CC BY
55Печень - орган-мишень метаболического синдрома
М.Ф. Осипенко, Е.А. Бикбулатова, С.И. Холин
Неалкогольная жировая болезнь печени - история вопроса и определение
Жировая дистрофия печени, или стеатоз, как вариант морфологических изменений печени известна довольно давно. Одним из первых морфологическую картину стеатоза у лиц, злоупотребляющих алкоголем, описал в 1950 г. Н. Thaler - и по сей день она рассматривается как одна из форм течения алкогольной болезни печени (АБП). Несколько позднее (в 1957 г.) этим же морфологом были описаны похожие изменения печени у больных сахарным диабетом. В результате около четверти столетия жировую дистрофию печени считали следствием употребления алкоголя или осложнением сахарного диабета.
Однако в 1980 г. Ludwig описал явления стеатоза у лиц, не злоупотреблявших алкоголем. Для того чтобы подчеркнуть отсутствие связи выявленных изменений с приемом алкоголя, они были названы неалкогольным стеатозом/стеатогепатитом. Позднее стало ясно, что признаки жировой дистрофии печени обнаруживаются у лиц с самыми разнообразными заболеваниями и патологическими состояниями. Наиболее часто данные изменения связаны с метаболическим син-
дромом, ключевыми проявлениями которого являются инсулинорезистент-ность, нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) II типа), ожирение в сочетании с дисбалансом липопротеинов плазмы крови и артериальная гипертензия. К дополнительным изменениям относят гипер-урикемию, синдром поликистозных яичников и снижение фибринолиза [2].
Данное часто встречающееся состояние, проявляющееся стеато-зом/стеатогепатитом и ассоциированное с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, стали относить к отдельной самостоятельной нозологии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
Классификация и эпидемиология НАЖБП
НАЖБП может иметь следующие варианты течения: стеатоз (тип 1), стеатогепатит (жировая дистрофия с признаками воспаления - тип 2), фиброз (тип 3), цирроз с наличием узлов регенератов (тип 4) [29]. Среди лиц с НАЖБП повышена частота гепатоцел-люлярной карциномы.
Учитывая рост распространенности НАЖБП у детей, некоторые морфологи выделяют "взрослый" и "детский" тип жировой дистрофии печени. Для первого варианта характерны баллонная дегенерация, перисинусоидаль-ный фиброз, лобулярная инфильтрация. Для второго - стеатоз с портальным воспалением и фиброзом [29].
Распространенность НАЖБП в Европе и США колеблется от 5 до 20%, а стеатогепатита - в пределах 2-3% [4, 30]. У лиц с ожирением данная патология встречается в 30-100% случаев. При аутопсии в 11-36% случаев выяв-
ляются признаки жировой дистрофии печени. Неалкогольный стеатогепатит примерно в 20-25% переходит в цирроз печени и в 10% является причиной смерти [3, 23]. Поэтому в индустриально развитых странах НАЖБП нередко является показанием к трансплантации печени [22].
Рост заболеваемости и распространенности НАЖБП связан со значительным ростом числа лиц, страдающих ожирением. Так, в США 65% популяции страдает избыточным весом, а 31% имеет различные степени ожирения. За 2001-2002 годы только число лиц, избыток веса которых превышает 43 кг, выросло до 11 млн. С 1970 г. на 16% увеличилось и количество детей в возрасте 6-19 лет с избыточным весом [8].
Патогенез НАЖБП
Патогенез НАЖБП активно изучался и стал более или менее понятен в последнее время. Большинство исследователей на сегодняшний день склоняются к тому, что НАЖБП является составной частью метаболического синдрома. Наиболее полно отражает ее патогенез теория "двойного удара", в которой ключевым фактором является инсулинорезистентность. Именно она приводит к компенсаторной гипер-инсулинемии, которая стимулирует печеночный липогенез, глюконеоге-нез, ингибирует липолиз в печени и приводит к накоплению жира гепато-цитами в результате влияния адипоки-нов (цитокинов, вырабатываемых жировой тканью) [3]. Одновременно увеличивается липолиз висцерального жира с высвобождением огромного количества свободных жирных кислот.
Существует и обратная связь между НАЖБП и инсулинорезистентнос-
Новосибирский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета. Марина Федоровна Осипенко -докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой, гл. гастроэнтеролог УЗ мэрии г. Новосибирска. Елена Александровна Бикбулатова - канд. мед. наук, ассистент кафедры. Сергей Иванович Холин - канд. мед. наук, доцент кафедры.
тью. Накопление свободных жирных кислот снижает связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, что формирует и усиливает инсулинорезис-тентность на уровне печени. Стимулируется глюконеогенез, и возрастает продукция глюкозы печенью.
Жировая дистрофия печени может служить предвестником нарушений углеводного обмена, когда впоследствии диагностируется нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет (СД) II типа [2]. "Первый удар" завершается формированием стеатоза - накоплением в гепато-цитах свободных жирных кислот, замедлением их окисления, а также замедлением элиминации триглице-ридов [3].
Повышение уровня гепатоцеллю-лярных липидов связано с инсулино-резистентностью ткани печени и приводит к усиленному отложению свободных жирных кислот в печени и дисбалансу адипоцитокинов (снижению уровня адипонектина и/или повышению уровня провоспалительных цито-кинов). Свободные жирные кислоты и адипоцитокины вызывают активацию воспаления через протеинкиназу С, транскрипционный ядерный фактор кВ, c-Jun N-terminal kinase 1, что приводит к прогрессии стеатоза до стеа-тогепатита и цирроза [1, 25].
Для прогрессирования стеатоза в стеатогепатит необходим "второй удар", который реализуется тремя путями. Оксидативный стресс увеличивает выработку свободных радикалов и цитокинов (ФНО-а, интерлейкин-8, FAS-лиганды). В результате перекис-ного окисления липидов образуются малональдегид и 4-гидроксиноненал, которые индуцируют воспаление, снижают антиоксидантную активность глутатиона, активируют звездчатые клетки, являющиеся основными продуцентами коллагена, и, наконец, леп-тин, эндотоксины и перегрузка железом завершают формирование неалкогольного стеатогепатита [24].
Источником второго "удара" может быть также повышенная экспрессия цитохрома P450(CYP)2E1, который способен вырабатывать свобод-
ные радикалы из алкоголя и эндогенных кетонов, альдегидов, нитрозами-нов и жирных кислот.
Выявлена роль адипоцитокинов в патогенезе НАЖБП и развитии фиброза. Лептин играет профибротическую роль, индуцирует выработку коллагена звездчатыми клетками. Уровень другого цитокина - адипонектина - снижен при ожирении и имеет обратную корреляцию с инсулинорезистентностью. Изучается роль резистина в индукции инсулинорезистентности [22].
После трансплантации печени по поводу финальной стадии НАЖБП нередко наблюдается рецидив патологии в трансплантате [26].
В прогрессировании НАЖБП важное место занимают генетические факторы. Даже при наличии таких хорошо известных факторов риска, как ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, а также дополнительных факторов (избыточное количество жира в рационе, дефицит антиоксидантов, низкий уровень физической нагрузки, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, эпизоды гипоксии при синдроме ночного апноэ), менее чем у 20% развивается неалкогольный стеатогепатит. В про-грессировании, вероятно, замешаны другие гены, а не те, которые связаны с ожирением и СД II типа [29]. Абсолютно надежных клинических или биохимических критериев прогрессирова-ния НАЖБП на сегодняшний день нет.
Клиническая картина и диагностика НАЖБП
Высокоспецифичных клинических проявлений болезни не существует. От 20 до 77% пациентов с НАЖБП не имеют симптомов вообще; 25-48% пациентов жалуются на дискомфорт в правом подреберье; 50-75% больных беспокоит слабость. Данные объективного исследования в 19-30% не выявляют отклонений от нормы. Гепа-томегалия выявляется в 25-50%, признаки нарушения функции печени менее чем у 10% пациентов. Значительно чаще при наличии стеатогепатита повышен уровень аланиновой транс-аминазы, чем аспарагиновой транс-
аминазы. Обратное отношение свидетельствует либо об алкогольном гене-зе патологии печени, либо о далеко зашедшей стадии НАЖБП. Признаки холестаза обычно отсутствуют [1, 30].
Визуализирующие диагностические исследования выявляют типичные признаки - "белую" печень при ультразвуковом исследовании, снижение плотности по сравнению с селезенкой при компьютерной томографии. Чувствительность ультразвукового исследования в диагностике колеблется от 49 до 100% и зависит от веса, специфичность составляет 75-95%. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия позволяет определить концентрацию жировой ткани и ее изменение в динамике.
"Золотым стандартом" в диагностике жировой дистрофии печени является биопсия печени, но показания для ее проведения при НАЖБП обсуждаются.
В связи с тесной взаимосвязью патологии печени с инсулинорезистент-ностью и проявлениями метаболического синдрома предлагают переименовать НАЖБП в инсулинорезистент-ное метаболически опосредованное заболевание печени [21].
Заболевания и состояния, при которых наблюдается стеатоз/стеатогепатит
96% лиц, употребляющих не более 20 г алкоголя в сутки, у которых отсутствуют маркеры вирусных и аутоиммунных гепатитов, но имеются "необъяснимое" повышение трансами-наз и/или признаки стеатоза при ультразвуковом исследовании, страдают НАЖБП.
Несмотря на это есть целый ряд различных ситуаций, сопровождающихся стеатозом/стеатогепатитом. Макровезикулярный или сочетанный макро/микровезикулярный стеатоз помимо АБП и НАЖБП описан и при:
• воздействии лекарственных препаратов;
• наличии НСУ- и HBV-инфекции;
• врожденных болезнях: абеталипо-протеинемии, семейной гипобета-липопротеинемии;
Атм сферА. Кардиология 2*2007 7
www. atmosphere-pn. ru
• нарушениях питания: длительном парентеральном питании, квашиор-коре, глютеновой энеропатии, синдроме Швахмана, наложении еюнои-леального анастомоза;
• системных патологических состояниях: воспалительных заболеваниях кишечника, муковисцидозе;
• метаболических расстройствах: га-лактоземии, тирозинемии, непереносимости фруктозы;
• других состояниях: ишемии печени, избыточном бактериальном росте.
Считается, что микровезикулярный стеатоз возникает при острой жировой дистрофии печени у беременных, при синдроме Рейе, при применении аналогов нуклеозидов.
Термин "неалкогольный стеа-тоз/стеатогепатит" подчеркивает отсутствие связи между развитием жировой дистрофии печени и приемом алкоголя. Генез его формирования при наличии этих патологических состояний широко обсуждается. Так, в ряде исследований показано, что в основе развития неалкогольного стеато-за/стеатогепатита при различных патологических состояниях, сопровождающихся мальабсорбцией и обменными нарушениями (еюноилеальный анастомоз, длительное парентеральное питание, быстрая потеря веса, врожденные болезни метаболизма -дефекты окисления жирных кислот, дефекты синтеза мочевины, липодистро-фия, абеталипопротеинемия, дефекты карнитина, глютеновая энтеропатия и др.) также лежит развитие инсули-норезистентности [4, 6, 29]. Стеатоге-патит выявлен у женщин с гиперплазией стромы надпочечников, гипотала-мическим синдромом, синдромом пангипопитуитаризма, поликистозом яичников, андроидным фенотипом, гирсутизмом, который связывают с формированием инсулинорезистент-ности при данных эндокринных нарушениях [5, 11, 25]. Возможно, что другие этиопатогенетические составляющие приводят к формированию данных вариантов неалкогольного сте-атоза/стеатогепатита.
У пациентов с вирусным гепатитом В стеатоз ассоциирован с повыше-
нием уровня глюкозы в сыворотке крови, увеличением веса, т.е. с наличием сопутствующих метаболических нарушений, в том числе и инсулинорезис-тентностью. Корреляции между вирусной нагрузкой и выраженностью фиброза и воспаления не выявлено [14].
Стеатоз/стеатогепатит был выявлен у пациентов с синдромом ночного обструктивного апноэ-гипопноэ даже при нормальном весе. Ночное апноэ приводит к увеличению висцерального жира, вероятно, вследствие гипо-ксемии, что впоследствии способствует развитию метаболического синдрома. Поэтому данное состояние можно рассматривать как фактор, способствующий прогрессированию стеатоза [27].
Если в основе жировой дистрофии печени лежит развитие инсулино-резистентности, которая является вторичной, т.е. следствием различных патологических влияний (метаболических нарушений, обменных заболеваний, результата воздействия лекарств, вирусов и др.), то такой процесс в печени можно рассматривать как вторичный неалкогольный сте-атоз/стеатогепатит.
Далеко не все патологические ситуации, с которыми ассоциировалось формирование неалкогольного стеа-тоза/стеатогепатита, рассматривались и изучались с позиций инсулино-резистентности.
Много исследований посвящено взаимосвязи НСУ-инфекции и стеатоза. Почти у 50-60% больных с гепатитом С выявляется жировая дистрофия печени. Что преобладает в патогенезе: нарушения метаболизма, вызванного вирусом, или прямое действие самого вируса, - тщательно обсуждается. НСУ-инфекция вызывает поражение органов не только пищеварительной системы, но может вызывать и метаболические нарушения (инсу-линорезистентность через нарушение внутриклеточных эффектов инсулина), провоцировать развитие сахарного диабета II типа, особенно при наличии ожирения и питания с высоким содержанием жира. В ряде случаев хронические НСУ-инфекции, как и НАЖБП, ас-
социированы с ожирением, инсулино-резистентностью, СД II типа. При наличии общей морфологической картины выявляются и общие звенья патогенеза с НАЖБП. Но существуют и различия. Так, гиперлипидемия - независимый предиктор НАЖДП, но не стеатоза, ассоциированного с вирусным гепатитом С. Показано, что вирус гепатита С модулирует экспрессию клеточных генов и передачу внутриклеточных сигналов, включая активацию митоген-активирующей протеин-киназы и протеина - активатора транскрипционного фактора (АР)-1. Эти факты позволяют рассматривать НСУ-инфекцию как фактор, нарушающий метаболизм. Отсюда термин для данной ситуации - вирус-ассоции-рованный стеатогепатит [17]. Подобный вариант характерен для генотипа 3 НСУ-инфекции, при которой выраженность морфологических изменений ассоциирована с количеством и степенью поражения гепатоцитов и вирусной нагрузкой. В отличие от генотипа 3 при генотипе 1 вируса гепатита С наличие стеатоза коррелирует с массой тела, не ассоциировано с вирусной нагрузкой и по сути является усугубляющим или провоцирующим фактором НАЖБП [13, 14].
Любой стеатоз (как проявление вирус-ассоциированного стеатогепа-тита или как проявление сопутствующей НАЖБП) при вирусном гепатите С способствует более быстрому про-грессированию болезни, развитию ге-патоцеллюлярной карциномы и ухудшению ответа на лечение [20].
Для анализа поражений печени, возникающих при применении лекарственных препаратов, необходимо глубоко и детально анализировать ситуацию. Так, глюкокортикостероиды, та-моксифен, эстрогены могут провоцировать и/или ускорять развитие жировой дистрофии печени через усиление инсулинорезистентности, центральных форм ожирения, диабета, ги-пертриглицеридемии. Другие препараты могут усугублять процессы фиброза (метотрексат). В этих ситуациях даже короткий курс применения препаратов может усугубить течение ос-
новного процесса - НАЖБП - и способствовать дальнейшему прогресси-рованию процесса в печени, продолжающемуся после прекращения приема лекарственного препарата.
Принципиально другой является ситуация, когда сам лекарственный препарат является причиной жировой дистрофии печени. В этом случае речь идет о лекарственно-индуцированном стеатозе/стеатогепатите (в зависимости от варианта течения патологии). Обычно он ассоциирован с длительной - не менее 6 мес - терапией. Реакция на лекарственный препарат связана с генетическим полиморфизмом CYP2D6. Механизм действия может быть связан с митохондриаль-ным повреждением, которое приводит к нарушению р-окисления жирных кислот, выделению свободных радикалов и нарушению синтеза АТФ. К препаратам с подобным механизмом действия относят амиодарон, тетрациклин, вальпроат натрия, антагонисты кальция, кокаин [12].
Самостоятельный генез развития жировой дистрофии печени рассматривается при аутоиммунных гепатитах, болезни Вильсона, дефиците а1-антитрипсина [17, 24]. В этих ситуациях неалкогольный стеатоз/стеато-гепатит является синдромом основного заболевания.
У 40% больных выявляется сочетание различных этиологических факторов [1].
Понимание этиопатогенетических механизмов не только имеет теоретическое значение, но и определяет подходы к лечению. В то же время общность путей патогенеза, несмотря на определенные различия, позволяет применять некоторые общие приемы воздействия - лечения стеатоза/стеа-тогепатита.
Лечение НАЖБП и стеатоза/стеатогепатита
Прежде всего, необходимо элиминировать этиологические - триггер-ные и усугубляющие - факторы: прекратить прием алкоголя, лекарственных препаратов, попытаться скорректировать синдром мальабсорбции.
Цель терапии при неалкогольном стеатогепатите любого первичного ге-неза (проявление НАЖБП) или при его вторичном генезе - купирование явлений воспаления (гепатита), отражением чего является уровень трансами-наз, уменьшение содержание жира в печени и улучшение гистологической картины. Основным подходом является воздействие на ключевое звено патогенеза - инсулинорезистентность.
С этой целью необходимо провести коррекцию образа жизни пациента. Она включает усиление физической активности, что повышает чувствительность к инсулину. Аналогичным действием обладает и диета с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот. Было показано, что 1 г полиненасыщенных жирных кислот уменьшает содержание жира в печени [6]. Но при этом нужно помнить о том, что такое питание в сочетании с алкоголем ухудшает течение стеатоге-патита. Гепатотоксическим эффектом обладает также линолевая кислота.
Из медикаментозных препаратов к инсулин-сенситайзерам относят бигу-аниды (метформин) и тиазолидиндио-ны (пиоглитазон, розиглитазон) [9, 18]. Пиоглитазон и розиглитазон уменьшают уровень жира в печени на 30-50% посредством влияния на чувствительность к инсулину и улучшения эндокринной функции жировой ткани, в том числе и при СД II типа.
Метформин улучшает чувствительность к инсулину ткани печени, не влияя на содержание липидов в гепа-тоцитах [9].
С целью предотвращения накопления свободных жирных кислот печенью следует рассматривать снижение веса, компенсацию сахарного диабета, изменение характера питания. Результаты оценки эффективности этих мероприятий для терапии стеатогепати-та весьма противоречивы [7].
Орлистат уменьшает выраженность стеатоза, но не влияет на фиброз. Хирургические способы борьбы с лишним весом нужно применять очень осторожно, так как быстрая потеря веса может усугубить течение стеатоге-патита.
При применении гемфиброзила в небольшом исследовании показано снижение уровня триглицеридов и уровня аминотрансфераз. В небольшом исследовании показана эффективность применения аторвастатина в дозе 20 мг в день на протяжении 24 нед. Выявлено снижение уровня холестерина и трансаминаз, при этом отрицательного эффекта статина на уровень аминотрансфераз и функциональные пробы печени не было выявлено [15].
Для достижения противовоспалительного эффекта с целью снизить уровень ферментов и выраженность стеатоза применяют урсодеоксихоли-евую кислоту, антиоксиданты.
Урсодеоксихолиевая кислота в дозе 10-15 мг/кг/с обладает противовоспалительным эффектом, снижает уровень трансаминаз, т.е. выраженность стеатогепатита; есть небольшое число данных по ее антифибротичес-кому эффекту [7, 10, 28].
Противовоспалительный эффект описан и при применении антиокси-дантов - витамина Е 600 Ю с витамином С 500 мг [16].
Одним из принципиально новых подходов является попытка применить препараты, блокирующие цито-кины, принимающие участие в развитии воспаления. Адипоцитокины включают лептин, резистин, адипонектин и фактор некроза опухоли. В небольших исследованиях показано позитивное влияние пентоксифиллина как антици-токинового препарата на течение НАЖБП [7, 15, 19].
Заключение
Таким образом, при обнаружении стеатоза/ стеатогепатита необходимо определить основной этиопатогене-тический фактор развития патологии. При отсутствии злоупотребления алкоголем самой частой причиной является метаболический синдром с явлениями инсулинорезистентности, лежащими в его основе. Хотя и при наличии метаболического синдрома необходимо исключить другие возможные причины развития жировой дистрофии печени: алкоголь, аутоим-
Атм сферА. Кардиология 2*2007 (Э
игалN. а^оврИеге-рп. ги
мунный процесс в печени, HCV-ин-фекцию, эндокринные заболевания, применение лекарственных препаратов, наследственные нарушения и др. Тактика ведения больных должна быть направлена на коррекцию метаболических нарушений и купирование процессов воспаления в печеночной ткани.
Список литературы
1. Буеверов А.О., Маевская М.В. // Клин. перспективы гастроэнт. гепатол. 2003. № 3. С. 2.
2. Зилов А.В. // Клин. перспективы гастроэнт. гепатол. 2005. № 5. С. 14.
3. Карнейро де Мура М. // Клин. перспективы гастроэнт. гепатол. 2001. № 3. С. 12.
4. Abdo A. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. V. 2. № 2. Р. 107.
5. Adams L.A. et al. // Hepatology. 2004. V. 39. № 4. Р. 909.
6. Alwayn I.P. et al. // Pediatr. Res. 2005. V. 57. № 3. P. 445.
7. Angulo P. // Ann. Hepatol. 2002. V. 1. № 1. P 12.
8. Blackburn G.L., Mun E.C. // Semin. Liver Dis. 2004. № 4. P. 371.
9. Caldwell S.H. et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2006. V. 40. № 3. Suppl. 1. P. S61.
10. Ersoz G. et al. // Turk. J. Gastroenterol. 2005. V. 16. № 3. P. 124.
11. Escarda Gelabert A. et al. // Gastro-enterol. Hepatol. 2005. V. 28. № 7. P. 375.
12. Farrell G.C. // Semin. Liver Dis. 2002. V. 22. № 2. P. 185.
13. Grassi A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. № 22. Suppl. 2. P. 79.
14. Harrison S.A. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. № 3. Suppl. 2. P. S92.
15. Harrison S.A., Neuschwander-Tetri B.A. // Clin. Liver Dis. 2004. V. 8. № 3. P. 715, xii.
16. Kadayifci A., Merriman R.B. // Amer. J. Gastroenterol. 2005. V. 100. № 5. P. 1082.
17. Koike K., Moriya K. // J. Gastroenterol. 2005. V. 40. № 4. P. 329.
18. Korenaga M., Kawaguchi K. // Nippon Rinsho. 2006. V. 64. № 6. P. 1157.
19. Adams L.A. et al. // CMAJ. 2005. № 29. P 172.
20. Lonardo A. et al. // Ann. Ital. Med. Int. 2005. V. 20. № 1. P. 10.
21. Loria P. et al. // Dig. Dis. 2005. V. 23. № 1. P. 72.
22. Marra F. Molecular mechanisms of inflam-mation/fibrosis in NASH // 13th United European Gastroenterology Week. Copenhagen, 2005.
23. McCullough A.J. // J. Clin. Gastroenterol. 2002. V. 34. № 3. P. 255.
24. Perez-Aguilar F. // Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 28. № 7. P. 396.
25. Roden M. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. V. 2. № 6. P. 335.
26. Saab S. et al. // J. Hepatol. 2005. № 1. P. 148.
27. Tatsumi K., Saibara T. // Hepatol. Res. 2005. № 6.
28. Trappoliere M. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2005. V. 9. № 5. P. 299.
29. Zachary T., Bloomgarden M.D. // Diabetes Care. 2005. № 28. P. 1518.
30. Yu A.S., Keeffe E.B. // Rev. Gastroenterol. Disord. 2002. V. 2. № 1. P. 11. 4
Лечебное дело
Юмгкаи пми nil»! Hit?
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
АТМОСФЕРА
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ II ШРРГОЛОГНЙ
г
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб. Подписной индекс 81166.
