CC BY
78УДК 616.34+615.065+615.03
ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЛОКАТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ НПВП-ГАСТРОПАТИЙ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Балабанцева А. П.
Кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейной медицины), факультет подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Балабанцева Анна Павловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», e-mail: [email protected] For correspondence: Anna P. Balabantseva, PhD, Associate professor of the department of therapy, gastroenterology, cardiology, general medical practice (family medicine) of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Balabantseva A. P., https://orcid.org/0000-0003-2572-7209
РЕЗЮМЕ
В обзоре с точки зрения доказательной медицины представлены современные данные относительно эффективности ИПП в профилактике НПВП-гастропатий. В частности, рассмотрены общий риск развития гастропатий при приеме НПВП и низких доз аспирина, роль ИПП в первичном предотвращении НПВП/ аспирин-индуцированных гастродуоденальных изъязвлений, эффективность ИПП для вторичной профилактики НПВП/аспирин-индуцированного язвообразования, сопутствующее применение ИПП с НПВП или прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 как стратегии по снижению риска НПВП-гастропатий, эффективность ИПП в предотвращении повторного кровотечения при терапии аспирином/ клопидогрелем у пациентов высокого риска, экономическая эффективность ИПП по сравнению с другими гастропротекторными агентами. Также рассмотрены современные показания и ограничения для применения ИПП. На основании проведенного анализа сделан вывод, что наилучшим по эффективности, безопасности и переносимости ИПП является пантопразол.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП-гастропатии, доказательная медицина, ингибиторы протонной помпы
EFFICIENCY OF PROTON PUMP BLOCKERS IN PROPHYLAXIS OF NSAID-GASTROPA-THY IN TERMS OF EVIDENCE-BASED MEDICINE
Balabantseva A. P.
Department of therapy, gastroenterology, cardiology, general medical practice (family medicine) of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU
SUMMARY
In terms of evidence-based medicine, modern data on the effectiveness of PPI in prevention of NSAIDs-gastropathies are reviewed. In particular, the general risk of developing gastropathies with NSAIDs and low doses of aspirin, role of proton pump blockers (PPBs) in the primary prevention of NSAID / aspirin-induced gastroduodenal ulceration, effectiveness of PPI for secondary prevention of NSAIDs / aspirin-induced ulcer formation, concomitant use of PPBs with NSAIDs or administration of selective inhibitors COX-2 as a strategy to reduce the risk of NSAIDs-gastropathies, effectiveness of PPBs in preventing recurrent bleeding with aspirin / clopidogrel therapy in high-risk patients, and economical efficacy of PPBs compared with other gastroprotective agents are discussed. In addition, modern indications and limitations for the use of PPBs are considered. Based on the analysis, it has been concluded that pantoprazole is the best blocker in aspects of the effectiveness, safety and tolerability of PPBs.
Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs-gastropathies; evidence-based medicine; proton pump inhibitors.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов. Около 30 миллионов людей во всем мире ежедневно употребляют НПВП, причем более 40 % из них находятся в возрасте старше 60 лет [1; 2]. Широкое применение этих препаратов объясняется их значительным противовоспалительным эффектом, использующимся для облегчения боли при артритах и других острых и
хронических костно-мышечных нарушениях. Исследования, проводившиеся у пациентов с артритом, показали, что НПВП обеспечивают лучший контроль над болью и лучшие функциональные результаты по сравнению с высокими дозами аце-таминофена (4000 мг/сутки), в связи с чем чаще предпочитаются пациентами [3-5]. Преимущества НПВП, тем не менее, оплачиваются повышенным риском гастродуоденальных побочных эффектов,
начиная с диспепсии и образования пептических язв и кончая более серьезными и потенциально опасными для жизни осложнениями, такими как кровотечения, непроходимость или перфорация [6-8]. Гастродуоденальная токсичность НПВП объясняется блокадой продукции цитопротективных-простаноидов, опосредованных циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1), таких как простагландин Е2 и простациклин. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают менее выраженные гастродуоде-нальные повреждения, чем неселективные НПВП, которые угнетают и ЦОГ-1, и ЦОГ-2 [9; 10].
Не у всех лиц, использующих НПВП, эндоскопически выявляются гастроинтестинальные повреждения, и они далеко не всегда легко определяются по наличию симптомов. За исключением диспепсии, обычные проявления у лиц, употребляющих НПВП, недостаточно коррелируют и с язво-образованием [11-15]. Асимптомные, выявляемые только при эндоскопии язвы, определяются у 40 % пациентов, длительно употребляющих НПВП [2; 8; 16; 17]. Угрожающие жизни осложнения, такие как кровотечение, перфорация или обструкция возникают с частотой около 1,5 % в год и им обычно не предшествуют какие-либо гастроинтестинальные симптомы [16; 18]. Риск развития серьезных га-стродуоденальных осложнений у лиц, употребляющих НПВП, в 3-5 раз выше, чем в остальной популяции [19]. Риск может быть наиболее высоким сразу после начала приема НПВП, но, что важно, продолжает постоянно возрастать на протяжении всей длительности НПВП-терапии [11; 13-15].
Поскольку данная проблема чрезвычайно актуальна, в последние годы проведено много рандомизированных клинических испытаний (РКИ), касающихся как установления частоты и распространенности НПВП-гастропатий, так и изучения эффективности различных стратегий их лечения и профилактики, в первую очередь - с применением различных ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Аспирин и риск гастродуоденальных осложнений. Низкие дозы аспирина (НДА) (< 325 мг) все чаще используются с целью профилактики карди-оваскулярных заболеваний, многие из этих пациентов также используют и НПВП. Изолированное использование НДА увеличивает риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в дозозависимой форме с более чем 4-кратным возрастанием вероятности при дозе 300 мг/сутки [20]. Более того, риск язвенного кровотечения у пациентов, принимающих совместно неселективный НПВП и НДА всегда вдвое больше, чем у лиц, принимающих один препарат. Так, по данным двойного слепого плацебо-контролируе-мого исследования, риск образования гастродуо-денальных язв был достоверно выше у пациентов,
принимающих напроксен и аспирин (27 %), чем у тех, которые получали ингибитор ЦОГ-2 (целекок-сиб) и аспирин (19 %, Р=0,016) или плацебо и аспирин (8 %, Р<0,001) [21]. Исследование с участием пациентов, принимавших аспирин с кишечнора-стоворимой оболочкой (81 мг в сутки) показало, что за 12 недель у 7,3% из них при эндоскопии обнаруживались язвы и эрозии [22]. Данные другого исследования показали, что среди пациентов, принимавших аспирин (100 или 325 мг в сутки) более чем 3 месяца, у 48 % асимптомных пациентов развивались эндоскопически выявляемые язвы и эрозии [23]. Таким образом, покрытый кишечнора-створимой оболочкой или буферизованный аспирин не показал никаких преимуществ в снижении частоты возникновения гастроинтестинальных осложнений [24].
В проспективном исследовании типа случай-контроль, проведенном в Испании на протяжении 1995-1998 годов, оценивалось употребление аспирина у соответствующих пациентов, направленных в 4 госпиталя с язвенным кровотечением [25]. После поправки на потенциальные неизвестные факторы, способные повлиять на результаты исследования, было установлено, что употребление НДА (< 300мг в сутки) тесно связано с возникновением гастроинтестинального кровотечения (отношение шансов (ОШ) - 6,5; 95 % доверительный интервал (ДИ) - 2,0-21,2) и образованием пептических язв (ОШ - 2,1; 95 % ДИ - 1,2-5,6). Применение ИПП у пациентов, принимавших НДА, было связано со значительно более низкой вероятностью таких осложнений (ОШ - 0,4; 95 % ДИ - 0,2-0,9) [25]. Мета-анализ 22 плацебо-контролируемых исследований, охватывающий более 57000 пациентов, показал, что суммарная частота возникновения гастроин-тестинальных кровотечений в группе плацебо составляла 0,12 % за год, а применение НДА удваивало этот риск (относительный риск (ОР) - 2,07; 95 % ДИ - 1,61-2,66) [26]. Употребление аспирина повышало риск любого значительного кровотечения (гастроинтестинального или внутричерепного) в 1,7-2,1 раза по сравнению с плацебо. При сравнении аспирина в дозе от 162 до 325 мг в сутки с дозой 75-162 мг в сутки данных о повышении риска кровотечения выявлено не было.
Роль ИПП в первичном предотвращении НПВП/аспирин-индуцированных гастродуоде-нальных изъязвлений. Различные ИПП (оме-празол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол, рабепразол) признаны эффективными и хорошо переносимыми агентами, защищающими желудок и двенадцатиперстную кишку во время приема НПВП. Эти препараты угнетают Н+/К+-АТФазу желудка путем ковалентного связывания с цисте-иновыми остатками протонной помпы и, таким образом, резко снижают желудочную секрецию.
ИПП как фармакологическая группа у пациентов с кислотозависимыми расстройствами имеет безупречную историю безопасности [27].
Результаты мета-анализа, который объединил результаты 5 РКИ, показали, что использование ИПП у больных с НПВП-гастропатиями было связано с более низким риском эндоскопического выявления язв желудка (ОР - 0,40; 95 % ДИ - 0.320.51) и двенадцатиперстной кишки (ОР - 0,19; 95 % ДИ - 0,09-0,37) по сравнению с плацебо. Общее количество эндоскопически выявляемых язв было 14,5 % при применении ИПП против 35,6 % в группе плацебо [28].
В одном из более ранних РКИ по профилактике НПВП-индуцированных язв Ек^гош и соавт. сравнивали 20 мг омепразола по сравнению с плацебо у пациентов с диспепсией или неосложненной пептической язвой в анамнезе, которые нуждались в длительном применении НПВП [29]. Через 3 месяца развитие язв было зафиксировано только у 4,7 % пациентов, принимавших омепразол, по сравнению с 16,7 % в группе плацебо. Уровень диспепсии составил 15,3 % в группе омепразола по сравнению с 35,6 % в группе плацебо. Уровень ремиссии по окончанию 3-х месячного периода исследования составлял 74 % и 48 % соответственно
[29]. В подобном исследовании ОРРиЬЕЫТ изучались только пациенты с легкой диспепсией, которые продолжали прием НПВП. По окончании 6 месяцев вероятность отсутствия эндоскопически выявляемых пептических язв или эрозий, а также умеренных и тяжелых диспептических симптомов была 0,78 для омепразола по сравнению с 0,53 для плацебо (уменьшение относительного риска - 32 %; Р=0,004). У пациентов, получавших плацебо, язвы развивались в четыре раза чаще (16,5 % против 3,6 %), чем у пациентов, получавших омепразол
[30].
Еще в одном коротком исследовании сравнивалось применение омепразола и плацебо для первичной профилактики возникновения язв у пациентов с артритом, которые нуждались в приеме индометацина, диклофенака или кетопрофе-на. В конце исследования ни у одного пациента, принимавшего омепразол, не было выявлено язв желудка, в то время как в группе плацебо они выявлялись у 12 % пациентов (Р<0,01) [31].
В другом РКИ, в котором сравнивался пан-топразол с плацебо, первый был признан более эффективным в предотвращении НПВП-ассоциированных язв. В этом 12-недельном исследовании у 72 % пациентов с артритом, которые продолжали лечение НПВП и ежедневно принимали 40 мг пантопразола, пептические язвы не выявлялись, в то время как в группе плацебо они отсутствовали в только в 59 % случаев [32].
В интересном рандомизированном сравнении параллельных групп Pilotto и соавт. сравнивали эффективность пантопразола в дозе 40 мг в день в течение 1 месяца (n=34) с тройной 1-недельной антихеликобактерной терапией на основе ИПП (n=35) у пожилых пациентов (>60 лет) с наличием симптомов или язвенным анамнезом, которым было показано продолжительное лечение НПВП. Через 1 месяц по данным эндоскопии ремиссия определялась у 91 % пациентов в группе пантопразола и 71 % пациентов во второй группе (Р<0,05). Результаты этого исследования имеют клиническую значимость, потому что они демонстрируют защитные эффекты ИПП, в частности, пантопразо-ла, у пожилых пациентов высокого риска, которые особенно чувствительны к гастродуоденальной НПВП-индуцированной токсичности даже при коротких курсах терапии по поводу мышечно-ске-летной боли [33].
Stupnickietal. сравнивали пантопразол в дозе 20 мг в сутки (n=257) с аналогом простагландинов мизопростолом в дозе 400 мг в сутки (n=258), которые применялись для предотвращения НПВП-ассоциированных повреждений и симптомов у пациентов высокого риска с ревматоидным артритом. После 6 месяцев терапии частота отсутствия эндоскопически выявляемого гастроинтестиналь-ного повреждения при применении пантопразола была значительно выше, чем при применении ми-зопростола (95 % против 86 %, Р=0,005). Уровень ремиссии, определяемый как отсутствие эндоскопически выявляемой патологии, гастроинтести-нальных симптомов или побочных эффектов, был также значительно выше для пантопразола (89 % против 70 %, Р<0,001) [34].
Scheiman и соавт. опубликовали данные 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований VENUS (США, n=844) и PLUTO (международное, n=585). Оба исследования включали пациентов высокого риска (возраст >65 лет или язвенный анамнез в пределах 5 лет) без наличия пептических язв, которые продолжали принимать неселективные НПВП или ингибиторы ЦОГ-2 на постоянной основе. Применение эзомепразола (20 мг или 40 мг один раз в сутки) сравнивалось с плацебо по степени язвообразования за 6 месяцев. Процент ремиссий по окончании периода изучения составил 79,6 % в группе плацебо, 94,7 % в группе эзомепразола в дозе 20 мг в сутки и 95,3 % в группе эзомепразола в дозе 40 мг в стуки (оба Р<0,001 по сравнению с плацебо) в исследовании VENUS и 87 % в группе плацебо, 94,8 % в группе эзомепра-зола в дозе 20 мг в сутки (Р=0,018) и 95,6 % в группе эзомепразола в дозе 40 мг в сутки (Р=0,002) в исследовании PLUTO [35]. Оба эти исследования продемонстрировали эффективность ИПП в предотвращении гастроинтестинальных повреждений при
длительном использовании неселективных ИПП и ЦОГ-2 ингибиторов в популяции высокого риска.
Недавнее исследование ASTERIX по первичному предотвращению гастродуоденальных язв у пациентов, которым было показано ежедневное применение НДА (75-325 мг) для вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии, показало, что за 26 недель эндоскопически выявляемые язвы развились у 5,4 % пациентов в группе плацебо против 1,6 % в группе эзомепразола в дозе 20 мг в сутки. Аналогичные параметры, оцененные через 6 месяцев, составили 6,2 % против 1,8 % (уменьшение ОР - 71 %; Р<0,001) [36].
Эффективность ИПП для вторичной профилактики НПВП/аспирин- индуцированного яз-вообразования. Вторичная профилактика - это профилактика повторного развития гастроинте-стинальных повреждений у лиц, уже имевших подобное повреждение. Она является крайне важной для пациентов с зажившими НПВП- индуцированными язвами по причине того, что эта группа имеет наибольший риск дальнейших гастродуоденальных повреждений, включая перфорацию и кровотечение при продолжении приема НПВП. Более десяти лет назад известное исследование OMNIUM продемонстрировало, что поддерживающая терапия омепразолом в дозе 20 мг в сутки (ремиссия у 61 %) уменьшала вероятность рецидива язвы по сравнению с мизопростолом в дозе 400 мг в сутки (ремиссия в 48 %, Р=0,001) и плацебо (ремиссия в 27 %, Р<0,001), а у пациентов, получавших омепра-зол, возникало меньшее количество побочных эффектов, чем у тех, которые получали мизопростол [37]. В то же время другое не менее известное исследование ASTRONAUT выявило преимущество омепразола в дозе 20 мг в сутки над ранитидином 300 мг в сутки в поддержании ремиссии (72 % против 59 %, Р=0,004) [38].
Еще в трех исследованиях были опубликованы результаты вторичной профилактики НПВП-гастропатий в виде абстрактов. В первом РКИ у пациентов с зарубцевавшимися язвами желудка, продолжающих принимать НПВП, ремиссия по истечении 12 месяцев отмечалась в 66 % случаев в группе пантопразола в дозе 40 мг в сутки, что было выше, чем в группе омепразола в дозе 20 мг в сутки (55 %, Р=0.07) или мизопростола в дозе 400 мг в сутки (44 %, Р=0,02) [39]. В другом исследовании продолжительностью в 6 месяцев пациенты с зарубцевавшимися желудочными, дуоденальными язвами или множественными эрозиями, которые продолжали терапию НПВП, отмечали значительно более низкую частоту рецидивов и кровотечений в группе пантопразола по сравнению с таковой в группах омепразола и ранитидина (Р<0,05) [40]. В третьем исследовании у пациентов с предшествующим тяжелым гастроинтестинальным кровоте-
чением на фоне приема НПВП и продолжающих терапию НПВП отмечалось значительно меньшее количество неблагоприятных последствий лечения, неподдающихся коррекции, таких как кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рецидив язвенной симптоматики и гастроинтестинальные симптомы, при лечении омепразолом в дозе 20 мг в сутки по сравнению с мизопростолом в дозе 800 мг в сутки (4,4 % против 30,4 %, Р=0,02) [41].
Сопутствующее применение ИПП с НПВП или прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 как стратегии по снижению риска НПВП-гастропатий. При сравнении с неселективными НПВП ЦОГ-2-селективные агенты ассоциируются со снижением частоты возникновения серьезных событий со стороны верхних отделов ЖКТ. Поэтому еще одна стратегия по уменьшению риска рецидива НПВП-ассоциированных язв основывается на замещении неселективных НПВП ингибиторами ЦОГ-2. Несколько недавних исследований оценивали, насколько эти стратегии сравнимы между собой, особенно в популяции высокого риска. Chan и со-авт. рандомизировали 287 пациентов, использующих НПВП и у которых недавно возникло язвенное кровотечение, для терапии только целекоксибом (400 мг в стуки) или диклофенаком (75 мг в сутки) в сочетании с омепразолом (20 мг в стуки) в течении 6 месяцев [42]. Авторы не выявили разницы в частоте возникновения повторных эпизодов возникновения гастродуоденальных язв между этими 2 группами (18,7 % против 25,6 %, Р=0,21). Следует отметить, что небольшая часть пациентов обеих групп также дополнительно принимали аспирин, фитотерапию или были курильщиками. Независимыми предикторами рецидива язвы были признаны спровоцированная лечением выраженная диспепсия, возраст более 75 лет и сопутствующие заболевания. Сделан вывод, что развитие выраженной диспепсии на фоне лечения может оправдывать назначение последующего эндоскопического исследования пациентам с высоким риском.
Lai и соавт. рандомизировали 242 пациента с зарубцевавшимися НПВП-индуцированными язвами для терапии целекоксибом в дозе 200 мг в сутки или напроксеном 750 мг в сутки в комбинации с лансопразолом 30 мг в сутки после эрадикации Н. pylori. По прошествии последующих 24 недель удельный вес пациентов с рецидивом язвы был статистически сходным в обеих группах (3,7 % против 6,3 %, P=NS), однако у большинства пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдалось развитие диспепсии (15 % против 5,7 %, Р=0,02). Пожилой возраст и наличие сопутствующих заболеваний были отмечены как независимые факторы риска [43].
В более свежем исследовании Chan и соавт. исследовали пациентов с артритами, принимающих
неселективные НПВП, которые находились в госпитале по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ (n=272). Было установлено, что стратегия комбинирования целекоксиба с ИПП (эзомепразол 20 мг 2 раза в день) давала лучшие результаты по сравнению с применением только целекоксиба (рецидив кровотечения после 12 месяцев: 0 % против 8,9 %, Р<0,001) [44].
Большое продолжающееся РКИ (CONDOR), в котором сравниваются побочные эффекты при изолированном приеме целекоксиба и диклофе-нака в комбинации с омепразолом у пациентов с артритами и высоким риском развития побочных эффектов со стороны гастроинтестинального тракта, возможно сможет обеспечить дальнейшие ключевые данные [45].
Эффективность ИПП для уменьшения симптомов диспепсии, вызванных применением НПВП. Хорошо известно, что НПВП-ассоциированные, выявляемые эндоскопически гастродуоденальные повреждения вызывают незначительные симптомы или не вызывают их вообще. Наоборот, многие НПВП, аспирин и даже ацетаминофен могут приводить к развитию диспепсических симптомов (дискомфорт и чувство переполнения в эпи-гастрии, боль в верхних отделах живота, тошнота, вздутие), не вызывая при этом выраженных эндоскопических изменений. Диспепсия является обычным побочным действием терапии НПВП и наиболее частой причиной прекращения приема препарата [17]. Тем не менее корреляция между диспептическими симптомами, которые проявляются периодически при приеме данных медикаментов, и лежащими в их основе гастродуоденальными эрозиями, язвами или риском осложнений незначительная.
Hawkey и соавт. провели 2 мультицентриче-ских РКИ для оценки эффективности ИПП, назначаемых с целью облегчения связанных с приемом НПВП симптомов (NASA 1 tóPACE 1) [46]. Изучаемые пациенты имели хронические состояния, требующие приема неселективных НПВП, ингибиторов ЦОГ-2, высоких доз аспирина (> 325 мг в сутки) или комбинации этих препаратов в течении более чем 7 месяцев, не имели в прошлом язв или эрозивных эзофагитов, а также были H. pylori-отрицательными. Эзомепразол в дозе 20 мг или 40 мг в сутки, назначенный на 4 недели, сравнивался с плацебо, оценивалась динамика имеющихся у пациентов гастроинтестинальных симптомов. Оба эти исследования продемонстрировали значительное улучшение при применении обеих доз эзоме-празола по сравнению с плацебо. Это преимущество выявлялось и тогда, когда были суммированы данные по пациентам, которые принимали только ингибиторы ЦОГ-2.
Другое исследование из Нидерландов (n=615) выявило резкое снижение у пожилых пациентов частоты диспепсии, вызванной приемом неселективных НПВП, при их комбинации с пантопразо-лом в дозе 20 мг в сутки, по сравнению с теми, кто пантопразол не принимал [47].
Таким образом, комбинация неселективного НПВП и ИПП демонстрирует более выраженное снижение риска развития диспепсии, чем изолированный прием ингибитора ЦОГ-2 [48].
Эффективность ИПП в предотвращении повторного кровотечения при терапии аспирином/ клопидогрелем у пациентов высокого риска. Агрессивная антитромботическая терапия, использующаяся у пациентов, перенесших имплантацию стента и, в особенности, у лиц с острыми коронарными синдромами, может стимулировать или усугублять гастроинтестинальное кровотечение, и этот риск увеличивается вместе с количеством использующихся антитромботических агентов [49]. Риск кровотечения среди пациентов, принимающих клопидогрель, в 2,3-2,8 раз выше по сравнению с теми, кто его не использует, и сходен с риском, имеющимся при применении аспирина и НПВП [50]. Более того, клопидогрель увеличивает кровопотерю, вызванную НПВП, и синергично способствует возникновению гастроинтестиналь-ного кровотечения у пациентов, принимающих аспирин, неселективные НПВП или антикоагулянты [51].
В РКИ Lai и соавт. исследовали 123 Н. pylori-позитивных пациента с язвами, которые принимали НДА более 1 месяца. После заживления язвы и эрадикации H. pylori пациенты были рандоми-зированы для приема лансопразола в дозе 30 мг в стуки и аспирина в дозе 100 мг в сутки или плацебо и аспирина в дозе 100 мг в сутки в течение 12 месяцев. По прошествии последующих 12 месяцев в группе лансопразола отмечался значительно меньший процент рецидивов язвенных осложнений (1,6 % против 14,8 %, стандартизированный ОР - 9,6; 95 %ДИ - 1,2-76,1) [52].
В другом РКИ Chan и соавт. исследовали 320 пациентов с язвенным кровотечением. После заживления язвы и эрадикации H. pylori пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения клопидогреля 75 мг и плацебо или аспирина 80 мг в сутки и эзомепразола 20 мг дважды в сутки. Суммарная частота повторных язвенных кровотечений за 12-месячный период составляла 8,6 % (4,1-13,1 %) в группе клопидогреля по сравнению с 0,7 % (0-2,0 %) в группе аспирина в сочетании с эзомепразолом [53]. Абсолютное различие между двумя группами было очень значительное (Р=0,001), таким образом определяя превосходство аспирина в комбинации с двукратным приемом ИПП (эзомепразол) над монотерапией клопидо-
грелем для вторичной профилактики язвенных осложнений у пациентов, которым необходимо использование антитромботической терапии для предотвращения сердечно-сосудистой патологии. Необходимо отметить, что исследуемая популяция состояла пре имущественно из мужчин азиатского происхождения, что может ограничивать ее внешнюю ценность.
Еще в одном РКИ Lai и соавт. еще раз проверили гипотезу, что комбинация аспирина и ИПП более безопасна по сравнению с назначением одного клопидогреля, который обычно рекомендуется пациентам с непереносимостью аспирина, нуждающимся в профилактике ввиду высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Данное исследование проведено по тому же дизайну, что и исследование Chan и соавт., однако с отличными дозами аспирина и эзомепразола. В этом РКИ было рандомизировано 170 пациентов с развитием язвенного кровотечения после использования НДА для получения либо эзомепразола в дозе 20 мг в сутки и аспирина 100 мг в сутки, либо кло-пидогреля 75 мг в сутки. Это было осуществлено после заживления язвы и эрадикации H. pylori. По прошествии последующих 52 недель суммарная частота повторных язвенных осложнений составила 0 % в группе эзомепразола против 13,6 % в группе клопидогреля (абсолютная разница, 13,6 %; 95 % ДИ - 6,3-20,9 %; Р=0,002) [54]. Это еще раз продемонстрировало преимущество использования аспирина в комбинации с ИПП над клопидогрелем для вторичной профилактики язвенных осложнений. Тем не менее это РКИ также разделяет возможное ограничение общей применимости полученных результатов в связи с тем, что исследуемая популяция состояла преимущественно из мужчин азиатского происхождения.
Очень интересные данные получены в отношении совместного применения ИПП и клопидогреля. В нескольких недавних исследованиях сообщалось о повышении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности среди пациентов, одновременно принимающих клопидогрель и ИПП [55-57]. Как известно, клопидогрель назначается после острого инфаркта миокарда или постановки коронарного стента, при этом очень часто для профилактики гастроинтестинального кровотечения назначаются и ИПП [56]. Однако некоторые ИПП ингибируют цитохромный изофермент Р450 2С19, который участвует в биоактивации клопидогреля [55-57]. В исследовании 8205 ветеранов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, смерть вследствие повторной госпитализации была отмечена у 615 (20,8 %), получавших клопидогрель без ИПП, и у 1561 (29,8 %), получавших клопидогрель в сочетании с ИПП, что повышало риск смерти или повторной госпитализации (добавочный от-
носительный риск [ДОР] 1,25; 95% ДИ, 1,11-1,41) [56]. Другие исследования также подтвердили эти клинические наблюдения. Так, большое ретроспективное исследование стентированных пациентов, в течение 1 года получавших клопидогрель, показало большую частоту развития острого коронарного синдрома у 4521 больного, принимавших клопидогрель и ИПП, чем у 9862 больных, принимавших клопидогрель как монотерапию (32,5 % против 21,2 %; ДОР 1,79; 95 % ДИ 1,62-1,97) [57]. В другом ретроспективном исследовании Juurlink и соавт. показали, что среди 13636 пациентов, которым клопидогрель назначался после выписки из больницы, где они находились по поводу острого инфаркта миокарда, дополнительное назначение ИПП в течение 30 дней ассоциировалось с повторными инфарктами (ДОР 1,27; 95 % ДИ, 1,03-1,57) [55]. Было отмечено также, что только назначение пантопразола, который не ингибирует изофермент P450 2C19, не ассоциировалось с реинфарктами (ОР 1,02; 95 % ДИ, 0,70-1,47). Другие исследования показали, что пантопразол и эзомепразол не ассоциируются с ухудшением терапевтического ответа на клопидогрель [58].
В настоящее время FDA инициировало исследование по установлению взаимосвязи между определенными генетическими факторами и приемом некоторых лекарств, включая ИПП, и эффективностью клопидогреля [59]. До тех пор, пока это исследование не закончится, клиницистам рекомендовано переоценивать необходимость назначения или продолжения терапии ИПП (особенно безрецептурного омепразола) у пациентов, получающих клопидогрель. Тем не менее Американский Колледж Кардиологии, Американская Ассоциация Сердца и Американский Колледж Гастроэнтерологии в 2008 году выпустили совместное заявление о том, что, поскольку межлекарственные взаимодействия между ИПП и клопидогрелем не изучены на большом числе пациентов, пока нет окончательных доказательств того, что применение ИПП снижает способность клопидогреля предупреждать коронарные синдромы, и поэтому пациенты, получающие эти препараты, не должны менять свои медикаментозные режимы до тех пор, пока этого не порекомендует их лечащий врач [60].
Экономическая эффективность ИПП по сравнению с другими гастропротекторными агентами. В недавно опубликованном анализе экономической эффективности терапии ИПП у пациентов, длительно принимающих НДА, Saini и соавт. выявили, что сопутствующая терапия безрецептурными ИПП у пациентов со средним уровнем риска и рецептурными ИПП у пациентов высокого риска является экономически выгодной [61]. Данные экономического моделирующего анализа, проведен-
ного в Великобритании и опубликованного в 2006 году, свидетельствуют, что неселективные НПВП в комбинации с блокатором Ш-гистаминовых рецепторов или неселективные НПВП в сочетании с ИПП являются наиболее экономически выгодными стратегиями по предотвращению эндоскопически выявляемых язв у пациентов, которым необходима длительная терапия НПВП [62]. В анализе экономической эффективности Spiegel и соавт. показали, что терапия неселективными НПВП в комбинации с ИПП является более экономически выгодной и эффективной, чем изолированное использование ингибитора ЦОГ-2 у пациентов средней степени риска [63]. Наоборот, в 2005 году Yun и Bae определили, что наиболее экономически эффективной была стратегия изолированного использования ингибитора ЦОГ-2 [64]. В количественном анализе Hur и соавт. предположили, что, несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно, имеют лучший профиль в отношении гастроинте-стинальных осложнений, при сравнении этих препаратов с комбинацией НПВП + ИПП должны учитываться возрастание риска сердечно-сосудистых событий при монотерапии ингиботорами ЦОГ-2 и более высокая стоимость [65].
В целом, однако, пока остается до конца неясным, какая стратегия (НПВП + Н2-гистаминоблокатор, НПВП + мизопростол, НПВП + ИПП, ингибитор ЦОГ-2, ингибитор ЦОГ-2 + ИПП и др.) является наиболее экономически эффективной для гастропротекции у пациентов, которым показано длительное использование НПВП. Эта неопределенность частично основывается на относительной малочисленности клинических испытаний, которые бы напрямую сравнивали данные стратегии, а также на меняющейся стоимости и доступности этих препаратов. Во многих частях света альтернативы ИПП, такие как фамотидин, ранитидин и мизопростол, являются запатентованными и более дешевыми, чем даже генериче-ские ИПП. Поэтому необходимо проводить анализ экономической эффективности в разных странах отдельно, основываясь на различной цене этих препаратов.
Ограничения для приема ИПП при НПВП-гастропатиях. По причине того, что НПВП используются преимущественно длительное время и часто пожизненно, сопутствующая терапия ИПП у лиц, использующих НПВП, также нередко является длительной. Принимая во внимание широкую распространенность применения ИПП, существует некоторая обеспокоенность их возможным избыточным назначением и потенциальными последствиями для здоровья [66]. В целом, однако, ИПП считаются одними из наиболее безопасных и хорошо переносимых препаратов, что показано
как в краткосрочных, так и в долгосрочных исследованиях [67]. Данные клинических исследований показали, что наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением ИПП, являются диарея, головная боль, головокружение, зуд и кожная сыпь. Эти симптомы обычно легкой или умеренной интенсивности и крайне редко требуют прекращения лечения. Наиболее изученным ИПП с точки зрения безопасности и переносимости является пантопразол.
ИПП подлежат метаболизму в печени при участии системы цитохрома Р450. Относительным недостатком омепразола и лапсопразола, который может иметь существенное клиническое значение, является определенный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий при их одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами, также метаболизирующимися в печеночной системе цитохрома Р450, такими как диазепам, фенитоин, варфарин, бета-блокаторы, дигоксин, теофиллин, диклофенак, этанол, фенацетин, ацетаминофен, кларитромицин и некоторые другие [68; 69]. Такого недостатка лишен панто-празол, являющийся первым селективным ИПП, у которого влияние на систему цитохром Р450 выражено значительно меньше. Пантопразол (в Украине известен под торговой маркой Контролок) имеет более низкую афинность к изоферментам печеночной системы цитохрома Р450, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых перекрестных реакций с перечисленными выше препаратами. Поэтому при необходимости длительного приема ИПП и других препаратов вследствие сопутствующей патологии, в частности, НПВП-гастропатий, пантопразол считается препаратом выбора. Кроме того, он также является наилучшим ИПП по переносимости. Программы контроля за результатами его клинического использования показали, что среди 100000 пациентов с кислото-зависимыми расстройствами, получающими пан-топразол, какие-либо неблагоприятные эффекты наблюдались только у 0,77 % [70].
Недавние данные, полученные из обсервационного когортного исследования и исследования типа «случай-контроль» у пациентов, длительно принимающих ИПП, показали также их некоторые потенциальные риски. Так, было выявлено, что при длительном приеме ИПП, в отличие от приема антагонистов Н2-рецепторов, может повышаться риск бактериальных гастроэнтеритов, связанных с Campylobacter и Salmonella, а также заболеваний, связанных с Clostridium difficile [71-75]. В одном исследовании было выявлено увеличение риска переломов шейки бедра при длительном использовании ИПП, однако в другом исследовании с той же базой данных было сделано заключение об отсутствии
повышения такого риска [76]. В исследовании из Нидерландов была отмечена более высокая частота развития негоспитальных пневмоний у лиц, принимающих ИПП, хотя в другом исследовании с базой данных Великобритании более высокая частота пневмоний была выявлена только у пациентов, которые начали принимать ИПП в течение 30 дней до установления диагноза пневмонии, но не у лиц, длительно принимающих ИПП [77; 78].
Общие выводы. Гастродуоденальные повреждения, связанные с приемом НПВП или аспирина, являются серьезной и крайне актуальной проблемой, особенно принимая во внимание объемы использования этих препаратов. По причине того, что популяция старшего возраста находится в группе высокого риска, и именно этой популяцией преимущественно используются НПВП и аспирин, очень вероятно, что клиницисты все чаще будут сталкиваться с такими пациентами и повышенным сопутствующим риском язвенных кровотечений и других осложнений. Факторами риска, прогнозирующими серьезные гастродуоденальные осложнения у лиц, принимающих НПВП, являются наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечения, возраст 65 лет и старше, длительное использование высоких доз НПВП, использование более чем одного НПВП, сопутствующее использование кортикостероидов или низких доз аспирина, антикоагулянтов и наличие серьезных сопутствующих заболеваний.
Среди различных фармакологических стратегий, использующихся для первичной и вторичной профилактики НПВП-индуцированных гастроду-оденальных повреждений у пациентов, которым показана постоянная терапия НПВП, сопутствующая терапия ИПП является наиболее клинически эффективной и хорошо переносимой. Многочисленные доказательные исследования показали, что ИПП проявляют эффективность в заживлении и предотвращении рецидивов язв у пациентов, которые продолжают долгосрочную терапию НПВП и должны быть препаратами выбора в таких случаях, особенно у пациентов высокого риска. Сопутствующая терапия ИПП у пациентов высокого риска, принимающих неселективные НПВП, эквивалентна применению ингибиторов ЦОГ-2 в предотвращении НПВП-индуцированных эндоскопических повреждений, однако экономически более выгодна и более предпочтительна в отношении минимизации частоты возникновения диспепсии у пациентов, длительно принимающих НПВП. Использование ИПП является эффективным методом вторичной профилактики язвенных осложнений у пациентов, которым необходима антитромботиче-ская терапия аспирином или клопидогрелем [79].
В клинических испытаниях значительной или стойкой разницы между различными ИПП в отношении клинических или эндоскопических конечных точек выявлено не было, поэтому различные представители группы ИПП считаются сравнимыми по своей эффективности. Исходя из наибольшего числа доказательных исследований, наиболее безопасным и лучшим по переносимости препаратом из группы ИПП признан пантопразол.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lee M., Feldman M. The aging stomach: implications for NSAID gastropathy. Gut. 1997; 41: 425-426
2. Wolfe M. M., Lichtenstein D. R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888-1899.
3. Case J. P., Baliunas A. J., Block J. A. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med. 2003;163:169-178.
4. Pincus T., Koch G., Lei H. et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:931-939.
5. Pincus T., Koch G. G., Sokka T. et al. A randomized, double-blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum. 2001;44:1587-1598.
6. Fries J. F., Miller S. R., Spitz P. W. et al. Identification of patients at risk for gastropathy associated with NSAID use. J Rheumatol .1990;20:12-19.
7. Smalley W. E., Griffin M. R., Fought R. L. et al. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med. 1996;11:461-469.
8. Stalnikowicz R., Rachmilewitz D. NSAID-induced gastroduodenal damage: is prevention needed?: A review and metaanalysis. J ClinGastroenterol. 1993:17:238-243.
9. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis: VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520-1528.
10. Micklewright R., Lane S., Linley W. et al. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors. Aliment PharmacolTher. 2003;17:321-332.
11. Gabriel S. E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1991;115:787-796.
12. Garcia Rodriguez L. A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet .1994;343:769-772.
13. Griffin M. R., Piper J. M., Daugherty J. R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med.1991;114:257-263.
14. Henry D., Lim L. L., Garcia Rodriguez L. A. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ.1996;312:1563-1566.
15. Langman M. J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs, Lancet.1994; 343:1075-1078.
16. Silverstein F. E., Graham D. Y., Senior J. R. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med.1995; 123:241-249.
17. Singh G., Ramey D. R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort study. Arch Intern Med.1996; 156:1530-1536.
18. Hernandez-Diaz S., Rodriguez L. A. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/ perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000; 160:2093-2099.
19. Chan F. K. NSAID-induced peptic ulcers and Helicobacter pylori infection: implications for patient management. Drug Saf. 2005; 28:287-300.
20. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ. 1995; 310:827-830.
21. Goldstein J. L., Fort J. G. Incidence of endoscopic gastroduodenal ulcers in subjects on 325 mg qd of aspirin for cardiovascular prophylaxis with placebo, a COX-2 specific inhibitor, or an on specific NSAID: results from a randomized, double-blind, controlled trial GA. American College of Rheumatology Annual Meeting [PosterLB14/523] (23-28 October, 2003) Orlando, FL.
22. Wilcox C. M., Shalek K. A., Cotsonis G. Striking prevalence of over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug use in patients with upper
gastrointestinal hemorrhage. Arch Intern Med. 1994;154:42-46.
23. Niv Y.,Battler A., Abuksis G. et al. Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers. Dig Dis Sci. 2005;50:78-80.
24. Derry S., Loke Y. K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ. 2000;321:1183-1187.
25. Lanas A., Bajador E., Serrano P. et al. Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2000;343:834-839.
26. McQuaid K. R., Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med.2006;119:624-638.
27. Labenz J., Petersen K. U., Rosch W. et al. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment PharmacolTher. 2003;17:1015-1019.
28. Rostom A., Dube C., Wells G. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev.2002. CD002296.
29. Ekström P., Carling L., Wetterhus S. et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy: a Nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol .1996; 31:753-758
30. Cullen D., Bardhan K.D., Eisner M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. Aliment PharmacolTher .2998;12:135-140.
31. Bianchi Porro G., Lazzaroni M., Petrillo M. et al. Prevention of gastroduodenal damage with omeprazole in patients receiving continuous NSAIDs treatment: a double blind placebo controlled study. Ital J GastroenterolHepatol.1998; 30: 43-47.
32. Bianchi Porro G., Lazzaroni M., Imbesi V. et al. Efficacy of pantoprazole in the prevention of peptic ulcers, induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: a prospective, placebo-controlled, double-blind, parallel-group study. Dig Liver Dis. 2000; 32:201-208.
33. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M. et al. Pantoprazole versus one-week Helicobacter pylori eradication therapy for the prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage in elderly subjects. Aliment PharmacolTher . 2000;14:1077-1082.
34. Stupnicki T., Dietrich K., Gonzalez-Carro P. et al. Efficacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients. Digestion. 2003; 68:198-208.
35. Scheiman J. M., Yeomans N. D., Talley N. J. et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2006; 101:701-710.
36. Yeomans N., Lanas A., Labenz J. et al. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol . 2008;103:2465-2473.
37. Hawkey C. J., Karrasch J. A., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998;338:727-734.
38. Yeomans N. D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med. 1998; 338:719-726.
39. Olteanu D., Balan C., Andronescu A. et al. Efficacy of pantoprazole as compared to omeprazole and misoprostol in NSAID associated gastric ulcer. Gut. 2000;47;Suppl III: A82.
40. Kujundzic M., Ljubicic N., Banic M. et al. The frequency of relapse and bleeding of previous gastroduodenal lesions in NSAID-users on maintenance treatment. Gut. 2000;47;Suppl III: A84.
41. Jensen D., Ho S., Hamamah S. et al. A randomized study of omeprazole compared to misoprostol for prevention of recurrent ulcers and ulcer hemorrhage in high risk patients ingesting aspirin or NSAIDS. Gastroenterology. 2000; 118:A892.
42. Chan F. K., Hung L. C., Suen B. Y. et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized doubleblind trial. Gastroenterology. 2004;127:1038-1043.
43. Lai K. C., Chu K. M., Hui W. M. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med. 2005; 118:1271-1278.
44. Chan F. K., Wong V. W., Suen B. Y. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a doubleblind, randomised trial. Lancet. 2007; 369:1621-1626.
45. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoidarthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-179.
46. Hawkey C., Talley N. J., Yeomans N. D. et al. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal symptoms taking non-steroidal antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol . 2005;100:1028-1036.
47. van Leen M. W., van der Eijk I., Schols J. M. Prevention of NSAID gastropathy in elderly patients: an observational study in general practice and nursing homes. Age Ageing.2007;36: 414-418.
48. Spiegel B. M., Farid M., Dulai G. S. et al. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med. 2006; 119: 427-436.
49. Ibanez L., Vidal X., Vendrell L. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment PharmacolTher. 2006; 23:235-242.
50. van Hecken A., Depre M., Wynants K. et al. Effect of Clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact. 1998; 14:193-205.
51. Delaney J. A., Opatrny L., Brophy J. M. et al. Drug-drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007; 177:347-351.
52. Lai K. C., Lam S. K., Chu K. M. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med. 2002; 346:2033-2038.
53. Chan F. K., Ching J. Y., Hung L. C. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005; 352:238-244.
54. Lai K. C., Chu K. M., Hui W. M. et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:860-865.
55. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180:713-718.
56. Ho P. M, Maddox T. M, Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009;301:937-944.
57. Aubert R. E., Epstein R. S., Teagarden J. R. et al. Proton pump inhibitors effect on clopidogrel effectiveness: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation. 2008;118(suppl 2):S815. Abstract 3998.
58. Siller-Matula J. M., Spiel A. O., Lang I. M. et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J. 2009.157;148:1-5.
59. Compare D, Pica L, Rocco A, et al. Effects of long-term PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO. Eur J Clin Invest 2011;41:380-6.
60. Chan F. K, Graham D. Y. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications—review and recommendations based on risk assessment . Aliment Pharmacol Ther. 2004;10:1051-1061.
61. Saini S. D., Schoenfeld P., Fendrick A. M. et al. Cost-effectiveness of proton pump inhibitor cotherapy in patients taking long-term, low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention. Arch Intern Med. 2008; 168:1684-1690
62. Brown T. J., Hooper L., Elliott R. A. et al. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory
drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modeling. Health Technol Assess. 2006; 10:1-183.
63. Spiegel B. M., Chiou C. F., Ofman J. J. Minimizing complications from nonsteroidal antiinflammatory drugs: cost-effectiveness of competing strategies in varying risk groups. Arthritis Rheum. 2005; 53:185-197.
64. Hur C., Chan A. T. and Tramontano A. C. et al. Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits, and costs, Ann Pharmacother 40 (2006), pp. 1052-1063.
65. Yun H. R., Bae S. C. Cost-effectiveness analysis of NSAIDs, NSAIDs with concomitant therapy to prevent gastrointestinal toxicity, and COX-2 specific inhibitors in the treatment of rheumatoid arthriti. Rheumatol Int. 2005; 25: 9-14.
66. Forgacs I., Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336:2-3.
67. Cheer S. M., Prakash A., Faulds D. et al. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs. 2003; 63: 101-133.
68. Lew E. A. Review article: pharmacokinetic concerns in the selection of anti-ulcer therapy. Aliment PharmacolTher. 1999; 13 (Suppl 5): 11-16.
69. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today. 1999; 35: 765-772.
70. Hahn E., Erlangen H., Bosseckert J. et al. Tolerability and safety profile of pantoprazole based on 100,134 patients: results of a German post-marketing surveillance (PMS) program. Gastroenterology. 1997; 112 (Suppl 4): A138.
71. Dial S., Alrasadi K., Manoukian C. et al. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ. 2004; 171: 33-38.
72. Akhtar A. J., Shaheen M. Increasing incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in African-American and Hispanic patients: association with the use of proton pump inhibitor therapy. J Natl Med Assoc . 2007;99:500-504.
73. Dial S., Delaney J. A., Barkun A. N. et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA. 2004; 294:2989-2995.
74. Beaulieu M., Williamson D., Pichette G. et al. Risk of Clostridium difficile-associated disease among patients receiving proton-pump inhibitors in a Quebec medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:1305-1307.
75. Garcia Rodriguez L. A., Ruigomez A., Panes J. Use of acid-suppressing drugs and the risk of bacterial gastroenteritis/ Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 1418-1423.
76. Kaye J. A., Jick H. Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors. Pharmacotherapy. 2008; 28: 951-959.
77. Laheij R. J., Sturkenboom M. C., Hassing R. J. et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA. 2004; 292:1955-1960.
78. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y. X. Protonpump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med. 2008; 149:391398.
79. Arora G, Singh G, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors for gastroduodenal damage related to nonsteroidal anti-inflammatory drugs or aspirin: twelve important questions for clinical practice. ClinGastroenterolHepatol. 2009;7:725-35.
REFERENCES
1. Lee M., Feldman M. The aging stomach: implications for NSAID gastropathy. Gut. 1997; 41: 425-426
2. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888-1899.
3. Case J.P., Baliunas A.J., Block J.A. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med. 2003;163:169-178.
4. Pincus T., Koch G., Lei H. et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:931-939.
5. Pincus T., Koch G.G., Sokka T. et al. A randomized, double-blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum. 2001;44:1587-1598.
6. Fries J.F., Miller S.R., Spitz P.W. et al. Identification of patients at risk for gastropathy associated with NSAID use. J Rheumatol .1990;20:12-19.
7. Smalley W.E., Griffin M.R., Fought R.L. et al. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med. 1996;11:461-469.
8. Stalnikowicz R., Rachmilewitz D. NSAID-induced gastroduodenal damage: is prevention needed?: A review and metaanalysis. J ClinGastroenterol. 1993:17:238-243.
9. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis: VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520-1528.
10. Micklewright R., Lane S., Linley W. et al. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors. Aliment PharmacolTher. 2003;17:321-332.
11. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1991;115:787-796.
12. Garcia Rodriguez L.A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet .1994;343:769-772.
13. Griffin M.R., Piper J.M., Daugherty J.R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med.1991;114:257-263.
14. Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ.1996;312:1563-1566.
15. Langman M.J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs, Lancet.1994; 343:1075-1078.
16. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med.1995; 123:241-249.
17. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort study. Arch Intern Med.1996; 156:1530-1536.
18. Hernandez-Diaz S., Rodriguez L.A. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/ perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000; 160:2093-2099.
19. Chan F.K. NSAID-induced peptic ulcers and Helicobacter pylori infection: implications for patient management. Drug Saf. 2005; 28:287-300.
20. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ. 1995; 310:827-830.
21. Goldstein J.L., Fort J.G. Incidence of endoscopic gastroduodenal ulcers in subjects on 325 mg qd of aspirin for cardiovascular prophylaxis with placebo, a COX-2 specific inhibitor, or an on specific NSAID: results from a randomized, double-blind, controlled trial GA. American College of Rheumatology Annual Meeting [PosterLB14/523] (23-28 October, 2003) Orlando, FL.
22. Wilcox C.M., Shalek K.A., Cotsonis G. Striking prevalence of over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug use in patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Arch Intern Med. 1994;154:42-46.
23. Niv Y.,Battler A., Abuksis G. et al. Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers. Dig Dis Sci. 2005;50:78-80.
24. Derry S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ. 2000;321:1183-1187.
25. Lanas A., Bajador E., Serrano P. et al. Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2000;343:834-839.
26. McQuaid K.R.,Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med.2006;119:624-638.
27. Labenz J., Petersen K.U., Rosch W. et al. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment PharmacolTher. 2003;17:1015-1019.
28. Rostom A., Dube C., Wells G. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev.2002. CD002296.
29. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S. et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy: a Nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol .1996; 31:753-758
30. Cullen D., Bardhan K.D., Eisner M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. Aliment PharmacolTher .2998;12:135-140.
31. Bianchi Porro G., Lazzaroni M., Petrillo M. et al. Prevention of gastroduodenal damage with omeprazole in patients receiving continuous NSAIDs treatment: a double blind placebo controlled study. Ital J GastroenterolHepatol.1998; 30: 43-47.
32. Bianchi Porro G., Lazzaroni M., Imbesi V. et al. Efficacy of pantoprazole in the prevention of peptic ulcers, induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: a prospective, placebo-controlled, double-blind, parallel-group study. Dig Liver Dis. 2000; 32:201-208.
33. Pilotto A., Di Mario F., Franceschi M. et al. Pantoprazole versus one-week Helicobacter pylori eradication therapy for the prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage in elderly subjects. Aliment PharmacolTher . 2000;14:1077-1082.
34. Stupnicki T., Dietrich K., Gonzalez-Carro P. et al. Efficacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related
gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients. Digestion. 2003; 68:198-208.
35. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J. et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2006; 101:701-710.
36. Yeomans N., Lanas A., Labenz J. et al. Efficacy of esomeprazole (20 mg once daily) for reducing the risk of gastroduodenal ulcers associated with continuous use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol . 2008;103:2465-2473.
37. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998;338:727-734.
38. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med. 1998; 338:719-726.
39. Olteanu D., Balan C., Andronescu A. et al. Efficacy of pantoprazole as compared to omeprazole and misoprostol in NSAID associated gastric ulcer. Gut . 2000;47;Suppl III: A82.
40. Kujundzic M., Ljubicic N., Banic M. et al. The frequency of relapse and bleeding of previous gastroduodenal lesions in NSAID-users on maintenance treatment. Gut. 2000;47;Suppl III: A84.
41. Jensen D., Ho S., Hamamah S. et al. A randomized study of omeprazole compared to misoprostol for prevention of recurrent ulcers and ulcer hemorrhage in high risk patients ingesting aspirin or NSAIDS. Gastroenterology. 2000; 118:A892.
42. Chan F.K., Hung L.C., Suen B.Y. et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized doubleblind trial. Gastroenterology. 2004;127:1038-1043.
43. Lai K.C., Chu K.M., Hui W.M. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med. 2005; 118:1271-1278.
44. Chan F.K., Wong V.W., Suen B.Y. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a doubleblind, randomised trial. Lancet. 2007; 369:1621-1626.
45. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al.Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoidarthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-179.
46. Hawkey C., Talley N.J., Yeomans N.D. et al. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal symptoms taking non-steroidal
antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol . 2005;100:1028-1036.
47. van Leen M.W., van der Eijk I., Schols J.M. Prevention of NSAID gastropathy in elderly patients: an observational study in general practice and nursing homes. Age Ageing.2007;36: 414-418.
48. Spiegel B.M., Farid M., Dulai G.S. et al. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med. 2006; 119: 427-436.
49. Ibanez L., Vidal X., Vendrell L. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment PharmacolTher. 2006; 23:235-242.
50. van Hecken A., Depre M., Wynants K. et al. Effect of clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact. 1998; 14:193-205.
51. Delaney J.A., Opatrny L., Brophy J.M. et al. Drug-drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007; 177:347-351.
52. Lai K.C., Lam S.K., Chu K.M. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med. 2002; 346:2033-2038.
53. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005; 352:238-244.
54. K.C. Lai, Chu K.M., Hui W.M. et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:860-865.
55. Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180:713-718.
56. Ho P.M, Maddox T.M, Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009;301:937-944.
57. Aubert R.E., Epstein R.S., Teagarden J.R. et al. Proton pump inhibitors effect on clopidogrel effectiveness: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation. 2008;118(suppl 2):S815. Abstract 3998.
58. Siller-Matula J.M., Spiel A.O., Lang I.M. et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J. 2009.157;148:1-5.
59. Compare D, Pica L, Rocco A, et al. Effects of long-term PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO. Eur J Clin Invest 2011;41:380-6.
60. Chan F.K, Graham D.Y. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications--review and
recommendations based on risk assessment . Aliment Pharmacol Ther. 2004;10:1051-1061.
61. Saini S.D., Schoenfeld P., Fendrick A.M. et al. Cost-effectiveness of proton pump inhibitor cotherapy in patients taking long-term, low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention. Arch Intern Med. 2008; 168:1684-1690
62. Brown T.J., Hooper L., Elliott R.A. et al. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modeling. Health Technol Assess. 2006; 10:1-183.
63. Spiegel B.M., Chiou C.F., Ofman J.J. Minimizing complications from nonsteroidal antiinflammatory drugs: cost-effectiveness of competing strategies in varying risk groups. Arthritis Rheum. 2005; 53:185-197.
64. C. Hur, A.T. Chan and A.C. Tramontano et al., Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits, and costs, Ann Pharmacother 40 (2006), pp. 1052-1063.
65. Yun H.R., Bae S.C. Cost-effectiveness analysis of NSAIDs, NSAIDs with concomitant therapy to prevent gastrointestinal toxicity, and COX-2 specific inhibitors in the treatment of rheumatoid arthriti. Rheumatol Int. 2005; 25: 9-14.
66. Forgacs I., Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336:2-3.
67. Cheer S.M., Prakash A., Faulds D. et al. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs. 2003; 63: 101-133.
68. Lew E.A. Review article: pharmacokinetic concerns in the selection of anti-ulcer therapy. Aliment PharmacolTher. 1999; 13 (Suppl 5): 11-16.
69. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today. 1999; 35: 765-772.
70. Hahn E., Erlangen H., Bosseckert J. et al. Tolerability and safety profile of pantoprazole based on
100,134 patients: results of a German post-marketing surveillance (PMS) program. Gastroenterology. 1997; 112 (Suppl 4): A138.
71. Dial S., Alrasadi K., Manoukian C. et al. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ. 2004; 171: 33-38.
72. Akhtar A.J., Shaheen M. Increasing incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in African-American and Hispanic patients: association with the use of proton pump inhibitor therapy. J Natl Med Assoc . 2007;99:500-504.
73. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N. et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA. 2004; 294:2989-2995.
74. Beaulieu M., Williamson D., Pichette G. et al. Risk of Clostridium difficile-associated disease among patients receiving proton-pump inhibitors in a Quebec medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:1305-1307.
75. Garcia Rodriguez L.A., Ruigomez A., Panes J. Use of acid-suppressing drugs and the risk of bacterial gastroenteritis/ Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 1418-1423.
76. Kaye J.A., Jick H. Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors. Pharmacotherapy. 2008; 28: 951-959.
77. Laheij R.J., Sturkenboom M.C., Hassing R.J. et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA. 2004; 292:1955-1960.
78. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Protonpump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med. 2008; 149:391-398.
79. Arora G, Singh G, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors for gastroduodenal damage related to nonsteroidal anti-inflammatory drugs or aspirin: twelve important questions for clinical practice. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:725-35.
