Стеатоз печени у женщин с ожирением. Особенности течения беременности

Рзаева Роза Нураддиновна; Мозговая Елена Витальевна; Пальгова Людмила Константиновна

1 ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург;

2 Санкт-Петербургский государственный университет;

3 СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-

Петербург УДК: 618.2-06:616.36-003.826

■ В статье представлены особенности течения неалкогольной жировой болезни печени у пациентов

с ожирением, механизмы возникновения данной патологии и влияние этого состояния на течение беременности. Большое внимание уделено нарушениям жирового обмена, которые способствуют осложненному течению гестации, повышая вероятность развития плацентарной недостаточности, гестоза, невынашивания беременности и негативно влияют на перинатальные исходы. Обсуждается современная диагностика и методик коррекции этих нарушений.

■ Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; стеатоз печени; ожирение; беременность; метаболический синдром.

историческая справка

Печень — главный орган метаболизма в организме человека, выполняющий более 70 функций и одну из основных — барьерную. Это обусловливает высокую чувствительность гепатоцитов к повреждающему действию различных токсинов, медикаментов, алкоголя, вирусов. В настоящий момент установлено, что существует значительная часть больных с клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции и генетических аномалий (болезнь Коновалова-Вильсона, идиопатический гемохроматоз, дефицит а1-антитрипсина), у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором [1, 3, 14, 18]. В связи с этим стало возможным очертить самостоятельную нозологическую форму хронических поражений печени, не связанную с употреблением этанола и названную стеатозом печени.

В 1980 году Ludwig впервые описал клинические особенности заболевания печени неалкогольной этиологии. Было выделено два основных диагностических критерия: — признаки жировой дистрофии с лобулярным (долевым) гепатитом; — отсутствие алкоголизма в анамнезе. Первоначальное описание этого состояния и сегодня остается уместным, поскольку неалкогольное поражение печени проходит ряд стадий — от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь неалкогольную жировую болезнь печени [1, 16]. Стеатоз печени — накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Выделяют очаговый и диффузный стеатоз печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (синонимы: «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени, стеатоз печени) является распространенным хроническим заболеванием, объединяющим клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз [3, 7]. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, и метаболическим синдромом (МС), что значительно повышает кардиометаболический риск и отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных.

Эпидемиология

НАЖБП выявляется во всех возрастных группах населения, включая детей, но чаще (в 60-75 % случаев) встречается

у женщин в возрасте 40-50 лет с различными метаболическими нарушениями [38].

Распространенность неалкогольного стеа-тоза печени у жителей экономически развитых стран мира составляет в среднем 20-35 %, неалкогольного стеатогепатита — 3 % [23, 28]. В США стеатоз печени имеют 34 % взрослого населения, в Японии — 29 % [20, 34]. В России, по данным скрининговой программы по выявлению распространенности НАЖБП и ее клинических форм, проведенной в 2007 г. и охватившей 30 754 человек, НАЖБП выявлена у 27 % обследованных, причем 80,3 % из них имели стеатоз, 16,8 % — стеатогепатит и 2,9 % — цирроз печени [28]. У больных ожирением распространенность различных клинических форм НАжБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным исследований, 75-93 %, причем НАСГ диагностируется у 18,526 %, фиброз — 20-37 %, цирроз печени у 9-10 % больных [5]. При морбидном ожирении частота встречаемости НАЖБП возрастает до 95-100 %. Среди больных СД 2-го типа НАЖБП выявляется у 50-75 % пациентов.

данные исследований, проведенных в США, показали, что около 1,85 млн американцев с ожирением страдают неалкогольной жировой болезнью печени, причем почти у 250 000 из них выявляется фиброз или цирроз печени. В европейских странах неалкогольную жировую болезнь печени диагностируют приблизительно у 11 % пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышенным уровнем транса-миназ сыворотки крови [28].

Исследования последних лет, проведенные экспертами ВОЗ, указывают, что каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина в Европе страдают различной патологией печени и жел-чевыводящих путей (ЖВП). При этих заболеваниях заметно возрастает частота преэклампсии и эклампсии, угрозы прерывания беременности, самопроизвольных абортов и преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периодах, что является одной из важных причин материнской и перинатальной летальности [28].

факторы риска и патогенетические механизмы

Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертри-глицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, ли-подистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в пер-

вую очередь выделяют значимость инсулино-резистентности, гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального [21, 40]. Патогенез НАЖБП сложен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: ин-сулинорезистентность, приводящую к оксида-тивному стрессу, эндотелиальной дисфункции, хроническому воспалению, и изменение секреции адипоцитокинов [32, 40].

Формирование метаболических заболеваний печени складывается из нескольких этапов. На первом этапе выявляются: избыточное поступление или синтез жирных кислот в гепатоците и нарушение их окисления; относительный или абсолютный дефицит апопротеинов; нарушение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), транспортирующих липиды из гепа-тоцита; накопление в гепатоците триглицеридов. Субстратом для синтеза триглицеридов в гепато-ците являются жирные кислоты, глюкоза и алкоголь эндогенного и экзогенного происхождения. Экзогенными факторами риска развития стеа-тоза печени являются избыточное поступление в гепатоцит из кишечника продуктов гидролиза липидов (жирных кислот), глюкозы, фруктозы, галактозы, алкоголя; эндогенными — повышение концентрации и нарушение окисления жирных кислот в гепатоците, образующихся при липолизе периферического жира, который усиливается при дефиците или снижении тканевой чувствительности к инсулину, под влиянием кортизола, катехо-ламинов, дефицита инсулина, при беременности и других состояниях. В результате избыточной концентрации жирных кислот и нарушения глю-конеогенеза происходит не только усиление синтеза триглицеридов, но и перегрузка гепатоцитов свободными жирными кислотами.

Трансформация стеатоза в стеатогепатит (второй этап) обусловлена наличием избыточного бактериального роста в кишечнике. При этом основными факторами, способствующими развитию стеатогепатита, являются: эндотоксемия в результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов и токсинов из кишечника, что приводит к активации клеток Купффера с избыточной продукцией провоспали-тельных цитокинов, а также увеличение содержания алкоголя в кишечнике в результате бродильных процессов и поступление его в печень [36].

Результаты клинических исследований подтверждают ассоциацию НАжБП с ожирением и МС. По их данным, более чем у 90 % пациентов с НАжБП и ожирением выявляется хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005). По мере увеличения числа компонентов МС вероятность наличия НАЖБП возрастает [29].

Обобщающей моделью патогенеза НАЖБП в настоящее время является «теория двух ударов». Согласно этой теории, первым звеном является увеличение поступления свободных жирных кислот в печень. Накопление жира в гепатоцитах является следствием повышенного поступления СЖК из жировой ткани; снижения скорости их окисления в митохондриях и избыточного синтеза СЖК из ацетилкоэн-зима А. Увеличение притока СЖК и снижение скорости их окисления приводят к эсте-рификации СЖК с избыточным образованием триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующих усилению свободнорадикального окисления липидов и накоплению продуктов их перекис-ного окисления («второй толчок») [34]. В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль микросомального окисления жирных кислот и уменьшается окисление СЖК в митохондриях, что приводит к образованию и накоплению реактивных форм кислорода, обладающих прямым цитотоксическим воздействием на гепатоциты и инициирующих процессы перекисного окисления липидов. На фоне нарастающей секреции провоспали-тельных цитокинов жировой тканью, в первую очередь фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфо-рилирования, истощению митохондриальной АТФ и в конечном итоге повреждению гепато-цитов и их некрозу [19]. Кроме того, продукты перекисного окисления липидов (альдегиды) при НАЖБП активируют звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также индуцируют перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов, что также способствует повреждению гепатоцитов и развитию стеатогепати-та. Существенное значение в трансформации стеатоза в стеатогепатит играет наличие избыточного бактериального роста в кишечнике. При этом основными факторами, способствующими развитию стеатогепатита, являются: эндотоксемия в результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных ли-пополисахаридов и токсинов из кишечника, что приводит к активации клеток Купффера с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а и др.), а также увеличение содержания алкоголя в кишечнике в результате бродильных процессов и поступление его в печень [42].

клиника

НАЖБП, как правило, характеризуется бессимптомным течением, и наиболее часто заболевание выявляется случайно. Пациенты с жировой дистрофией не предъявляют жалоб или их жалобы неспецифичны: слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. Главная клиническая особенность течения НАЖБП (стеатоза и НАСГ) — это малосимптомность. Симптомы НАЖБП неспецифичны и лишь свидетельствуют о самом факте поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астения (общая слабость, повышенная утомляемость и пр.) является наиболее частым синдромом, выявляемым у пациентов со стеатозом и НАСГ. Выявление при осмотре пациента с НАСГ «бессимптомной» гепатомегалии может достигать, по данным литературы, 75 % случаев. Другие, характерные для хронических заболеваний печени, симптомы у большинства пациентов чаще всего отсутствуют. Средний возраст больных на момент диагностики НАЖБП составляет 45-50 лет. Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ имеют избыточную массу тела на 10-40 % превышающую идеальную (ИМТ > 30 кг/м2). При первичной НАЖБП в клинической картине присутствуют симптомы, связанные с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. Характерной составляющей клинической картины НАЖБП является наличие симпто-мокомплекса функциональных расстройств билиарного тракта. По мере прогрессирования заболевания, как правило на стадии цирроза печени, появляются симптомы, свидетельствующие о развитии печеночной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, «печеночные» знаки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость. Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и в основном не коррелируют с ее клиническими формами.

При беременности функциональные резервы печени мобилизуются для обезвреживания продуктов жизнедеятельности плода и обеспечения его пластическим материалом. Происходит увеличение продукции многих гормонов, особенно эстрогенов и прогестерона, которые мета-болизируются и инактивируются в печени [24]. Имевшиеся до беременности, но клинически не проявлявшиеся структурные и функциональные изменения печени могут во время беременности либо манифестировать в патологический процесс со стороны самой печени, либо приводить к развитию акушерских осложнений, в первую

очередь гестоза, невынашивания и плацентарной недостаточности. Осложнения гестационного процесса у женщин с нарушением жирового обмена отмечаются в 42,5-85,0 % случаев. Наиболее частым осложнением у беременных с ожирением является присоединение гестоза (легкой, средней и тяжелой степени), частота которого колеблется от 24 до 78,9 % [8, 12]. Большинство исследователей отмечают у беременных, страдающих ожирением, повышение частоты рано проявляющихся сочетанных форм гестоза легкой степени (на фоне артериальной гипертензии, заболеваний почек) упорным, длительным течением, причем частота его нарастает по мере усиления степени ожирения [13, 12]. Тяжелые формы гестоза (ге-стоз тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия) у женщин, страдающих ожирением, встречаются в 3 раза чаще, чем у беременных с нормальной массой тела. Перенашивание беременности при ожирении наблюдается в 2-3 раза чаще, чем у здоровых беременных. Запоздалое развитие родовой деятельности у женщин с выраженным ожирением обусловлено нарушением процессов, обеспечивающих своевременное начало родов и правильное их течение. Недостаточная зрелость шейки матки при доношенной беременности как показатель недостаточной готовности организма к родам наиболее часто наблюдается при II (15,4 %) и особенно III степени (30,8 %) ожирения [8].

Физикальные данные позволяют выявить степень и тип ожирения. При физикальном обследовании у 50-75 % с НАЖБП больных обнаруживают гепатомегалию [7, 30].

Лабораторная диагностика

У пациентов с НАЖБП показатели, характеризующие функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза), не определяют стадию и активность процесса. Повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21 % пациентов с НАЖБП. Тем не менее нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных изменений и фиброза печени. Вероятность наличия НАСГ выше при уровне трансаминаз, превышающем норму более чем в 2 раза. По данным исследований, при НАСГ уровень АЛТ чаще выше уровня АСТ, а пониженный уровень АЛТ в сочетании с выраженным ожирением может свидетельствовать о наличии тяжелого фиброза и цирроза печени [33]. При развитии цирроза у больных НАЖБП могут выявляться: гипоальбуминемия, тромбоцитопе-ния и увеличение времени свертывания крови.

В ряде случаев у пациентов с НАЖБП обнаруживаются нарушения метаболизма железа (повышение ферритина и насыщения трансфер-рина сыворотки), не связанные с наличием наследственного гемохроматоза.

Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспа-зами (цистеиновыми протеазами) из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 является специфичным для стеа-тогепатита и позволяет дифференцировать его от стеатоза. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9 и 85,7 % соответственно [22]. В последние годы для диагностики НАЖБП используются фибротесты, позволяющие оценить степень выраженности повреждения печени [28, 31]. Их информативность возрастает с увеличением степени стеатоза, НАСГ и фиброза. Однако в связи с отсутствием в настоящее время достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии, фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП.

При НАЖБП также можно выявить различные составляющие МС: повышение уровня триглицеридов, снижение ХС ЛПВП в крови, различные нарушения углеводного обмена.

инструментальные методы диагностики

К визуальным методам диагностики НАЖБП относят: ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию печени.

Ультразвуковое исследование печени у больных с НАЖБП, как правило, выявляет гиперэхо-генность или диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы (эхогенность печени превышает эхогенность почек), нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосиг-нала. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования составляет 60-94 % и 88-95 % соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза до 49 % и 75 % [37] (рис. 1).

По данным компьютерной томографии (КТ) печени, основными признаками НАЖБП являются: снижение рентгеноплотности на 3-5 Ни (в норме рентгеноплотность печени меньше чем рентгеноплотность селезенки), более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани. КТ печени позволяет лишь косвенно оценить стадию НАЖБП (рис. 2).

А

Рис. 1. Ультрозвуковая картина стеатоза. А — продольный срез печени по среднеключичной линии (масштаб 1 : 2), выполненный в режиме усиления эхо-сигналов по глубине. Б — тот же срез, выполненный в отключенном режиме усиления (стрелками показан «столб затухания» эхо-сигналов и линия диафрагмы)

Б

Рис. 2. КТ-картина стеатоза печени

Рис. 3. МРТ-картина стеатоза печени

Количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации в печени позволяет магнитно-резонансная томография с контрасти-

рованием. Очаги снижения интенсивности могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени [39, 41] (рис. 3).

К неинвазивному методу диагностики НАЖБП относят эластографию (фиброскан), с помощью которой определяется плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн. Данный метод не информативен при ИМТ более 30, то есть при ожирении, и не позволяет диагностировать стеатоз и стеатогепатит [31] Таким образом, инструментальные методы диагностики НАжБП обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени.

Морфологическая диагностика

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАжБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, контролировать эффективность лечения. По данным исследований, практическая значимость диагностики НАжБП до проведения биопсии с использованием неин-вазивных методов, позволяющих оценить степень некробиотических изменений, воспаления, выраженность стеатоза и стадию фиброза, составляет всего 50 %. Примером может служить диагностическая панель Фибромакс, включающая в себя Актитест, Фибротест, стеатотест и Нэштест. Указанные тесты позволяют на основании специального математического расчета, включающего биохимические показатели крови и антропометрические данные, установить диагноз НАжБП, активность воспалительного процесса и стадию фиброза, исключая при этом саму возможность алкогольной болезни печени. Анализы крови включают определение а2 макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеи-на al, гамма ГТ, общего билирубина, АЛТ, АСТ, глюкозы крови натощак, тиреоглобулина, общего холестерина. Существует также диагностическая панель Стеатоскрин, которая дает возможность сделать заключение о риске развития фиброза и выраженности стеатоза [11].

С 2005 года в клинической практике для комплексной оценки морфологических изменений в печени при НАжБП широко используется шкала NAS (NAFLD activity score), предложенная D. A. Kleiner [41]. Шкала NAS включает следующие показатели: выраженность стеатоза, долевого воспаления и баллонной дистрофии гепатоци-тов. Оценка проводится по баллам: сумма баллов 0-2 исключает диагноз НАСГ; 3-4 балла — пограничные значения, при которых наличие воспалительного поражения рассматривается индивидуально; 5-8 баллов с высокой вероятностью указывают на наличие НАСГ. Шкала NAS ис-

пользуется и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет достоверно определить динамику морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32 %) и, как правило, проводится в амбулаторных условиях [26].

Течение стеатоза печени в большинстве случаев благоприятное, особенно при устранении этиологических факторов. К неблагоприятным прогностическим показателям при данной патологии относятся: выраженные и множественные нарушения функциональных проб печени; наличие некрозов гепатоцитов и расстройства процессов регенерации; существенные иммунологические нарушения; признаки холестаза; синдром портальной гипертензии [11, 27].

Осложнения стеатоза печени включают: развитие стеатогепатита с прогрессированием в цирроз печени; формирование внутрипеченочного холе-стаза с наличием или отсутствием желтухи (об-структивный внутрипеченочный интралобуляр-ный холестаз); развитие преходящей портальной гипертензии, нередко с наличием транзиторного асцита и портокавальных анастомозов; сужение внутрипеченочных венул и вен с формированием синдрома Бадда-Киари (отеки, асцит, признаки печеночно-клеточной недостаточности).

Терапия НАЖБП направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных метаболических нарушений. Поэтому основными задачами лечения пациентов с НАЖБП являются: уменьшение выраженности стеатоза печени, предотвращение про-грессирования заболевания до стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, а также снижение кардиометаболического риска [35]. Так как ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия направлены на снижение массы тела. Снижение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывают благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.

Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные мето -ды: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30 % от суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500-600 ккал) на этапе снижения веса и эу-калорийное на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая

активность является обязательной составляющей лечения. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием наиболее значимо улучшаются показатели биохимических показателей и гистологических изменений при НАЖБП [17].

Показано благоприятное влияние физических нагрузок на инсулинорезистентность. НоитаМ J. А. с соавт. в своей работе зарегистрировали увеличение окисления жирных кислот и снижение инсулинорезистентности у пациентов с ожирением на фоне ежедневных аэробных физических нагрузок, даже при отсутствии снижения массы тела [25]. Степень снижения инсу-линорезистентности, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить ежедневно, продолжительностью 30-40 минут [17].

Постепенное уменьшение массы тела (на 0,5-1 кг в неделю) сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей (уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, глюкозы, липидов) и морфологической картины печени. Однако при быстром снижении массы тела может наблюдаться ухудшение гистологических изменений, характерных для НАЖБП, поэтому важным является постепенное снижение массы тела [25]. Как показали исследования, на фоне быстрого снижения массы тела также возможно повышение уровня АЛТ, особенно у мужчин, а также у женщин с выраженным ожирением [6].

При неэффективности немедикаментозных методов лечения ожирения назначается фармакотерапия, направленная на снижение массы тела.

Использование гепатопротекторов относится к медикаментозному лечению стеатоза. Их назначение приемлемо и эффективно только после исключения повреждающих факторов на ге-патоциты. Условно гепатопротекторы можно разделить на: 1 — гепатопротекторы с прямым действием — препарат воздействует непосредственно на гепатоциты, защищая их; 2 — гепа-топротекторы непрямого действия — защита гепатоцитов проходит опосредованно, через уменьшение интоксикации в организме и изменение обмена веществ в целом.

Механизм гепатопротекторов прямого действия заключается в защите клеточной мембраны гепатоцита от разрушения и восстановлении обмена веществ в печени. Выделяют несколько видов гепатопротекторов:

• лекарственные средства, содержащие фос-фолипиды, которые обладают способностью восстанавливать поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов — эссенциале, эссливер;

• уродезоксихолевая кислота — кислота, входящая в состав желчи, при применении уменьшает токсическое воздействие эндогенных желчных кислот в печени — урсофальк, урсохол, урсосан, урсо, урсолив, урсодекс. Курс лечения гепатопротекторами длительный, не менее 3 недель. Иногда возможен небольшой курс внутривенно-капельного введения препарата (эссенциале), затем переход на таблетированные формы. Выбор, чем лечить жировой гепатоз печени и какими гепатопро-текторами, определяется индивидуально по результатам лабораторного и инструментального исследований.

Гепатопротекторы непрямого действия — это группа лекарственных средств, которая за счет уменьшения воздействия агрессивных факторов внутренней среды организма, защищает ге-патоциты от повреждения. К этим препаратам относятся:

• сорбенты — вещества, связывающие токсины в кишечнике (фосфалюгель, энтеросгель, смекта), важно принимать их за час до еды и приема других медикаментов;

• холеретики — соединения, активизирующие синтез клетками печени желчи, с которой выводятся и токсины из печени (кукурузные рыльца, холосас);

• холекинетики — стимулируют сокращение гладких мышц желчевыводящих путей и желчного пузыря, при этом улучшается отток желчи в тонкий кишечник, нет застоя желчи (холивер).

Гепатопротекторы непрямого действия не принимаются сами по себе, а только в комплексной терапии вместе с гепатопротекторами прямого действия.

Терапия, направленная на восстановление нарушенного обмена веществ, включает мероприятия, направленные на уменьшение количества жиров в крови и тканях организма. Для этого используются витамины (В, С, А, Е), а также средства повышающие утилизацию жиров в тканях и их расщепление (сахарос-нижающие препараты, растительные чаи для похудания).

Российские гастроэнтерологи также рекомендуют медикаментозную терапию, которая должна быть направлена на повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение степени окислительного стресса и повреждения печени. Для лечения предлагают следующие лекарственные средства: метформин, тиазоли-диндионы, статины, фибраты, пентоксифил-лин, эссенциальные фосфолипиды, УДХК, витамины Е, В, адеметионин, силимарин, бетаин,

^ацетилцистеин, глицирризированная кислота, препараты альфа-липоевой кислоты, пре-и пробиотики [6, 2, 15]. Стандартизированные терапевтические подходы к ведению данных больных не разработаны. Обоснованием для назначения того или иного препарата (либо комбинации) является его способность воздействовать на один или несколько патогенетических механизмов.

Особенности функции печени при беременности

При нормальном течении беременности и отсутствии нарушений в гепатобилиарной системе деятельность печени полностью обеспечивают процессы обмена веществ. Однако при заболеваниях печени у беременных компенсаторно-приспособительные возможности печени иссякают быстрее, чем у небеременных. Нередко во время беременности активизируются заболевания гепатобилиарной системы, которые ранее протекали в скрытой форме. Патология печени на ранних сроках беременности может стать фоном для развития ранних токсикозов. При сравнительно легком течении болезни и правильном лечении беременность развивается и заканчивается нормальными родами. При неверной оценке состояния беременной и, следовательно, неправильной терапии возможны обострения заболеваний, нередко сопровождающиеся гестозом разной степени тяжести, гипотрофией плода, осложнениями в родах.

В зарубежной литературе нами не найдено исследований влияния стеатоза печени на течение беременности. В российской литературе найдена только одна работа, посвященная исследованию распространенности неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением. В работе выявлено, что у 52 % беременных с ожирением имеются ультразвуковые признаки жировой дистрофии печени, при этом характерные изменения в биохимическом анализе крови выявлялись только у 12 % пациенток. В связи с этим, при ведении беременности у женщин с ожирением, рекомендовано в объем обследования включать УЗИ печени и, при выявлении ее жировой дистрофии, назначать гепатопротекторы и мембраностабилизаторы на фоне применения гипокалорийной и низкожировой диеты [9].

В виду того, что вышеуказанная работа является единственной нами найденной, следует признать, что стандарты диагностики, принципы ведения и лечения беременных с данной патологией отсутствуют.

Благополучный исход беременности у больных с патологией печени зависит от своевременности диагноза и правильности лечения. Прогноз большинства заболеваний печени у беременных серьезный. Женщины, страдающие патологией печени, должны находиться под диспансерным наблюдением; им рекомендуется проводить профилактические мероприятия, направленные на предупреждение возможного обострения заболевания и развития акушерских осложнений.

Литература

1. Богомолов П. О., Павлова Т. В. Неалкогольный стеато-гепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. Фарматека. 2003; 10: 31-9.

2. Бондаренко В. М., Грачева Н. М. Пробиотики, пребиоти-ки и синбиотики. Фарматека. 2003; 7: 56-63.

3. Буеверов А. О., Богомолов П. О., Маевская М. В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность. Терапевтический архив; 2007; 8: 88-92.

4. Буеверов А. О., Маевская М. В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол;.2003; 3: 2-7.

5. Бутрова С. А., Елисеева А. Ю., Ильин А. В. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Ожирение и метаболизм. 2008; 2 (15): 17-21.

6. Гундерманн К. Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов. Клин. Перспект. Гастроэнторол. Гепа-тол. 2002; 3: 21-4.

7. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Шульпекова Ю. О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации. М.: ООО Изд. дом М-Вести; 2009.

8. Луценко Н. С. Беременность и роды у женщин с ожирением. Киев: Здоровья; 1986.

9. Макаров И. О., Боровкова Е. И., Казаков Р. Д. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением. Автореф. дис... канд. мед. наук. М.; 2012.

10. Никитин И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские Медицинские Вести. 2010; 1: 41-61.

11. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006; 4: 65-78.

12. Радзинский В. Е., Никольская И. А., Мазурская Н. М., Ефи-мочкина В. И. Проблемы ОПГ-гестозов. Пленум Межведомственного научн. сов. по акуш. и гин. РАМН. Тез. докл. Чебоксары; 1996: 74.

13. Чернуха Е. А., Чернуха Г Е. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением. Акушерство и гинекология. 1992; 1: 68-73.

14. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.; 1999: 486-97.

15. Яковенко Э. П. Агафонова Н. А., Григорьева В. П., Воло-шейникова Т. В. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение. Качество жизни. Медицина. 2004; 2 (5): 53-9.

16. Abdelmalek M., Ludwig J., Lindor K. D. Two cases from the spectrum of nonalcoholic steatohepatitis. J. Clin. Gastroenterol. 1995; 20: 127-30.

17. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgraduate medical Journal. 2006; 82: 315-22.

18. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht. Kluwer Academic Publishers. 2001; 3-10.

19. Browning J. D., Horton J. D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004; 114: 147-52.

20. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004; 0: 1387-95.

21. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cas-sader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetogia. 2005; 48: 634-42.

22. Feldstein A. E., Wieckowska A. Е., Lopez A. R., Liu Y. C., Zein N. N., McCullough A. J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis. Hepatology. 2004; 39 (1): 188-96.

23. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obes Rev. 2004; 5 (1): 27-42.

24. Hay J. E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47 (3): 1067-1076.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Houmard J. A., Tanner C. J., Slentz C. A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity. J Appl Physiol. 2004; 96: 101-6.

26. Kleiner D. E., Brunt E. M., Van Natta M., Behling C., Con-tos M. J., Cummings O. W., Ferrell L. D., Liu Y. C., Torben-son M. S., Unalp-Arida A., Yeh M., McCullough A. J., San-yal A. J. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005; 41 (6): 1313-21.

27. Kuntz E. Fatty liver a morphological and clinical review. Med. Welt. 1999; 50: 406-13.

28. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Semin Liver Dis. 2008; 28 (4): 339-50.

29. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A., Forlani G., Melchionda N.

Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am. J. Med. 1999; 107 (5): 450-5.

30. Mazhar S., Shiehmorteza M., Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7 (2): 135-40.

31. Mehta R., Thomas E., Bell J., Johnston D., Taylor S. Non-invasive means of measuring hepatic fat content. World J Gastroenterol. 2008; 14 (22): 3476-83.

32. Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009; 49 (6): 1926-34.

33. Mofrad P., Contos M., Haque M. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology. 2003; 37: 1286-92.

34. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obesity Reviews. 2010; 11 (6): 430-45.

35. Pessayre D., Mansouri A. M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am. J. Physiol. 2002; 282: 193-9.

36. Sahai A., Malladi P., Melin-Aldana H. et al. Progress in understanding the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005; 41, N 1: 204-6.

37. Schwenzer N., Springer F., Schraml C., Stefan N., Machann J., Schick F. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol. 2009; 51 (3): 433-45.

38. Stefan N., Kantartzis K., Haring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver. Endocrine Reviews. 2008; 29 (7): 939-60.

39. Tiikkainen M., Hakkinen A., Korsheninnikova E. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004; 53: 2169-76.

40. Utzschneider K. M., Kahn S. E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006; 91 (12): 475361.

41. Webb M., Yeshua H., Zelber-Sagi S., Santo E., Brazows-ki E., Halpern Z., Oren R. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis. AJR. 2009; 192: 909-14.

42. Wigg A. J., Robert Thompson J. G., Dymock R. B. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gut. 2001; 48: 206-11.

Статья представлена Н. В. Жестковой, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

LIVER STEATOSIS AT WOMEN WITH OBESITY. THE FEATURES OF PREGNANCY

Rzaeva R. N., Mozgovaya E. V., Palgova L. K.

■ Summary: The article presents the features of the course of non-alcoholic fatty liver disease in obese patients, the mechanisms of this pathology and the impact of this condition during pregnancy. Much attention is paid to disorders of fat metabolism, which contribute to a complicated course of gestation, increasing the possibility of development of placental insufficiency, miscarriages, preeclampsia and generally have a negative impact on perinatal outcomes. Modern diagnostics and correction of these disorders are discussed.

■ Key words: non-alcoholic fatty liver disease; liver steatosis; obesity; pregnancy; metabolic syndrome.

Referenses

1. Bogomolov P. O., Pavlova T. V. Nealkogol'nyj steatogepatit: patofiziologija, patomorfologija, klinika i podhody k lech-eniju [Nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology, patomorfologija, clinic and treatment approaches]. Farmateka. 2003; 10: 31-9.

2. Bondarenko V. M., Gracheva N. M. Probiotiki, prebiotiki i sinbiotiki [Probiotics, prebiotics and synbiotics]. Farmateka. 2003; 7: 56-63.

3. Bueverov A. O., Bogomolov P. O., Maevskaja M. V. Pato-geneticheskoe lechenie nealkogol'nogo steatogepatita: obosnovanie, jeffektivnost', bezopasnost' [Pathogenetic treatment of nonalcoholic steatohepatitis: rationale, effectiveness, safety]. Terapevticheskij arhiv; 2007; 8: 88-92.

4. Bueverov A. O., Maevskaja M. V. Nekotorye patogenet-icheskie i klinicheskie voprosy nealkogol'nogo steatogep-atita [Some pathogenetic and clinical questions NASH]. Klin. perspektivy v gastrojenterol., gepatol. 2003; 3: 2-7.

5. Butrova S. A., Eliseeva A.Ju., Il'in A. V. Jeffektivnost' metformina i bol'nyh s metabolicheskim sindromom i nealkogol'noj zhirovoj bolezn'ju pecheni [Efficiency of metformin and patients with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease]. Ozhirenie i metabolizm. 2008; 2 (15): 17-21

6. Gundermann K. J. Novejshie dannye o mehanizmah dejst-vija i klinicheskoj jeffektivnosti jessencial'nyh fosfolipidov [The latest data on the mechanism of action and clinical effectiveness of essential phospholipids]. Klin. Perspekt. Gastrojentorol. Gepatol. 2002; 3: 21-4

7. Ivashkin V. T., Drapkina O. M., Shul'pekova Ju. O. Diag-nostika i lechenie nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni. Metodicheskie rekomendacii [Diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Methodical recommendations.]. M.: OOO Izd. dom M-Vesti; 2009.

8. Lucenko N. S. Beremennost' i rody u zhenshhin s ozhireni-em [Pregnancy and childbirth in women with obesity]. Kiev: Zdorov'ja; 1986.

9. Makarov I. O., Borovkova E. I., Kazakov R. D. Raspros-tranennost' nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni u bere-mennyh s ozhireniem [Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in pregnant women with obesity]. Avtoref. dis... kand. med. nauk. M.; 2012.

10. Nikitin I. G. Skriningovaja programma po vyjavleniju rasprostranennosti nealkogol'noj zhirovoj bolezni pecheni i opredeleniju faktorov riska razvitija zabolevanija [Screening programs to identify the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and to determine risk factors for disease]. Rossijskie Medicinskie Vesti. 2010; 1: 41-61.

11. Pavlov Ch. S., Ivashkin V. T. Biopsija pecheni: metodologija i praktika segodnja [Liver biopsy: methodology and practice today]. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2006; 4: 65-78.

12. Radzinskij V. E., Nikol'skaja I. A., Mazurskaja N. M., Efi-mochkina V. I. Problemy OPG-gestozov [Problems OPG-gestosis]. Plenum Mezhvedomstvennogo nauchn. sov. po akush. i gin. RAMN. Tez. dokl. Cheboksary; 1996: 74.

13. Chernuha E. A., Chernuha G. E. Vedenie beremennosti i ro-dov u zhenshhin s ozhireniem [The management of pregnancy and childbirth in women with obesity]. Akusherstvo i ginekologija. 1992; 1: 68-73.

14. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevanija pecheni i zhelchnyh putej [Diseases of the liver and biliary tract]. M.; 1999: 486-97.

15. Jakovenko Je. P. Agafonova N. A., Grigor'eva V. P., Vo-loshejnikova T. V. Metabolicheskie zabolevanija pecheni: nealkogol'nyj steatoz i steatogepatit. Diagnostika i leche-nie. Kachestvo zhizni [Metabolic liver disease, nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Diagnosis and treatment]. Medicina.2004; 2 (5): 53-9.

16. Abdelmalek M., Ludwig J., Lindor K. D. Two cases from the spectrum of nonalcoholic steatohepatitis. J. Clin. Gastroen-terol. 1995; 20: 127-30.

17. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgraduate medical Journal. 2006; 82: 315-22.

18. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U., James O. F. W., Dancygier H. (eds). Steatohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht. Kluwer Academic Publishers. 2001; 3-10.

19. Browning J. D., Horton J. D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004; 114: 147-52.

20. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004; 0: 1387-95.

21. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cas-sader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetogia. 2005; 48: 634-42.

22. Feldstein A. E., Wieckowska A. E., Lopez A. R., Liu Y. C., Zein N. N., McCullough A. J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis. Hepatology. 2004; 39 (1): 188-96.

23. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obes Rev. 2004; 5 (1): 27-42.

24. Hay J. E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47 (3): 1067-76.

25. Houmard J. A., Tanner C. J., Slentz C. A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity. J Appl Physiol. 2004; 96: 101-6.

26. Kleiner D. E., Brunt E. M., Van Natta M., Behling C., Con-tos M. J., Cummings O. W., Ferrell L. D., Liu Y. C., Torben-son M. S., Unalp-Arida A., Yeh M., McCullough A. J., San-yal A. J. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005; 41 (6): 1313-21.

27. Kuntz E. Fatty liver a morphological and clinical review. Med. Welt. 1999; 50: 406-13.

28. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Semin Liver Dis. 2008; 28 (4): 339-50.

29. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A., Forlani G., Melchionda N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am. J. Med. 1999; 107 (5): 450-5.