CC BY
30Лекции и обзоры
Патология гастродуоденальной зоны, индуцированная НПВП и терапевтическая тактика
И.Л. Кляритская, Ю.А. Мошко, А.П. Балабанцева, Е.В. Максимова, И.А. Вильцанюк
NSAIDs-induced upper gastrointestinal mucosal damage and treatment strategies
I.L. Kliaritskaia, Y.A. Moshko, A.P. Balabantseva, E.V. Maksimova, I.A. Viltsanyuk
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), г. Симферополь
Ключевые слова: НПВП, гастропатия, дуоденопатия, пептическая язва, лечение
Резюме
Цель обзора: проанализировать современное состояние проблемы НПВП-гастропатии и дуодено-патии, рассмотреть эпидемиологию, особенности клиники этой патологии, привести данные по современным методам лечения и профилактики НПВП-гастропатии.
Основные положения. НПВП-это одни из наиболее часто прописываемых препаратов во всём мире. Вместе с тем, их применение связано с развитием поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.
НПВП способны вызывать разнообразные виды поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. У 1-2% всех лиц, получающих лечение препаратами НПВП, развиваются серьёзные осложнения. Относительный риск развития осложнений со стороны гастродуоденальной зоны зависит от наличия множества различных факторов, в том числе, сопутствующий приём аспирина или антикоагулянтов, пожилой возраст старше 65 лет, характер и доза НПВП, наличие осложнений пептической язвы в анамнезе.
В настоящее время наблюдается тенденция к снижению частоты госпитализаций, вызванных патологией гастродуоденальной зоны. Смертность, вызванная этими осложнениями, также имеет склонность к снижению.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказались столь же эффективны, что и неселективные НПВП, но вызывают существенно меньшее количество осложнений со стороны верхних отделов желудочно-
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: crimtj@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Балабанцева Анна Павловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: fskrym@rambler.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HelenMaksimovatt@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Вильцанюк Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: irav1975@list.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
кишечного тракта.
Заключение. Адекватная оценка факторов риска возникновения НПВП-ассоциированной гастро-патии, правильный выбор наиболее оптимального для данного больного лекарственного препарата этой группы, создание в необходимых случаях «прикрытия» в виде назначения ИПП или мизопростола позволяют снизить риск возникновения таких поражений и предотвратить развитие серьезных осложнений
Ключевые слова: НПВП, гастропатия, дуоденопатия, пептическая язва, лечение Abstract
Aim of review: to analyze the current state of the problem of NSAID-gastropathy and duodenopathy, to observe epidemiology, clinical features of this disease, to provide information on modern methods of treatment and prevention of NSAID-gastropathy
NSAIDs are among the most frequently prescribed medicines worldwide. However, they are also associated with gastrointestinal adverse effects.
NSAIDs can cause mucosal destruction the gastrointestinal tract with a wide variety of lesions. About 1 to 2% of NSAID consumers experienced serious gastrointestinal problems throughout treatment. The relative risk of upper gastrointestinal complications among patients using NSAID depends on the presence of many risk factors, including concomitant aspirin or anticoagulant use, age older than 65 years, type and dose of NSAID and history of complicated peptic ulcer.
Today reported a decreasing tendency in hospitalizations due to upper gastrointestinal problems. Overall, mortality due to these complications has also decreased.
Selective cyclooxygenase-2 inhibitors have the same beneficial effects as nonselective NSAIDs but with less gastrointestinal complications in the upper gastrointestinal tract.
Conclusion. Adequate assessment of risk factors of NSAID-associated gastropathy, the correct choice of
the most optimal drug for this patient in this group, the establishment, where appropriate, "protection"
with PPI or misoprostol can reduce the risk of such injuries and
prevent the development of serious complications
Keywords: NSAID, gastropathy, duodenopathy, peptic ulcer, treatment
В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко используемых лекарственных средств [1]. Среди разнообразных побочных действий препаратов этой группы особое место занимают поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2, 3].
Число продаж НПВП в России неуклонно растёт
[4], и, соответственно, растёт число осложнений, вызванных этими препаратами.
Симптоматика, беспокоящая больного при приёме НПВП, может сопровождаться наличием органических поражений слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, но органические поражения при эндоскопическом обследовании могут и отсутствовать. Считается, что от 30% до 50% всех лиц, принимающих НПВП, имеют те или иные эндоскопические признаки поражения слизистой оболочки
[5]. Наиболее часто наблюдаются субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы, часто протекающие относительно доброкачественно [6].
Симптоматика со стороны верхних отделов ЖКТ при приёме НПВП весьма обширна и разнообразна. Она может включать в себя пищеводные симптомы, такие, как изжога и регургитация, диспептические симптомы: вздутие, дискомфорт в эпигастрии, от-
рыжка воздухом, чувство раннего насыщения и постпрандиальная тошнота [5].
Характер такой симптоматики зависит от применяемого лекарственного средства. Метаана-лиз Cochrane collaboration показал, что ЦОГ-2-селективные НПВП (целекоксиб) вызывали менее выраженную симптоматику, реже сопровождались развитием язв, а также реже приводили к необходимости прерывания лечения НПВП, чем неселективные препараты (напроксен, диклофенак, ибупро-фен и локсопрофен) [7].
К сожалению, выраженность симптоматики при приёме НПВП не имеет прогностического значения. Так, у половины больных с той или иной гастро-интестинальной симптоматикой, не наблюдается повреждений слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Вместе с тем, у более половины пациентов с серьёзными осложнениями при приёме НПВП, сколько-нибудь выраженная клиническая симптоматика отсутствовала [8].
Наиболее важным осложнением при приёме НПВП сегодня считается развитие симптоматических либо обострение хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ, вызванные употреблением НПВП, включают также кровотечения, перфора-
цию и стенозирование. От 1 до 2% пациентов, принимающих НПВП, сталкиваются с серьёзными га-строинтестинальными осложнениями. Результаты контролируемых и метааналитических исследований продемонстрировали, что средний относительный риск развития неосложнённых либо осложнённых язв у лиц, принимающих НПВП, в 4-5 раз выше, чем у лиц, не принимающих НПВП [9]. Наиболее высок риск развития этих осложнений на первом месяце лечения, однако он остаётся повышенным на протяжении всего курса лечения и даже в течение двух месяцев после его окончания [10].
Развитие гастроинтестинальных осложнений может быть первым из всех побочных действий НПВП. Поэтому профилактика осложнений, вызванных приёмом этих лекарств, должна основываться, прежде всего, на наличии у пациентов факторов риска, а не на диспептических жалобах или другой гастро-интестинальной симптоматике [11].
Факторы риска НПВП-индуцированной гастро- и дуоденопатии
Главными факторами риска возникновения га-строинтестинальных осложнений, вызванных приёмом НПВП, считаются следующие: возраст старше 65 лет, и, особенно, старше 70 лет; язвенная болезнь в анамнезе, как осложнённая, так и неосложнённая; одновременный приём других лекарств, таких как аспирин, другие неаспириновые антиагреганты, антикоагулянты, кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; сопутствующая тяжёлая патология; употребление алкоголя и табака; инфекция Helicobacter pylori [12]. В таблице 1 представлен Относительный риск развития гастроинтестинальных осложнений при приёме различных видов НПВП
Осложнённая или неосложнённая
пептическая язва
Пептическая язва считается наиболее значимым фактором риска осложнений НПВП. Риск последующих осложнений у больных с язвенным анамнезом в 2,5-4 раза выше, чем у здоровых лиц. Ещё выше риск желудочно-кишечных осложнений у больных, имеющих в анамнезе те или иные осложнения язвенной болезни [14].
Пожилой возраст
Возраст старше 60 лет является вторым по значимости фактором риска при приёме НПВП. Он достоверно повышается с возрастом. Большинство исследователей пришло к выводу, что риск НПВП-гастропатии возрастает от 2 до 3,5 раз у больных старше 65 лет. Ещё выше риск осложнений у пациентов старше 70 лет [14]. У семидесятилетних лиц риск осложнений столь же высок, что и у больных с язвенным анамнезом [15].
¡тический журнал-
Инфекция H. pylori
Инфекция H. pylori существенно повышает риск осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки. Метаанализ 25 исследований, который был опубликован в 2002 году, показал, что сочетание приёма НПВП и инфекция H. pylori, оказывают синергетическое негативное влияние на развитие гастродуоденальных осложнений. Риск НПВП-гастропатии у пациентов, инфицированных H. pylori, повышался в 3,5 раза по сравнению с теми больными, у которых инфекция H. pylori не была выявлена [16]. Как показал метаанализ 16 исследований, H. pylori существенно повышает риск развития осложнений НПВП [16]. Результаты других исследований выявили положительное влияние эрадикации H. pylori в плане снижения частоты развития гастроинтестинальных осложнений у пациентов, принимающих НПВП [17].
Сочетание приёма НПВП с инфекцией H. pylori повышало риск кровотечений и гастродуоденальной зоны в 6,1 раза [16].
В целом, оценка значения инфекции H. pylori в развитии осложнений при приёме НПВП достаточно противоречива. Так, у лиц, впервые применяющих НПВП, проведение эрадикации инфекции H. pylori было полезным в качестве как первичной, так и вторичной профилактики НПВП-гастропатии. Вместе с тем, у пациентов, длительное время принимающих НПВП, польза эрадикации инфекции H. pylori оказалась не столь значимой. Более того, у пациентов с пептической язвой в анамнезе, сама по себе эрадикация инфекции H. pylori не оказывала существенного влияния на рецидив язвенной болезни [18].
Другие гастротоксические вещества Антиагреганты
Антиагреганты принимают около 20% пациентов, употребляющих НПВП. Обычно это аспирин, который используют для профилактики кардиоваску-лярной патологии. Считается, что приём антиагре-гантов без НПВП увеличивает риск формирования язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в два раза. Но если больной принимает одновременно и НПВП, риск становится ещё выше. Оценка относительного риска осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки по данным разных исследований составляет от 3,8 [19] до 7,4 [20].
Одним из важных вопросов является, какой из НПВП в комбинации с антиагрегантами даёт наименьший риск гастроинтестинальных кровотечений. Метаанализ доступных исследований пациентов, принимавших низкие дозы аспирина в сочетании с НПВП, как неселективными, так и селективными ЦОГ-2, продемонстрировал, что у таких больных оба вида НПВП повышают гастроинтести-нальный риск [21].
Пероральные антагонисты витамина К
Известно, что сами по себе эти препараты не вызывают повреждения слизистой оболочки га-стродуоденальной зоны, но в сочетании с приёмом НПВП риск язвенных кровотечений возрастает [22]. Действующие в настоящее время рекомендации [23] предлагают избегать одновременного назначения НПВП с этими препаратами. НПВП могут оказывать влияние на фармакологическую активность варфарина. Те НПВП, которые сильно связываются с белками, а также те, в метаболизме которых участвует цитохром P450, могут влиять на уровень варфарина в сыворотке крови, повышая международное нормализованное отношение. Есть данные о том, что это взаимодействие различно для разных препаратов [24].
Недавние исследования показали, что у сочетания варфарина с целекоксибом риск гастроинте-стинальных кровотечений более низкий, чем при сочетании его с напроксеном, ибупрофеном, индо-метацином, этодолаком или набуметоном [25]. Базируясь на этих данных, действующие рекомендации указывают, что если сочетания антикоагулянта и НПВП нельзя избежать, то препаратами выбора являются селективные ЦОГ2 НПВП [20].
Глюкокортикоиды
На сегодняшний день имеются достаточно противоречивые данные о влиянии стероидных гормонов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако, общепризнанным считается тот факт, что они повышают риск кровотечений из гастродуоденальной зоны при их совместном применении с НПВП [26].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Селективные ингибиторы обратного захвата се-ротонина (СИОЗС) способны повышать риск верхних желудочно-кишечных кровотечений как сами по себе, так и, в особенности, в сочетании с НПВП [27].
Характеристика повреждающего действия НПВП на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки
Степень повреждающего действия НПВП на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки зависит от класса нестероидного противовоспалительного препарата.
Неселективные НПВП
Неселективные, или традиционные НПВП, в том числе, высокие дозы аминосалициловой кислоты, считаются наиболее вредоносными для слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Этот эффект зависит от дозы лекарственного средства и формы его выпуска. Например, повышена токсичность у препаратов, имеющих формы выпуска с замедленным высвобождением, а также удлинённым перио-
дом полувыведения (табл. 1).
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Существует мнение, что селективные ингибиторы ЦОГ2 вызывают меньшее количество осложнений со стороны гастроинтестинальной зоны, чем неселективные. Это вызвано тем, что именно инги-бирование ЦОГ-1 приводит к поражению слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
В 2007 году проведен систематический анализ
Табл. 1.
Относительный риск развития гастроинтести-нальных осложнений при приёме различных видов НПВП [13]
Относительный риск Препараты НПВП
<2 ацеклофенак, ибупрофен, целекоксиб
2-4 рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид, сулиндак, диклофенак, кетопрофен
4-5 теноксикам, напроксен, дифлунисал, индометацин
>5 пироксикам, азапропазон, кеторолак
контролируемых исследований [28], который показал, что селективные ингибиторы ЦОГ2 (целе-коксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб и лумиракоксиб) существенно реже приводили к яз-вообразованию и осложнениям, чем неселективные НПВП.
Другое исследование, включавшее 7616 пациентов, [29] сравнивало частоту побочных действий в двух группах пациентов: первой, у больных, получавших селективные ЦОГ2 НПВП и второй группы больных, принимавших неселективные НПВП под прикрытием ингибиторов протонной помпы. Оно продемонстрировало существенно более низкий риск развития осложнений у пациентов, принимавших селективные НПВП, по сравнению с пациентами, принимавшими неселективные НПВП под защитой ингибиторов протонной помпы. Правда, преимущество селективных НПВП касалось лишь больных с высокой степенью риска и больных, принимающих НПВП на протяжении длительного времени. На основании этих данных был сделан вывод о том, что селективные НПВП столь же эффективны в купировании воспаления при меньшем количестве осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки.
Это положительные качества ЦОГ-2-селективных НПВП несколько нивелируются тем, что они имеют повышенный риск кардиоваскулярных осложнений. Например, рофекоксиб (изъят из употребления), эторикоксиб имеют самый худший профиль кардиоваскулярных осложнений [30]. Из неселективных НПВП повышенный риск кардиоваскулярных осложнений наблюдался у диклофенака [30].
Табл. 2.
Показатели риска верхних гастроинтестинальнъ/х осложнений по данным рандомизированных контролируемых исследований [20]
Препарат НПВП Степень риска осложнений Взаимодействие с аспирином Взаимодействие с антикоагулянтами
Ибупрофен Умеренная Да Да
Диклофенак Умеренная Нет Да
Напроксен Высокая Да Да
Целекоксиб Низкая Нет Вероятно
Новые НПВП
Такие соединения, как оксид азота и сероводород являются сильными вазодилататорами. Они обладают цитопротективными свойствами в отношении слизистой оболочки желудка двенадцатиперстной кишки, обеспечивая её целостность. Была выдвинута концепция о том, что для НПВП, сочетающих свойства донаторов оксида азота или сероводорода, могут оказаться в меньшей степени присущи побочные действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.
В связи с этим были предприняты попытки создания таких НПВП, которые обладали бы способностью индуцировать выделение окиси азота, или ЦОГ-ингибирующих донаторов оксида азота. Такие препараты могли бы стать более безопасной альтернативой неселективным НПВП. Единственным НПВП, имеющим свойства донатора оксида азота, на сегодняшний день является naproxcinod. Клинические испытания этого препарата выявили несколько более высокую устойчивость слизистой к нему оболочки желудка, чем к напроксену. Этот препарат нуждается в дальнейших исследованиях, поэтому пока не разрешён к применению в Европе и США [31].
Что касается НПВП, обладающих свойствами донаторов сероводорода, то они сейчас находятся на стадии доклинических испытаний.
Временные тенденции эпидемиологии желудочно-кишечных осложнений, вызванных приёмом НПВП
Последние десятилетия ознаменовались существенными изменениями в количестве госпитализаций пациентов, причиной которых являлись га-строинтестинальные осложнения приёма НПВП.
Проведенное в 2004 году мультицентровое исследование [32] продемонстрировало следующую тенденцию: частота госпитализаций, вызванных НПВП-гастропатией, начиная с 1981 года, нарастала ежегодно на 0,6%. Пиковые показатели наблюдались в 1992 году - 1,5%. Затем частота госпитализаций стала снижаться, и достигла 0,5% в 2000 году. Такие изменения, вероятнее всего, связаны со многими факторами: использование более низких дозировок НПВП, более широкое применение менее токсичных и более селективных НПВП, одновременное назначение ингибиторов протонной помпы, мероприятия по эрадикации инфекции H. pylori.
В целом, за последние годы наблюдается тенденция к уменьшению общего числа госпитализированных пациентов с неосложнённой язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, как индуцированной приёмом НПВП, так и не связанной с приёмом этих препаратов [33].
При анализе динамики госпитализации больных по поводу острой патологии желудка и двенадцатиперстной кишки также было отмечено снижение частоты с 54,6 случаев на 100000 человек/год в 1996 году до 25,8 в 2005 году [34]. Из этих пациентов 21% составляют больные, принимающие НПВП, и 15% -употреблявшие антиагреганты [35].
Хотя большинство НПВП и селективных ЦОГ2 ингибиторов имеет сходные анальгетический и противовоспалительный эффекты, они довольно значительно различаются по влиянию на слизистую гастродуоденальной зоны. Различны у них также побочные эффекты в отношении сердца и почек.
Профилактика поражений ГДЗ при приёме НПВП
Главными целями по профилактике поражений гастродуоденальной зоны при назначении НПВП можно считать следующие [36]:
1) Выделение тех целевых факторов риска, которые возможно устранить
2) Подбор оптимального препарата НПВП, при его наименьшей эффективной дозе и минимальной продолжительности курса лечения
2) Выбор наилучшего гастропротективного препарата [37].
3) Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori
Тактика подбора наиболее подходящего НПВП
Неселективные НПВП
Риск поражения желудка и двенадцатиперстной кишки зависит от дозы препарата, формы его выпуска - скорости высвобождения, и времени полувыведения из крови [38].
Метаанализ 750 рандомизированных контролируемых исследований, выполненный в 2013 году, показал, что любые режимы применения НПВП существенно повышают частоту желудочно-кишечных осложнений. Риск язвообразования был выше
Табл. 3.
Осложнения и смертность, вызванные НПВП-индуцированными гастроинтестинальными поражениями (включая аспирин) в Испании [48]
Все случаи Случаи, вызванные НПВП
Вид осложнения Исследование 1 Исследование 2 Исследование 1 Исследование 2
Все гастроинтестинальные осложнения 41.409 50.114 15.031 18.191
Все верхние гастроинтестинальные осложнения 35.009 43.581 12.708 15.819
Кровотечения из нижних отделов ЖКТ 5.330 5.478 1.935 1.992
Перфорации ЖКТ 1.070 1.055 388 320
Смертность от верхних гастроинтестинальных осложнений 1.778 2.270 645 824
Смертность от кровотечений из нижних отделов ЖКТ 284 226 103 82
Смертность от перфораций ЖКТ 305 320 111 116
Общая смертность 2.368 2.816 860 1022
у пациентов, принимающих более высокие дозы НПВП [39].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Имеются данные о том, что, хотя селективные ингибиторы ЦОГ2 и более безопасны, чем неселективные, они всё же дают существенно большую частоту поражений гастродуоденальной зоны, чем плацебо [39].
Гастропротективная терапия
За истекшие годы было проведено множество исследований в поисках оптимальной профилактики поражений гастродуоденальной зоны. Практически повсеместно применяется тактика назначения га-стропротектора одновременно с НПВП.
Антагонисты ^-рецептров гистамина
Антагонисты Н2-рецептров гистамина имеют сомнительную эффективность в плане профилактики осложнений НПВП-терапии. Единственным препаратом, доказавшим свою действенность, оказался фамотидин, если он назначался в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Однако, он оказался менее эффективным, чем мизопростол как в плане профилактики, так и в плане лечения язв, индуцированных НПВП [40].
Мизопростол
Мизопростол снижает частоту развития язв и других осложнений со стороны слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Он оказался существенно более эффективным, чем антагонисты Н2рецептров гистамина и столь же эффективен, как ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе [41].
К недостаткам мизопростола относят высокую частоту развития побочных эффектов: диарея, тошнота, боли в животе. Это несколько сужает возможную сферу его применения. Рекомендованная доза мизопростола составляет 200 мкг 4 раза в день, но и более низкие дозы обладают выраженным гастро-протективным эффектом [23].
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы являются мощными антисекреторными препаратами. Их эффективность такая же, как и у мизопростола, но переносимость ИПП больными гораздо лучше. Обсервационные и рандомизированные контролируемые исследования показали, что ИПП достоверно снижают риск осложнений со стороны гастродуоденальной зоны при приёме НПВП [42].
Это также весьма безопасные препараты. Вместе с тем, есть сведения о том, что длительное непрерывное лечение ИПП может привести к таким побочным эффектам, как переломы костей бедра, запястья и позвонков. Может также развиться инфекция Clostridium difficile, внегоспитальная или госпитальная пневмония, железодефицитная анемия [43].
В целом, на основании множества проведенных исследований, во врачебном сообществе сложилось мнение о том, что назначение селективных ингибиторов ЦОГ2 приводит примерно к такому же числу побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, как и применение неселективных НПВП под защитой ИПП [44]. Оба терапевтических подхода в равной степени обоснованы и при лечении больных с факторами риска гастродуоденальной патологии [45].
Комбинация ЦОГ2 селективных ингибиторов и ИПП
Комбинация ЦОГ2 селективных ингибиторов и ИПП - это терапия выбора для пациентов с особо высокой степенью риска развития гастродуоденаль-ных осложнений. Так, у пациентов на протяжении 13 месяцев получавших комбинацию целекоксиба с эзомепразолом, не наблюдалось никаких осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки, а среди лиц, принимавших только целекок-сиб, у 9% возникло язвенное кровотечение [46].
Лечение больных НПВП-индуцированной гастропатией
В одном из обзоров указывалось, что ежегодно в США 100.000 человек госпитализируются в связи с гастроинтестинальными осложнениями НПВП [47]. Смертность, вызванная гастроинтестинальными осложнениями НПВП, составляет 15,3 в год на 100.000 пациентов, принимавших НПВП или аспирин [48].
В одном из крупных обсервационных исследований, проведенных Испанской Национальной службой здоровья [48], сообщалось о 8.010 случаях серьёзных гастроинтестинальных осложнений, вызванных приёмом НПВП. Экстраполируя эти данные на всё население Испании, авторами были получены оценочные данные для всей страны, равные 41.409 пациентам (Табл. 3).
В Табл. 4 приведены рекомендации Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology по профилактике НПВП-гастропатии у больных, имеющих риск развития как поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, так и сопутствующие сердечно-сосудистые риски.
Степень кардиоваскулярного риска в этих рекомендациях оценивалась, исходя из системы SCORE. Низкий и умеренный риски считались при уровне кардиоваскулярной смертности за 10 лет меньше, чем 5%. Высокой смертность считалась от 5% до 10%. Очень высоким считался уровень риска сердечно-сосудистой смертности, если у пациентов уже имелись сердечно-сосудистые осложнения в анамнезе, присутствовал сахарный диабет с поражением почек, а также при сердечно-сосудистой смертности, превышающей 10% за 10 лет.
Степень риска гастроинтестинальных осложнений в рекомендациях Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology оценивалась следующим образом. Низким риск осложнений считался у пациентов с отсутствием факторов риска. Умеренный риск определялся при наличии одного или двух факторов риска, при отсутствии в анамнезе осложнений пептической язвы или приёма высоких доз НПВП. Высоким риск считался при наличии трёх или более факторов риска, или при наличии в анамнезе осложнений пептической язвы
или приёма высоких доз НПВП
Лечение больных с НПВП-индуцированной диспепсией
Известно, что пациенты, принимающие НПВП как постоянно, так и спорадически, страдают от разнообразных диспептических явлений даже при отсутствии пептических язв желудка или двенадцатиперстной кишки [36]. Подобная НПВП-индуцированная диспепсия наблюдается у 25-50% больных [49]. Пациенты жалуются на тошноту, рвоту, боли в верхних отделах живота, а также изжогу. Предсказать развитие такой симптоматики у конкретного больного сложно, поскольку у 50-60% пациентов перед началом лечения отсутствуют сколько-нибудь значимые прогностические признаки [50]. Напротив, у половины из них данные эндоскопического обследования вполне нормальные [51]. Развитие указанных диспептических симптомов вынуждает отказываться от применения НПВП у 10% больных [52].
Для лечения НПВП-индуцированной диспепсии применялось множество различных препаратов. Наименьшая эффективность оказалась у мизопро-стола. Антисекреторные средства, в особенности ИПП, оказались более эффективны, приводя к ослаблению клинической симптоматики диспепсии [53, 54]. Так, эзомепразол в дозе 20-40 мг/сут был существенно эффективнее плацебо как в профилактике, так и в лечении НПВП-индуцированной диспепсии у больных без поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [55]. Однако, у примерно, 10% больных лечение оказывалось неэффективным.
Применение целекоксиба вызывало меньшее число диспептических жалоб у пациентов, чем применение неселективных препаратов [56]. По результатам двух рандомизированных контролируемых исследований больных с остеоартритом, сочетание напроксена с омепразолом было более благоприятным, чем монотерапия целекоксибом [57].
Если суммировать различные подходы к лечению НПВП-индуцированной диспепсии, можно рекомендовать следующую тактику [36]:
1) Заменить неселективный НПВП на селективный
Табл. 4.
Итоговые рекомендации по профилактике НПВП-гастропатииу больных с сопутствующим риском гастроинтестинальных и кардиоваскулярны/х осложнений [19, 23]
Гастроинтестинальный риск
Низкий Умеренный Высокий
Кардиоваскулярный риск Низкий или умеренный Неселективные НПВП Неселективные НПВП + ИПП Ингибиторы ЦОГ2 + ИПП
Только ингибиторы ЦОГ-2
Высокий или очень высокий Напроксен Напроксен + ИПП Исключить НПВП
Целекоксиб + ИПП при приёме АСК
2) Назначить дополнительно один из ингибиторов протонной помпы
3) Уменьшить дозу НПВП
Пациентам, которые продолжают предъявлять жалобы, несмотря на указанные меры, следует провести эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).
Лечение НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки
Канадские исследователи пришли к заключению, что на первом году лечения традиционными НПВП, симптоматическая пептическая язва развивается у 4,5% пациентов и у 1% возникает желудочно-кишечное кровотечение из пептической язвы [58], а среди больных с наличием факторов риска, частота осложнений ещё выше. Язвенное кровотечение -наиболее частая причина кровотечений из желудка и двенадцатиперстной кишки, и составляет от 31% до 67% всех случаев [59]. В этом смысле употребление НПВП, возможно, даже более опасно, чем инфекция H. pylori [60]. Мультицентровые исследования, проведенные в разных странах: Канаде, Италии, Великобритании и США, показали уровень смертности от острых кровотечений из пептической язвы в 5,4%; 4,9%; 2,5%; и 10%, соответственно [61, 62, 63, 64]. Немного ниже уровень смертности отмечается в Европе [65]. Поэтому острое кровотечение из пеп-тической язвы гастродуоденальной зоны продолжает считаться одним из важных факторов смертности у пациентов, принимающих НПВП, несмотря на различные применяемые в настоящее время тактики по их профилактике.
Тактика долговременного лечения НПВП
При возникновении пептической язвы, как связанной, так и не связанной с приёмом НПВП, терапия НПВП должна быть, по возможности, прекращена, и назначены альтернативные лекарственные препараты. Больным, которым отменить НПВП невозможно, следует выбрать наиболее безопасное их сочетание [66].
Так, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, способны вызвать заживление почти всех НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, при условии, что больной полностью прекратил приём НПВП. Однако, если приём НПВП продолжается, то степень заживления резко снижается [67]. По данным ряда мультицентровых контролируемых исследований, ИПП показали себя более эффективными средствами для лечения НПВП-индуцированных пептических язв, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина или мизопростол, в особенности, если пациент продолжает приём НПВП [68, 69, 70].
Профилактика рецидива НПВП-индуцированных пептических язв после их первичного заживления
Ряд исследований показал, что сочетание ингибиторов ЦОГ2 с ИПП более благоприятно, чем моно-
терапия одними ингибиторами ЦОГ2 [46, 71].
Несколько исследований,проведенных в странах Азии, продемонстрировали отсутствие различий в частоте рецидива острых желудочно-кишечных кровотечений на протяжении 6 месяцев при лечении одной группы больных целекоксибом, а другой - сочетанием диклофенака с ИПП [64, 72, 73]. Этот вывод подтверждён в нескольких популяционных исследованиях [74, 75].
Исследователи из Гонконга, наблюдая за двумя группами больных в течение 12 месяцев, пришли к заключению, что комбинация целекоксиба с двукратным в сутки приёмом ИПП, была более эффективной для профилактики рецидива острых желудочно-кишечных кровотечений, чем монотерапия целекоксибом. Так в первой группе в течение года кровотечения не наблюдались вовсе, а во второй группе их частота составила 8,9% [46].
Таким образом, можно сделать вывод, что если лечение НПВП невозможно прервать, то тактика продолжения лечения традиционными НПВП под защитой ИПП, а также назначение монотерапии ингибиторами ЦОГ2 связано с клинически значимым риском развития острых гастродуоденальных кровотечений. В этом случае можно рекомендовать сочетание ингибитора ЦОГ2 с ИПП [76].
Другим важным фактором риска рецидива желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, обоснованно считается инфекция H. pylori. Таким пациентам безусловно показана эра-дикация H. pylori. Однако одна только эрадикация H. pylori недостаточна для профилактики кровотечений у этих больных. Им следует также принимать сочетание селективного ингибитора ЦОГ2 с ИПП [18, 77].
Краткосрочная терапевтическая тактика при кровотечениях
Краткосрочная терапевтическая тактика при острых кровотечениях из гастродуоденальной зоны включает в себя реанимационные мероприятия, медикаментозное и эндоскопическое лечение. Современные исследования показали, что неограниченное по объёму переливание крови таким пациентам может быть связано с повышенными смертностью и частотой рецидива кровотечения [78, 79]. Пороговым значением для переливания эритроцитарной массы считается значение гемоглобина ниже 70 г/л.
У пациентов с эндоскопическими стигматами высокого риска рецидива кровотечения рекомендуется проведение внутривенной инфузии ИПП в дозе 8 мг в час в течение 72 часов [76]. Пациентам с низким риском рецидива кровотечения показано пероральное назначение ИПП [80-85].
Заключение
Таким образом, адекватная оценка факторов риска возникновения НПВП-ассоциированной гастро-патии, правильный выбор наиболее оптимального для данного больного лекарственного препарата
этой группы, создание в необходимых случаях «прикрытия» в виде назначения ИПП или мизопростола позволяют снизить риск возникновения таких поражений и предотвратить развитие серьезных осложнений [86].
Литература
1. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over-thecounter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System) // Am J Ther. — 2000. — № 15. — P.115—121.
2. В.Т. Ивашкин и соавт. Рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидныгми противовоспалительными препаратами // Москва, 2013 г.
3. Кляритская ИЛ., Балабанцева А.П., Фурсова ВА. Энтеропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Крымский терапевтический журнал. — 2014. — № 1. — С.
4. Барскова В.Г. Что нам дает изучение статистики продаж нестероидных противовоспалительных препаратов в Российской Федерации? // Современная ревматология. — 2011. — № 3. — С. 68-72.
5. Larkai EN, Smith JL, Lidsky MD, Graham DY. Gastroduodenal mucosaand dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic steroidal antiinflammatory drug use //Am J Gastroenterol. — 1987. — № 15. — Р. 1153—1158.
6. Lanas A, Hunt R Prevention of anti-inflammatory drug induced gastrointestinal damage: beneficts and risks of therapeutic strategies // Ann
Med. — 2006. — № 15. — Р.415—428.
7. Moore RA, Derry S, Makinson GT, McQuay HJ. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports // Arthritis Res Ther. — 2005. — № 15. — Р. 644—665.
8. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration //
— Р. 527—532.
9. Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS. Individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation // Epidemiology. — 1997. — №i15.
— Р. 18—24.
10. Hernandez-Diaz S, Garcia-Rodríguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/ perforation. An overview of epidemiologic studies published in the 1990s // Arch Intern Med. — 2000. — № 15. — Р. 2093—2099.
11. Carlos Sostres, Carla J Gargallo, Angel Lanas. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage //
Arthntis Res Ther-. — 2013. — № 15(Suppl 3). — S 3.
12. Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A. Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract // Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2010. — № 15. — Р. 121—132.
13. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Rglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of ^ observational studies (the SOS project) // Drug Saf. — 2012. — № 15. —
14. Dubois RW, Melmed GY, Henning JM, Laine L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclo-oxygenase-2-specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy // Aliment Pharmacol Ther. — 2004. — № 19 (2)). — Р. 197—208.
15. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Riskfor serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A metaanalysis // Ann Intern Med. — 1991. — № 115(10). — Р. 787—796.
16. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. — 2002. — № 15. — Р. 14—22.
17. Chan FK, Sung JJ, Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VK, Lee YT, Chan CS, Li EK, Woo J. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers // Lancet. — 1997. — № 15. — Р. 975—979.
18. Vergara M, Catalán M, Gisbert JP, Calvet X. Metaanalysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in
users // Aliment Pharmacol Ther. — 2005. — № 21(12). — Р.1411—1418.
19. American Gastroenterological Association, Wilcox CM, Allison J,
Benzuly K Borum M, Cryer B. et al. Consensus development conference on the use of nonsteroidal anti-inflammatory agents, including cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors and aspirin // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2006. — № 4 (9). — P. 1082-1089.
20. Lanas ABenito P, Alonso J, Hernández-Cruz B, BarónEsquivias G, Perez-Aísa A et al. Safe prescription recommendations for non steroidal antiinflammatory drugs: consensus document ellaborated by nominated experts of three scientific associations (SER-SEC-AEG) // Gastroenterol Hepatol. — 2014. — № 37 (3). — P. 107—127.
21. Rostom A, Muir K, Dube C, Lanas A, Jolicoeur E, Tugwell P. Prevention of NSAID-related upper gastrointestinal toxicity: a meta-analysis of unsaid with gastroprotection and COX-2 inhibitors // Drug Health Patent Saf. — 2009. — № 1. — P. 1—25.
22. Johnsen SP, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, Nielsen GL, McLaughlin JK, et al. Hospitalisation for upper gastrointestinal bleeding associated with use of oral anticoagulants / / Thromb Haemost. — 2001. —№ 86(2). — P. 563—568.
23. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications // Am J Gastroenterol. —2009. — № 104 (3). — P.728— 738.
24. Karim A, Tolbert D, Piergies A, Hubbard RC, Harper K Wallemark CB, et al. Celecoxib does not significantly alter the pharmacokinetics or
t of warfarin in healthy subjects // J Clin ' 40 (6). — P. 655—663.
25. Cheetham TC, Levy G, Niu F, Bixler F. Gastrointestinal safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors in patients on warfarin // Ann Pharmacother. — 2009. — № 43 (11). — P. 1765—1773.
26. Garcia Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents // Arthritis Res. — 2001. — № 3 (2). — P. 98—101.
27. Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis:gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal antiinflammatory drugs // Aliment Pharmacol Ther. — 2008. — № 27 (1).
— P. 31—40.
28. Rostom A, Muir K, Dubé C, Jolicoeur E, Boucher M, Joyce J, Tugwell P, Wells GW. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. — № 15. — P. 818—828.
29. Jarupongprapa S, Ussavasodhi P, Katchamart W. Comparison of gastrointestinal adverse effects between cyclooxygenase-2 inhibitors and non-selective, non-steroidal anti-inflammatory drugs plus proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis // J Gastroenterol. — 2012. — № 3. — P. 143-156.
30. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis // BMj. — 2011. — № 15. — P. 70-86.
31. Fiorucci S, Distrutti E. COXIBs, CINODs and H2S-releasing NSAIDs: current perspectives in the development of safer non steroidal anti-inflammatory drugs // Curr Med Chem. — 2011. — № 15. — P. 3494—3505.
32. Fries JF, Murtagh KN, Bennett M, Zatarain E, Lingala B, Bruce B. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — № 15.
— P. 2433—2440.
33. Sung JJ, Kuipers EJ, El-Serag HB. Systematic review: theglobal incidence and prevalence of peptic ulcer disease // Aliment Pharmacol Ther. — 2009. —
№ 15. — P. 938—946.
34. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Quintero E, Perez-Aisa MA, Gisbert JP, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Del-Pino MD, Garcia S, Calvet X. The changingface of hospitalisation due to gastrointestinal bleeding and perforation // Aliment Pharmacol Ther. — 2011.
— 15. — P. 585—591.
35. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Alonso-Abreu I, Perez-Aisa MA, Perez-Gisbert J, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Rodrigo L, Calvet X, Del-Pino D, Garcia S. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice // Am J Gastroenterol. 2009. — № 15. — P. 1633—1641.
36. Carla J. Gargallo, Carlos Sostres, Angel Lanas. Prevention and Treatment of NSAID Gastropathy // Current Treatment Options in
'■y. — 2014. — № 12. — P. 398—413.
37. Балабанцева А.П. Актуальные вопросы к диагностике и лечению НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки // Крымский терапевтический журнал. — 2015. — № 1. — С. 17-24.
38. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, Gomollón F, Feu F, González-Pérez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations // Gut. — 2006. — № 55. — Р. 1731—1738.
39. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, MerhiA, Abramson S, Arber N.et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. — 2013. — № 382 (9894). — Р. 769-779.
40. Hooper L, Brown TJ, Elliott R, Payne K, Roberts C, Symmons D. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review // BMJ. —
2004. — № 329. — Р. 948-957.
41. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I. Prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials // Arch Intern Med. — 1996. — № 156 (20)). — Р. 2321—2332.
42. Ramiro S, Radner H, van der Heijde DM, Buchbinder R, Aletaha D, Landewé RB. Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review // J Rheumatol Suppl. — 2012. — № 90. — Р. 47—55.
43. Ament PW, Dicola DB, James ME. Reducing adverse effects of proton pump inhibitors // Am Fam Physician. — 2012. — № 86 (1). — Р. 66—70.
44. Ьалабанцева А.П., Кляритская ИЛ., Цапяк ТА, Григоренко Е.И. Современные подходы к первичной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий и энтеропатий // Крымский терапевтический журнал. — 2015. — № 3. — С. 31-38.
45. Jarupongprapa S, Ussavasodhi P, Katchamart W. Comparison of gastrointestinal adverse effects between cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective, nonsteroidal anti-inflammatory drugs plus proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis // J Gastroenterol. — 2012. — № 48 (7). — Р. 830—838.
46. Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial// Lancet. — 2007. — № 369 (9573). — Р. 1621—1626.
47. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy // Am J Med. — 1995. — №. 105. — 31S—38S.
48. Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F, Ponce J, Saperas E, Santolaria S, et al. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use // Am J Gastroenterol. — 2005. — № 100. — Р. 1685—1693.
49. Lanas A, Hirschowitz BI. Toxicity of NSAIDs in the stomach and duodenum // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 1999. — № 11. — Р. 375—381.
50. Brun J, Jones R. Non-steroidal anti-inflammatory drugassociated dyspepsia: the scale of the problem // Am J Med. — 2001. — № 110. — 12S—13S.
51. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal antiinflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration // Gut. — 1987. — № 28. — Р. 527—532.
52. Larkai EN, Smith JL, Lidsky MD, Graham DY. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic steroidal anti-inflammatory drug use // Am J Gastroenterol. — 1987. — № 82. — Р.1153—1158.
53. Ng FH, Tunggal P, Chu WM, Lam KF, Li A, Chan K, et al. Esomeprazole compared with famotidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction // Am J Gastroenterol — 2012. — № 107 (3). — Р. 389—396.
54. Yeomans ND, Lanas A, Talley NJ, Thomson AB, Daneshjoo R, Eriksson B, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin // Aliment Pharmacol Ther. — 2005. — № 22 (9). — Р. 795—801
55. Hawkey C, Talley NJ, Yeomans ND, Jones R, Sung JJ, Lamstrong G, et al. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal symptoms Prevention and Treatment of Am J Gastroenterol. —
2005. — № 100. — Р. 1028—1036.
56. Niculescu L, Li C, Huang J, Mallen S. Pooled analysis of GI tolerability of 21 randomized controlled trials of celecoxib and nonselective NSAIDs // Curr Med Res Opin. — 2009. — № 25 (3). — Р. 729—740.
57. Cryer BL, Sostek MB, Fort JG, Svensson O, Hwang C, Hochberg MC. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trials // Ann Med. — 2011. — № 43 (8). — Р. 594—605.
58. Tannenbaum H, Bombardier C, Davis P, Russell AS. Third Canadian Consensus Conference Group. An evidence based approach to prescribing nonsteroidal antiinflammatory drugs. Third Canadian Consensus Conference // J Rheumatol. — 2006. — № 33. — Р. 140—157.
59. Holster IL, Kuipers EJ. Management of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives // World J Gastroenterol — 2012. — № 18 (11). — Р. 1202—1207.
60. Ramsoekh D, Van Leerdam ME, Rauws EAJ, Tygat GN. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal antiinflammatory drug use and Helicobacter
pylori infection // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2005. — № 3. — Р. 859—864.
61. Rockall T, Logan R, Devlin H, Northfield T. Incidence and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom //
BMJ. — 1995. — № 311. — Р. 222—226.
62. Barkun A, Sabbah S, Enns R, Amstrong D, Fedorak RN, Rahme E, et al. The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RuGBE): endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting // Am J Gastroenterol —2004. —№ 99. — Р. 1238—1246.
63. Marmo R, Koch M, Cipoletta L, Capurso L, Pera A, Bianco MA, et al. Predictive factors of mortality from nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a multicenter study // Am J Gastroenterol. —2008. —№ 103. — Р. 1639—1647.
64. Laine L, Yang H, Chang SC, Datto C. Trends for incidence of hospitalization and death due to GI complications in the United States from 2001—2009 // Am J Gastroenterol. — 2012. — № 107. — Р. 1190—1195.
65. Lanas A, Aabakken L, Fonseca J, Mungan ZA, Papatheodoridis GV, Piessevaux H, et al. Clinical predictors of poor outcomes amongpatients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in Europe // Aliment Pharmacol Ther-. — 2011. — № 33 (11). — Р. 1225—1233.
66. Ьалабанцева А.П. Различие патогенетических механизмов и стратегий ведения больных с НПВП-индуцированными поражениями гастродуоденальной зоны и тонкой кишки // Кръгмский терапевтический журнал. — 2014. — № 2. — С. 61-68.
67. Lancaster Smith MJ, Jadeberg ME, Jackson DA. Ranitidine in the treatment of non steroidalantiinflammtory drug associated gastric and duodenal ulcer // Gut. — 1991. — № 32. — Р. 252—255.
68. Walan A, Bader JP, Classen M, Lamers CB, Piper DW, Rutgersson K, et al. Effect of omeprazole and ranitidine on ulcer healing and relaspe rates in patients with benign gastric ulcer // N Engl J Med. — 1989. — № 320. — Р. 69—75.
69. Agrawal NM, Campbell DR, Safdi MA, Lukasik NL, Huang B, Haber MM. Superiority of lansoprazole vs ranitidine in healing nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastric ulcers: results of a double-blind, randomized, multicenter study. NSAID-Associated Gastric Ulcer Study Group // Arch Intern Med. 2000. — № 160. — Р. 1455—1461.
70. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group // N Engl J Med. —1998. — № 338. — Р. 727—734.
71. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, Vakil N, Chan FK, Tulassay Z, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors // Am J Gastroenterol. —2006.
— № 101. — Р. 701—710.
72. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis // N Engl J M-ed. — 2002. — № 347. — Р. 2104—2110.
73. Lai KC, Chu KM, Hui WM, Wong BC, Hu WH, Wong WM, et al Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications // Am J Med. — 2005. — № 118. — Р.1271—1278.
74. Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gastroenterology. — 2008. — № 134. — Р. 937—944.
75. Rahme E, Barkun AN, Toubouti Y, Scalera A, Rochon S, Lelorier J. Do proton-pump inhibitors confer additional gastrointestinalprotection in patients given celecoxib? // Arthritis Rheum. — 2007. — № 57. — Р. 748—755
76. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, Sung J, Hunt RH, Martel M, et al. International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann Intern Med.
— 2010. — № 152 (2)). — Р. 101—113.
77. Tang CL, Ye F, Liu W, Pan XL, Qian J, Zhang GX. Eradication of Helicobacter pylori infection reduces the incidence of peptic ulcer disease in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis // Helicobacter. — 2012. — № 17 (4). — Р. 286—296.
78. Jairath V, Hearnshaw S, Brunskill SJ, Doree C, Hopewell S, Hyde C, et al. Red cell transfusion for the management of upper gastrointestinal 412 Stomach (C Howden, Section Editor) haemorrhage // Cochrane Database Syst Rev. — 2010. — № 7. — Р. 828-834
79. Villanueva C, Colomo A, Bosch A, Concepción M, Hernandez-Gea V, Aracil C, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding // N Engl J Med. — 2013. — № 368 (1). — Р. 11-21.
80. Calvet X, Vergara M, Brullet E, Gisbert JP, Campo R. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high risk bleeding ulcers // Gastroenterology. —2004. — №. 126. — Р. 441—450.
81. Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with
Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N Engl J Med. - 2001. - № 344 (13). - P. 967-973.
82. Scheiman JM. NSAIDs, gastrointestinal injury, and cytoprotection // Gastroenterol Clin North Am. - 1996. - № 25 (2). - P. 279-298.
83. http://sanjosefuncmed.com/nsaid-induced-enteropathy
84. http://book-med.info/gastritis/13006
85. Warner TD1, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic / / FASEB J. - 2004. - № 18 (7). - Р. 790804.
86. Клинические рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-яз-венных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // г. Москва, 2014 - 18 с.
