказом Минздрава России № 572-н от 01.11.2012.
Таким образом, проведенное исследование подтверждает взаимосвязь между наличием полиморфизмов генов фолатного обмена и риском невынашивания беременности. Несмотря на профилактическое использование препаратов синтетической фолиевой кислоты, в группе пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе чаще регистрировались перинатальные осложнения. Вероятно, включение в комплекс прегравидарных лечебно-профилактических мероприятий подобной фолатной профилактики не всегда позволяет добиться желаемого результата -не только сохранения беременности, но и рождения здорового ребенка. В то же время на сегодняшний день имеется возможность учитывать форму фолатов, входящих в состав препарата, поскольку синтетическая фолиевая кислота (соединение, не встречающееся в природе) не является метаболически активной и часто появляется в плазме крови в неметаболизированном виде. Наиболее эффективной формой фолатов, которая участвует в биологических процессах, является L-5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат, метафолин). Для утилизации метафолина в организме не требуется дополнительных этапов метаболизма, что позволяет обеспечить достаточное количество фолатов в тканях независимо от активности ферментных систем [6].
Для оценки влияния качества фолатной профилактики был проведен анализ течения и исхода беременности у 65 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе (3-я группа), которым на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре гестации был рекомендован препарат, содержащий 200 мкг фолиевой кислоты и 208 мкг метафолина. Частота осложнений беременности у пациенток 3-й группы представлена в таблице.
Несмотря на отсутствие существенных различий в частоте основных гестационных осложнений, следует отметить, что преждевременные роды произошли только у одной женщины 3-й группы (срок беременности - 36 нед, масса тела новорожденного - 2400 г). Преэклампсия регистрировалась с сопоставимой частотой, но в 3-й группе беременных наблюдалась только умеренная степень ее тяжести, тогда как у одной пациентки 1-й группы была диагностирована тяжелая преэклампсия, повлекшая необходимость досрочного оперативного родоразрешения при сроке беременности 30 нед. Таким образом, у 98,5% женщин, получавших на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре ге-стации комплекс с активным метаболитом фолатов, беременность завершилась в оптимальный срок, тяжелых гестационных осложнений в данной группе пациенток не наблюдалось.
Родоразрешение посредством кесарева сечения выполнено у 14 беременных 3-й группы (21,5%, p=0,332 по сравнению с 1-й группой), преимущественно в плановом порядке
Частота осложнений беременности в зависимости от применения различных препаратов фолиевой кислоты
Осложнение 3-я группа (п= =65) 1-я группа (п= =65) Р
абс. 1 % абс. 1 %
Угрожающий аборт 18 27,7 25 38,5 0,262
Угрожающие преждевременные роды 7 10,8 11 16,9 0,452
Преждевременные роды 1 1,5 7 10,8 0,066
Преэклампсия 6 9,2 9 13,9 0,392
Анемия 25 38,5 20 30,8 0,461
Нарушения плацентарного кровотока 8 12,3 12 18,5 0,462
(у 10 пациенток) в связи с наличием рубца на матке (5 случаев), тазового предлежания плода (3 случая) и экстрагени-тальных заболеваний (2 случая).
Анализ состояния новорожденных позволил установить, что антропометрические параметры доношенных детей, рожденных женщинами 3-й группы, не отличались от показателей детей, рожденных женщинами 1-й группы: средняя масса тела составила 3471,4+319,9 г (р=0,241), средняя длина - 52,9+ 1,9 см (р=0,90). Задержка внутриутробного развития по гипо-трофическому типу регистрировалась у 3 (4,6%) новорожденных, что в 2 раза реже, чем у детей, рожденных женщинами из 1-й группы (10,8%, р=0,318). Заметим, что в группе новорожденных, матери которых с прегравидарного этапа получали метаболически активную форму фолатов, не было ни одного случая рождения плода с массой >4000 г (р=0,011 по сравнению с детьми женщин из 1-й группы).
Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения показала, все дети, рожденные женщинами из 3-й группы имели удовлетворительное функциональное состояние и были оценены на 7-9 баллов, тогда как 13,9% новорожденных женщин из 1-й группы имели оценку по шкале Апгар <6 баллов (р=0,006). Среднее значение оценки по шкале Апгар у детей, рожденных женщинами из 3-й группы, составило 7,61+0,52 балла (в 1-й группе - 7,17+0,8 балла, р=0,008). У детей, рожденных женщинами 3-й группы, в раннем неонатальном периоде значительно реже (4,6%) регистрировались заболевания, потребовавшие перевода на второй этап
лечения (в 1-й группе - 23,1%, р=0,005). Врожденных пороков развития у новорожденных из этой группы не зарегистрировано.
Таким образом, использование у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе в составе комплексной преграви-дарной подготовки и в I триместре беременности метаболически активной формы фолатов позволило снизить частоту преждевременных родов и улучшить перинатальные исходы по сравнению с пациентками, получавшими препараты синтетической фолиевой кислоты.
Выводы
1. Невынашивание беременности в анамнезе является фактором, повышающим перинатальный риск (относительный риск рождения больного ребенка увеличивается в 1,7 раза).
2. У пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе достоверно чаще определяется гомозиготный полиморфизм MTHFR, что подтверждает взаимосвязь между наличием полиморфизмов генов фолатного обмена и риском невынашивания беременности.
3. Использование на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности препарата, содержащего метаболически активную форму фолиевой кислоты, позволило снизить частоту преждевременных родов и улучшить перинатальные исходы.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии с курсом ДПО (Барнаул):
Игитова Марина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор Е-таН: igitova-2011@maiL.ru Сафарова Гюлай Агамуса кызы - аспирант Е-таН: giuLai@yandex.ru
Ремнева Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая E-maiL: roLmed@maiL.ru
Кравцова Елена Станиславовна - кандидат медицинских наук, доцент E-maiL: еБ kravcova@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Ведищев С.И., Прокопов А.Ю., Жабина У.В., Османов Э.М. Совре- Вестн. Тамбовского ун-та. Серия: Естественные и технические науки. менные представления о причинах невынашивания беременности // 2013. Т. 18, № 4-1. С. 1309-1312.
2. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы : руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 144 с.
3. Курмачева Н.А., Харитонова О.М., Верижникова Е.В. Акушерские и перинатальные аспекты выбора фолатсодержащих препаратов при невынашивании беременности // Гинекология. 2016. Т. 18, № 6. С. 22-26.
4. Bergen N.E., Jaddoe V.W., Timmermans S. et al. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy
outcomes: the Generation R Study // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 119, N 6. P. 739-751.
5. Florkowski C.M. Sensitivity, specificity, receiver-operating characteristic (ROC) curves and likelihood ratios: communicating the performance of diagnostic tests // Clin. Biochem. Rev. 2008. Vol. 29, N 1. P. 83-87.
6. Гринберг Д.А., Белл С.Дж., Гуан Й., Йу Й.-Х. Дополнительный прием фолиевой кислоты и беременность: профилактика дефектов нервной трубки и не только // Фарматека. 2012. № 12. С. 1-8.
REFERENCES
1. Vedishchev S.I., Prokopov A.Yu., Zhabin U.V., Osmanov E.M. Modern ideas about the causes of miscarriage. Vestnik Tambovskogo universiteta. Seriya: Estestvennye i tekhnicheskie nauki [Bulletin of Tambov University. Series: Natural and Technical Sciences]. 2013; 18 (4-1): 1309-12. (in Russian)
2. Dobrokhotova Yu.E., Jobava E.M., Ozerova R.I. Non-developing pregnancy: thrombophilic and clinical-immunological factors: a guide. Moscow: GEOTAR-Media 2010. 144 p. (in Russian)
3. Kurmacheva N.A., Kharitonova O.M., Verizhnikova E.V. Obstetric and perinatal aspects of the choice of folate-containing drugs in case of miscarriage. Ginekologiya. 2016; 18 (6): 22-6. (in Russian)
4. Bergen N.E., Jaddoe V.W., Timmermans S., et al. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes: the Generation R Study. Br J Obstet Gynaecol. 2012; 119 (6): 739-51.
5. Florkowski C.M. Sensitivity, specificity, receiver-operating characteristic (ROC) curves and likelihood ratios: communicating the performance of diagnostic tests. Clin Biochem Rev. 2008; 29 (1): 683-7.
6. Grinberg D.A., Bell S.J., Guan J., Yu J.-H. Additional intake of folic acid and pregnancy: prevention of neural tube defects and not only. Farmateka [Pharmateca]. 2012; 12: 1-8. (in Russian)
