CC BY
29
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.24412/2707-6180-2021-63-192-198 УДК 613.2099-053.2 МРНТИ 76.33.31
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ГЛЮТЕН У ДЕТЕЙ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКО-СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Л.Я. КЛИМОВ1, В.А. КУРЬЯНИНОВА123, Е.А. ЧЕРКАСОВА1, М.В. СТОЯН12, Т.А. ИВЕНСКАЯ1, А.В. ЯГУПОВА12, Я.Д. МИРОНОВА1, Л.Д. КОЧНЕВА1 4
'Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия Тородская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, Ставрополь, Россия 3АО «СОГАЗ», Санкт-Петербург, Россия "Краевая детская клиническая больница, Ставрополь, Россия
Климов Л.Я. - https://orcid.org/0000-0002-1766-3869; SPIN-код: 5396-7746
Pathological reactions to gluten in children: definition, classification, clinical and serological characteristics
L.Ya. Klimov', V.A. Kuriyaninova1,2,3, Ye.A. Cherkassova', M.V. Stoyan1,2, T.A. Ivenskaya', A.V. Yagupova1,2, Ya.D. Mironova', L.D. Kochneva1,4 'Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia
Children's municipal clinical hospital named after G.K. Filippsky, Stavropol, Russia 3Stock company " SOGAS", St. Petersburg, Russia "Territorial Children's Teaching Hospital, Stavropol, Russia
Citation/
библиографияльщ сттеме/ библиографическая ссылка:
Klimov LYa, Kuriyaninova VA, Cherkassova YeA, Stoyan MV, Ivenskaya TA, Yagupova AV, Mironova YaD, Kochneva LD. Pathological reactions to gluten in children: definition, classification, clinical and serological characteristics. West Kazakhstan Medical Journal. 2021;63(4):192-198
Климов ЛЯ, Курьянинова ВА, Черкасова ЕА, Стоян МВ,
Ивенская ТА, Ягупова АВ, Миронова ЯД, Кочнева ЛД. балалардаFы Глютенге патологияльщ реакциялар: аньщтамасы, жштелу^ клиникальщ-серологияльщ сипаттамасы. West Kazakhstan Medical Journal. 2021;63(4): 192-198
Климов ЛЯ, Курьянинова ВА, Черкасова ЕА, Стоян МВ, Ивенская ТА, Ягупова АВ, Миронова ЯД, Кочнева ЛД. Патологические реакции на глютен у детей: определение, классификация, клинико-серологическая характеристика. West Kazakhstan Medical Journal. 2021;63(4):192-198
Methods. A comprehensive clinical and laboratory examination of 343 children and adolescents aged 7 months to 17 years with a clinical picture of the syndrome of impaired absorption in the intestine was carried out. The level of anti-tTG IgA, IgG and AGA IgA, IgG in blood serum were determined in all patients. Results. Gluten enteropathy (celiac disease) was diagnosed in 39 (11.4%) patients, NCGS - in 80 (23.3%) patients and 224 (65.3%) children the specific autoantibodies of hypersensitivity to glutenwere absent. The average age at the onset of complaints and verification of the diagnosis in celiac disease was 3.0 ± 0.6 years and 6.3 ± 0.8 years, with NCGS - 3.6 ± 0.5 years and 6.9 ± 0.5 years (p > 0.05). The typical enteral syndrome in the form of unstable stools, bloating, and progressive weight loss is significantly less marked in children with NCGS than in patients with celiac disease. Conclusions. In children with diseases of the gastrointestinal tract, NCGS was detected 2 times more often than celiac disease. The detection of high titers of AGA IgG in relation to AGA IgA is a more sensitive test in diagnosing gluten sensitivity. The administration of a gluten-free diet (GFD) for celiac disease is lifelong, and inNCGS, the duration of GFD is determined during provocative tests while serological testnormalization.
Keywords: celiac disease, gluten hypersensitivity, children, gluten-free diet, antigliadin antibodies, tissue transglutaminase
БалалардаFы глютенге патологияльщ реакциялар: аньщтамасы, жжтелу^
клиникальщ-серологияльщ сипаттамасы
Л.Я. Климов1, В.А. Курьянинова123, Е.А. Черкасова1, М.В. Стоян1,2,
Т.А. Ивенская1, А.В. Ягупова12, Я.Д. Миронова1, Л.Д. Кочнева1,4
Ставрополь мемлекеттж медицина университета, Ставрополь, Ресей
2Филиппский атындагы калалы; балалар клиникальщ аурухана, Ставрополь,
Ресей
3АО «СОГАЗ», Санкт-Петербург, Ресей
49лкелж балалар клиникальщ ауруханасы, Ставрополь, Ресей
Эдктерь 1шектеп с1н,у1 б^зылган синдромыньщ клиникасымен 7 айдан 17 жас;а дейшп 343 балалар мен жасeсmрiмге кешендi клиникалык-зертханалы; тексеру журпзшдг Барлык; пациенттерге ;ан сарысуындагы anti-TTG IgA, IgG жэне IGA Igm, IgG денгеш аныкталды.
Еорытынды. Глютендi энтеропатия (целиакия) 39 (11,4%) наукаста, целиакия
е
Received/ Accepted/ ISSN 2707-6180 (Print)
Климов Л.Я. Келп mycmi/ Басылымга цабылданды/ © 2021 The Authors
e-mail: klimov_leo@mail.ru Поступила: Принята к публикации: Published by West Kazakhstan Marat Ospanov
08.11.2021 10.12.2021 Medical University
емес глютен сезiмталдыFы (ЦЕГС) 80 (23,3%) пациентте жэне 224 (65,3%) балада глютенге аса жогары сезiмталдык;тыц специфика^; аутоантиденелерi аныщталган жо;. Целиакия кезшде шагымдардыц пайда болуыныц жэне диагноздыц верификациясыныц орташа жасы 3,0±0,6 жасты жэне 6,3±0,8 жасты, ЦЕГС кезiнде - 3,6±0,5 жасты жэне 6,9±0,5 жасты (p>0,05) кщ>ады. Т^рак^ты емес нэжю, ентгу жэне прогрессивтi салма; жогалту TYрiндегi типтж iшек синдромы ЦЕГС бар нау;астарда целиакияга Караганда едэуiр аз бащалады. Тжырымдар: А1Ж аурулары бар балаларда целиакияга Караганда ЦЕГС ею есе жиi аны;талды. AGAIgG-га ;атысты жогары титрлерiн аныщталуы глютенге сезiмталдьщ диагнозында анаг^рлым сезiмтал сына;тар болып табылады. Целиакия кезiнде глютениз диетаны (ГСД) тагайындау eмiр бойы болады, ал ЦЕГС кезiнде ГСД-нын ^зактыгы серологиялы; тестшердщ ;алыща келуше ;арай арандату тестiлерi барысында аныщталады.
Негiзгi свздер: целиакия, глютенге жогары сезжталдыц, балалар, глютеназ диета, антиглиадинге царсы антиденелер, miHdiK трансглутаминаза
Патологические реакции на глютен у детей: определение, классификация, клинико-серологическая характеристика
Л.Я. Климов1, В.А. Курьянинова1-2-3, Е.А. Черкасова1, М.В. Стоян1-2, Т.А. Ивенская1, А.В. Ягупова^, Я.Д. Миронова^ Л.Д. Кочневам Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия
2Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, Ставрополь, Россия
ЗАО «СОГАЗ», Санкт-Петербург, Россия
4Краевая детская клиническая больница, Ставрополь, Россия
Методы. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 343 детей и подростков в возрасте от 7 мес до 17 лет с клиникой синдрома нарушенного всасывания в кишечнике. Всем пациентам определяли уровень anti-tTG IgA, IgG и AGA IgA, IgG в сыворотке крови.
Результаты. Глютеновая энтеропатия (целиакия) диагностирована у 39 (11,4%) больных, НЦГЧ (нецелиакийная глютенчувствительность) - у 80 (23,3%) пациентов и у 224 (65,3%) детей отсутствовали специфические аутоантитела гиперчувствительности к глютену. Средний возраст появления жалоб и верификации диагноза при целиакии составил 3,0±0,6 лет и 6,3±0,8 лет, при НЦГЧ - 3,6±0,5 лет и 6,9±0,5 лет (p>0,05). Типичный энтеральный синдром в виде неустойчивого стула, вздутия живота и прогрессирующей потери веса у детей с НЦГЧ выражен в заметно меньшей степени, чем у пациентов с целиакией. Выводы. У детей с заболеваниями ЖКТ НЦГЧ выявлена в 2 раза чаще, чем целиакия. Обнаружение высоких титров AGA IgG по отношению к AGA IgA является более чувствительными тестами в диагностике чувствительности к глютену. Назначение безглютеновой диеты (БГД) при целиакии носит пожизненный характер, а при НЦГЧ продолжительность БГД определяется в ходе провокационных тестов по мере нормализации серологических тестов. Ключевые слова: целиакия, гиперчувствительность к глютену, дети, безглютеновая диета, антиглиадиновые антитела, тканевая трансглутаминаза
Введение
Основным компонентом злаковых растений (пшеница, рожь, ячмень, овёс) является глютен - белок, состоящий из молекул глиадина и глютенина. Наибольший интерес для медицины представляет глиа-дин, в структуре которого содержатся потенциально опасные олигопептиды, не расщепляющиеся в желудочно-кишечном тракте и оказывающие повреждающее действие на слизистую оболочку кишечника [1-3]. У некоторых генетически предрасположенных индивидов при употреблении глютена индуцируется выраженный иммунный ответ, вследствие которого вырабатываются цитокины и аутоантитела, приводящие к апоптозу и выраженной атрофии энтероцитов ворсинок и гиперплазии крипт тонкой кишки [2, 4-6].
Для развития патологического процесса в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антиген-презентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов [7]. После проникновения глютена в слизистой оболочке тонкой кишки происходит селективная активация Т-клеток, заключающаяся в формировании рецептора TCR-5 и увеличении соотношения CD4/CD8 [8]. Центральным событием в патогенезе целиакии является связывание пептидов глиадина с антигенами главного комплекса гистосо-вместимости человека HLA-DQ2 и DQ8 с последующей презентацией их глютен-специфическим CD+ Т-лимфоцитам и развитием иммунно-воспалительно-го процесса в слизистой тонкой кишки. Под действием
кальций-зависимого фермента тканевой трансглута-миназы (TTG) происходит деамидирование пептидов глиадина с формированием отрицательно заряженных эпитопов молекул, что повышает их сродство к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8, способствуя прочному соединению HLA-моле-кулы с рецепторами Т-лимфоцитов (рис. 1).
! Loss of : viiii
Increased / lELs^
Increased mitosis
Crypt elongation
Рис. 1. Схема патогенеза целиакии
Активированные CD4 клетки продуцируют про-воспалительные цитокины (IFNy, TNFa, ТОТр, ]^-10, Ш-1р, TGF-P), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В-лимфоциты к продукции специфических антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе, кальретикули-ну, эндомизию, которые попадают в системную циркуляцию и выявляются при проведении серологического исследования [7, 8].
Пациенты, у которых проявляется негативное воздействие глютена на организм, должны быть исследованы и на другие возможные причины СРК-подобных симптомов, в том числе, непереносимость олиго-, ди-и моносахаридов или синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в кишечнике [4].
В настоящее время частота глютен-зависимых заболеваний в популяции постепенно увеличивается, согласно ряду оценок, их глобальная распространённость среди населения составляет около 5% [9].
Согласно существующим на сегодняшний день взглядам, принято выделять три основные формы реакции на глютен [10-12]:
- аллергическая реакция на пшеницу (пищевая аллергия);
- аутоиммунная реакция (целиакия, герпетиморф-ный дерматит Дюринга);
- неаллергическая/неаутоиммунная - иммуно-опо-средованная реакция (нецелиакийная глютенчувстви-тельность - НЦГЧ).
НЦГЧ - это неаллергическое, неаутоиммунное состояние, характеризующееся кишечными и/или вне-кишечными симптомами, возникающими в результате употребления злаков, содержащих глютен, которые купируются, как только эти злаки удаляются из рациона питания [13]. НЦГЧ поражает от 3 до 6% населения в целом, причем среди женщин заболеваемость выше, чем среди мужчин. Однако точные эпидемиологические данные о распространённости этого состояния, как среди взрослого населения, так и среди детей все
ещё отсутствуют [9, 13, 14]. Анализ распространённости НЦГЧ на сегодняшний день выглядит весьма сложной задачей, учитывая, что, как правило, она манифестирует раньше, чем пациенты обращаются за медицинской помощью, и до настоящего времени нет конкретных биомаркеров, с помощью которых можно верифицировать диагноз [15].
Механизм развития НЦГЧ на сегодняшний день изучен недостаточно. За последние несколько лет в изучении патогенеза НЦГЧ достигнут значительный прогресс, и появились новые данные, подтверждающие роль дисфункции кишечного барьера, изменений в составе кишечной микробиоты и активации врождённого иммунитета в развитии данного заболевания [14, 16]. Согласно исследованиям последних лет, усиление симптомов НЦГЧ может вызывать не только глютен, но и другие компоненты пшеницы (полиолы и фруктаны) [17]. Следует отметить, что при НЦГЧ происходит выработка антител на экзогенно поступивший глиадин, в отличие от целиакии, при которой антитела вырабатываются к тканевым ферментам и структурам стенки тонкой кишки (аутоиммунная реакция) [9, 18].
В клинической картине НЦГЧ выделяют кишечные и внекишечные симптомы. Как правило, симптомы возникают спустя короткое время после употребления в пищу глютена, исчезают через несколько часов или дней после прекращения поступления глютена в организм и манифестируют вновь при повторном его употреблении.
Характерными кишечными симптомами являются боль и дискомфорт в животе, метеоризм, нарушение стула (диарея, реже - запор, либо их чередование). Среди внекишечных симптомов наиболее часто встречаются головная боль, хроническая усталость, повышенная утомляемость, артралгии, миалгии, снижение массы тела, явления дерматита, анемия. Следует отметить, что для детей характерна манифестация заболевания с гастроинтестинальных симптомов, а системные проявления встречаются достаточно редко. У взрослых на первый план выходят внекишечные проявления, отодвигая гастроинтестинальные нарушения на второй план [17, 19-21].
Заметно, что в клинической картине целиакии и НЦГЧ отмечается значительный «перекрест» симптомов. Однако, для НЦГЧ не характерно развитие тяжёлой мальабсорбции, отдалённых осложнений в виде дефицитных состояний, злокачественных новообразований, аутоиммунной патологии, но значительно чаще могут выявляться симптомы аллергии.
В связи с тем, что отсутствуют характерные биохимические, иммунологические и гистопатологические маркеры заболевания, диагноз у пациентов с перси-стирующими кишечными и внекишечными симптомами, находящихся на глютеновой диете, ставится при отсутствии характерных серологических маркеров це-лиакии и пищевой аллергии [9, 22].
Еще одной формной реакций на глютен является аллергическая реакция на пшеницу (пищевая аллергия). Аллергия к белку пшеницы (АБП) - реакция
гиперчувствительности к белку пшеницы, опосредованная иммунными механизмами с активацией тучных клеток. Иммунный ответ может протекать как IgE
- опосредованная реакция, так и без вовлечения ^Е, кроме того, имеет место комбинация обоих механизмов.
АБП - один из наиболее распространённых видов пищевой аллергии. Белки пшеницы - третий по своей значимости и по частоте пищевой аллерген после белков коровьего молока и куриного яйца. Сенсибилизация может развиваться к разным белкам пшеницы: ингибитору а-амилазы, белку липидного трансфера, авенино-подобному белку, глиадину, глютеину. Сенсибилизация возникает в результате взаимодействия антигена с кожными покровами или со слизистой оболочкой дыхательных путей. В отличие от целиакии, которая существует пожизненно, к белку пшеницы с возрастом развивается толерантность [17, 22].
Распространённость АБП в популяции составляет в среднем 3,6%. Развивается, как правило, в раннем детском возрасте, достаточно редко встречается среди детей подросткового возраста и взрослых [9, 23].
Клиническая картина АБП весьма многообразна
- могут отмечаться как гастроинтестинальные симптомы, так и симптомы поражения кожи и респираторного тракта. Проявления АБП наряду с гастроин-тестинальными симптомами, такими как рвота, боли в животе и диарея, включают симптомы, характерные для IgE-опосредованных аллергических реакций в целом: наличие кожных симптомов в виде эритемы, зуда, уртикарий и симптомов со стороны дыхательной системы: приступообразный кашель, бронхообструк-ция и ринорея.
Среди других клинических проявлений могут быть повышенная утомляемость, головные боли, ар-тралгии, миалгии, потеря массы тела. АБП может манифестировать в виде эозинофильного эзофагита. В этом случае, белки пшеницы, могут быть триггером, нарушающим состояние иммунной системы на уровне пищевода с последующей инфильтрацией слизистой оболочки и глубоких слоев эозинофилами. В результате воспалительного ответа возникают повреждения, приводящие к отеку, спазму и развитию стриктур.
Клинические симптомы эозинофильного эзофа-гита характеризуются дисфагией, одинофагией, чувством «застревания» пищи при прохождении пищевого комка по пищеводу.
Одним из редко встречающихся проявлений АБП является анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой. Данная реакция развивается при приеме продуктов, содержащих белок пшеницы (непосредственно ю-глиадин), вскоре после физической нагрузки. Патофизиологические механизмы развития данного состояния на сегодняшний день неизвестны. При попадании аллергена (пшеничной и зерновой муки) через респираторный тракт возникает астма и ринит пекаря. Клиническими проявлениями в данном случае является кашель, затруднение дыхания, удушье, рино-рея. Данная форма АБП не характерна для детского возраста.
Рекомендации по диагностики АБП включают следующие методы: определение специфических IgE, определение IgE к белкам глиадина, кожные пробы (обладают низкой чувствительностью, что связано с отсутствием в коммерческих аллергенах нерастворимой фракции глиадина). Следует учитывать, что перечисленные методы могут не иметь диагностической ценности, например, в случае эозинофильного эзофа-гита. Именно поэтому процесс диагностики при АБП должен включать в себя тщательное изучение анамнеза, лабораторные исследования, направленные на проведение дифференциальной диагностики с другими глютен - зависимыми заболеваниями и, в первую очередь, исключение целиакии [9, 24].
В настоящее время с появлением высокоспецифичных серологических тестов (антитела к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG), антитела к эндомизию - ЭМА, антитела к деамидированным пептидам глиадина - anti-DPG) некорректно выставлять диагноз целиакии, основываясь лишь на клинической картине и положительных антителах к глиадину (AGA) [12, 25]. Согласно консенсусу ESPGHAN (2020), диагностика целиакии в любом возрасте базируется на обнаружении положительных серологических тестов, наличии типичных морфологических признаков и выявлении аллелей HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [26, 27]. В то же время, НЦГЧ - это «диагноз исключения», поставленный после того, как другие заболевания, связанные с воздействием глютена, исключены, при этом могут выявляться положительные AGA, но целиакия у этих пациентов исключена в виду отсутствия генетической предрасположенности [28].
Всё больше исследований посвящается изучению возможного участия глютена в патогенезе ряда других патологических состояний (эпилепсия, аутизм и др.) [7, 29].
Параллельно достижениям медицинской науки в расшифровке иммунологических и неиммунных реакций на глютен, примерно с 2004 года во всём мире отмечается устойчивая тенденция к повышению востребованности БГД, при этом число охваченных ею лиц оказывается значительно выше, чем реальное, и даже прогнозируемое число больных с целиакией [30].
Цель работы - анализ частоты и клинико-сероло-гической картины целиакии и нецелиакийной гиперчувствительности к глютену у детей и подростков с абдоминальными жалобами и наличием титра антиг-лиадиновых антител.
Методы
В исследование включено 343 ребенка (182 мальчика, 161 девочка) в возрасте от 7 мес до 17 лет (средний возраст 7,5 ± 0,3 лет) с жалобами, характерными для типичного синдрома нарушенного всасывания в кишечнике (неустойчивый стул, диспепсические расстройства, рецидивирующие боли в животе, задержка физического развития), находившихся на обследовании и лечении в краевом детском гастроэнтерологическом отделении ГДКБ им. Г.К. Филиппского в 2016-
2019 гг. Всем пациентам проведено серологическое обследование, которое включало определение уровня антител IgA и IgG к глиадину (AGA), к тканевой трансглутаминазе IgA и IgG (anti-tTG).
Диагностика гиперчувствительности к глютену включала в себя: на первом этапе - оценку клинической симптоматики, если она вызывает подозрение на целиакию, то на следующем этапе - определение титра AGA IgA и/или IgG; на третьем этапе - выявление титра anti-tTG IgA и IgG.
Критерии верификации диагноза целиакии и гиперчувствительности к глютену:
- отрицательный уровень AGA IgA, IgG и anti-tTG IgA, IgG -гиперчувствительность к глютену отсутствует;
- положительный титр AGA IgA, IgG при отрицательном титре anti-tTG IgA, IgG - НЦГЧ;
- положительный уровень AGA IgA, IgG и anti-tTG IgA, IgG - целиакия.
Согласно критериям ESPGHAN, всем пациентам с целиакией проведено морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки с оценкой степени атрофии по классификации Marsh-Oberhuber (стадии 3А-3С), генетическое исследование (HLA-типирова-ние) для поиска аллелей предрасположенности к целиакии Dq2/Dq8.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программ ATTESTAT, Statistica 10.0. Параметрические показатели при нормальном распределении признаков оценивались с помощью t-критерия Стьюдента. При аномальном распределении признака использовался U-критерий Манна-Уитни. Анализ непараметрических показателей рассчитывался по критерию хи-ква-драт (х2). Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты
Целиакия верифицирована у 39 (11,4%) обследованных детей, НЦГЧ - у 80 (23,3%), а у 224 (65,3%) пациентов, несмотря на наличие жалоб на абдоминальные боли и нарушения частоты/консистенции стула, лабораторные признаки повышенной чувствительности к глютену отсутствовали. Гендерных различий среди пациентов не выявлено - 19 (48,7%) мальчиков и 20 (51,3%) девочек при целиакии и 42 (52,5%) мальчика и 38 (47,5%) девочек при НЦГЧ.
Возрастная структура пациентов, представленная на рис. 2, демонстрирует, что в группе детей с цели-акией у 30,8% больных установлен диагноз в первые 3 года жизни, в то время как при НЦГЧ - у 25,0%. В подавляющем большинстве случаев верификация диагноза осуществлялась в преддошкольном возрасте - 35,9% при целиакии и 37,9% при НЦГЧ. В младшем школьном возрасте существенных различий не выявлено, а в старшем школьном возрасте в 1,5 раза чаще диагностирована НЦГЧ, чем целиакия. Средний возраст верификации диагноза при целиакии и НЦГЧ составил 6,3 ± 0,8 лет и 6,9 ± 0,5 лет соответственно (Р>0,05).
Пациенты с целиакией
□ до 1 года
■ 1-3 лет
■ 3-7 лет
■ 7-12 лет
■ 12-18лет
Пациенты с НЦГЧ
□ до 1 года
■ 1-3 лет
■ 3-7 лет
■ 7-12 лет
■ 12-18лет
Рис. 2. Возрастная структура пациентов с целиакией и НЦГЧ
Таблица 1
Сравнительный анализ клинической картины у детей с НЦГЧ и целиакией
№ п/п
Симптомы
НЦГЧ, n - 80
диарея
20 (25,0%)
запоры
28 (35,0°%)
рецидивирующие боли в животе
50 (62,5%)
вздутие живота
21 (26,3%)
рвота
20 (25,0%)
аллергические высыпания
6 (7,5%)
задержка роста
27 (33,8%)
дефицит массы тела
38 (47,4%)
Целиакия, n - 39
21 (53,8%)
6 (15,4%)
22 (56,4%)
16 (41,0%)
2 (5,1%)
8 (20,5%)
15 (38,5%)
28 (71,8%)
<0,001
<0,05
>0,05
>0,05
<0,01
<0,01
>0,05
<0,05
р
Клиническая симптоматика у детей с целиакией и НЦГЧ в период верификации диагноза несколько различалась (табл. 1).
Анализируя антропометрические показатели, выявили, что пациенты с целиакией характеризуются более глубоким отставанием в физическом развитии, прежде всего, в массе тела и ИМТ. Так, у детей с це-лиакией по сравнению с НЦГЧ отмечается достоверно более выраженное отставание в массе тела 2^сог = -1,5 ± 0,2 SDS (р<0,02) и ИМТ г^сог = -1,7 ± 0,2 SDS (р<0,005). Средние показатели роста в обеих группах находились в пределах нормы и различия менее значимы (р>0,05).
Рис. 3. Средние отклонения длины тела, массы тела, ИМТ у детей с целиакией и НЦГЧ
Результаты серологического обследования показывают, что положительный титр AGA IgG у детей с НЦГЧ выявлен в 86,3%, а AGA IgA - лишь в 12,5% случаях, в то время как при целиакии - AGA IgA и IgG обнаружены в 60,0% и 76,9% случаях соответственно. Средний уровень IgA при НЦГЧ и целиакии составил 8,9 ± 2,7 Ед/мл и 43,7 ± 7,2 Ед/мл (p<0,001), IgG - 39,9 ± 4,9 Ед/мл и 75,9 ± 9,8 Ед/мл (p<0,001). При целиакии наряду с положительными AGA выявляли достаточно высокий уровень anti-tTG IgA - 118,3 ± 17,3 Ед/мл и в меньшей степени anti-tTG IgG - 22,1 ± 5,2 Ед/мл.
Обсуждение результатов
Анализ показывает, что в структуре пациентов специализированного гастроэнтерологического отделения частота глютен-ассоциированных заболеваний среди детей с жалобами на боли в животе, диспепсию и нарушения частоты и характера стула заметно превосходят таковые в популяции. Очевидно, что выявление целиакии и НЦГЧ может и должно проводиться не только в амбулаторном звене, но и в стационаре.
При сравнительном анализе выявлено, что у детей с целиакией манифестация заболевания отмечается в более раннем возрасте. Так, на первом году жизни первые симптомы нарушенного всасывания в кишечнике, обусловленные введением глютенсодержащих продуктов в пищевой рацион, появились у 20 (51,3%) детей с целиакией, а при НЦГЧ - у 35 (43,8%). Средний возраст появления жалоб при целиакии составил (X ± m) 3,0 ± 0,6 лет, при НЦГЧ - 3,6 ± 0,5 лет (p>0,05).
У пациентов с целиакией доминировал типичный энтеральный синдром: в 2,2 раза чаще отмечался уча-
щённый неустойчивый разжиженный стул с полифекалией и наличием фрагментов непереваренной пищи (p<0,001), в 1,6 раза - вздутие живота и повышенное газообразование (p>0,05), в 1,5 раза - прогрессирующая потеря массы тела (p<0,05), в 2,7 раза - рецидивирующие аллергические высыпания на теле (p<0,01) по сравнению с детьми с НЦГЧ. Жалобы на запоры достоверно чаще встречались у детей с НЦГЧ - в 2,3 раза (p<0,05), рвота - в 4,9 раз (p<0,01) чаще, чем при целиакии. Рецидивирующие боли в животе встречались достаточно часто у детей преддошкольного и школьного возраста и были одной из основных жалоб, составляя при целиакии 56,4% и 62,5% при НЦГЧ.
С учётом неуклонного роста распространённости аутоиммунных заболеваний, к числу которых относится и глютеновая энтеропатия, а также значительной вариабельности клинической картины целиакии, серологический скрининг с использованием высокочувствительных маркеров (anti-tTG IgA, EMA, anti-DPG IgA) должен проводиться у детей и подростков в любом возрасте. При НЦГЧ у подавляющего большинства больных отмечался положительный титр AGA IgG при нормальных показателях AGA IgA. При НЦГЧ средний уровень anti-tTG составил 2,0 ± 0,7 Ед/мл для IgA и 2,8 ± 0,8 Ед/мл для IgG. Отсутствие диагностически значимого уровня anti-tTG и наличие высоких титров AGA IgG у детей с НЦГЧ свидетельствует об отсутствии аутоиммунного характера повреждения слизистой тощей кишки и расценивается как гиперчувствительность к глютену.
Заключение
Среди обследованных детей, направленных из поликлиник и стационаров Ставропольского края с подозрением на целиакию, в 23,3% случаев диагностирована НЦГЧ, что в 2 раза чаще, чем целиакия (11,4%). Очевидно, что использование в качестве диагностических лабораторных тестов любых AGA без верификации уровня anti-tTG IgA, IgG и анализа на генетическую предрасположенность к целиакии в настоящее время не позволяет исключить или подтвердить аутоиммунную природу патологической реакции на глютен.
В диагностике НЦГЧ AGA IgG являются более чувствительными по отношению к AGA IgA. Клиническая картина у детей с НЦГЧ характеризуется доминированием болевого синдрома над кишечной симптоматикой, и у большинства пациентов отсутствует задержка физического развития.
Очевидно, что на наших глазах в мировой гастроэнтерологии происходит существенное расширение патофизиологических представлений о токсических реакциях на глютен, обусловленное практически повсеместным внедрением современных высокочувствительных серологических тестов и выявления генетических маркеров предрасположенности. Эти новые сведения и новые нозологические формы, с одной стороны, позволяют интерпретировать абдоминальную симптоматику, не укладывающуюся в классические описания хорошо известных заболеваний, а
с другой стороны, требуют разработки не только диагностических алгоритмов, но, прежде всего, тактики наблюдения за пациентом и анализа исходов.
Продолжительность БГД у пациентов с различными видами патологических реакций на глютен, от-
нюдь, не одинакова, при этом, если для лечения целиа-кии БГД должна соблюдаться пожизненно, то в случае НЦГЧ, по-видимому, диета может быть не столь жёсткой и протяжённой. Ответы на эти вопросы, судя по всему, будут появляться в ближайшие годы.
Список литературы:
1. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5(10):3839-3853.
2. Collyer EM, Kaplan BS. Nonceliac gluten sensitivity: an approach to diagnosis and management. Curr. Opin. Pediatr. 2016;28(5):638-643.
3. Kabbani TA, Vanga RR, Leffler DA, et al. Celiac disease or non-celiac gluten sensitivity? An approach to clinical differential diagnosis. Am. J Gastroenterol. 2014;109(5):741-746.
4. Elli L, Branchi F, Tomba C, et al. Diagnosis of gluten related disorders: celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World J Gastroenterol. 2015;21(23):7110-7119.
5. Elli L, Roncoroni L, Bardella MT. Non-celiac gluten sensitivity: time for sifting the grain. World J Gastroenterol. 2015;21(27):8221-8226.
6. Fasano A, Sapone A, Zevallos V, et al. Nonceliac gluten sensitivity. Gastroenterology. 2015;148(6):1195-1204.
7. Бельмер СВ, Ревнова МО. Целиакия у детей. М.: ИД «Медпрак-тика-М». 2015;416.
Bel'mer CV, Revnova MO. Celiakija udetej. Medpraktika-M.2015:416.
8. Шумилов ПВ, Мухина ЮГ, Нетребенко ОК, и др. Современные представления о патогенетических механизмах целиакии: определяющая роль в клинических вариантах течения. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016;95(6):110-121. Shumilov PV, Muhina, Netrebenko OK. Sovremennye predstavlenija o patogeneticheskih mehanizmah celiakii: opredeljajushhaja rol' v klinicheskih variantah techenija. Pediatrija. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2016(6):110-21.
9. Гурова ММ. Аллергия к белку пшеницы и непереносимость глютена (обзор литературы). Медицина: теория и практика. 2020;4(1):27—39.
Gurova MM. Allergija k belku pshenicy i neperenosimost' gljutena. Obzor literatury. Medicina: teorija i praktika. 2020(4):27-39.
10. Кондратьева ЕИ, Янкина ГН, Лошкова ЕВ. Различные варианты непереносимости белка пшеницы. Современные представления. Вопросы диетологии. 2016;6(3):57-65.
Kondrat'eva EI, Jankina GN, Loshkova EV. Variants of wheat protein intolerance. Modern understanding. Voprosy dietologii.2016;6(3):57-65.
11. Рославцева ЕА, Сабельникова ЕА. Современные представления о формах непереносимости глютена. Росс. педиатр. журнал. 2013;1:50-55.
Roslavceva EA, Sabel'nikova EA. Modern ideas of forms of gluten intolerance. Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2013:1:50-55.
12. Янкина ГН, Кондратьева ЕИ, Лошкова ЕВ и др. Особенности диагностики и лечения различных форм непереносимости белка пшеницы. Вопр. дет. диетол. 2017;15(1):13-24.
Jankina GN, Kondrat'eva EI, Loshkova EV. Specificities of diagnosis and management of various forms of wheat protein intolerance. Voprosy detskoj dietologii. 2017:15(1):13-24.
13. Serena G, D'Avino P, Fasano A. Celiac disease and non-celiac wheat sensitivity: state of art of non-dietary therapies. Frontiers in Nutrition. 2020;7:1-12.
14. Barbaro MR, Cremon C, Wrona D, et al. Non-celiac gluten sensitivity in the context of functional gastrointestinal disorders. Nutrients. 2020;12(3735):1-21.
15. Volta U, Bardella MT, Calabro A, et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 2014;12:85.
16. Igbinedion SO, Ansari J, Vasikaran A et al. Non-celiac gluten sensitivity: All wheat attack is not celiac. World J Gastroenterology.
2017;23(40):7201—7210.
17. Корниенко ЕА. Нецелиакийная чувствительность к глютену. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;39(3):89—98.
Kornienko EA. Nonceliac sensitivity to gluten. Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2017;39(3):89-98.
18. Gibson PR, Skodje GI, Lundin KEA. Non-coeliac gluten sensitivity. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2017;32:86-89.
19. Ливзан МА, Осипенко МФ, Заякина НВ. Многоликая проблема непереносимости глютена. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;145(9):4-9.
Livzan MA, Osipenko MF, Zajakina NV. The many faces of the problem of intolerance to gluten. Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2017:145(9):4-9.
20. Losurdo G, Principi M, lannone A, et al. Extra-intestinal manifestations of non-celiac gluten sensitivity: an expanding paradigm. World J Gastroenterology. 2018;24(14):1521-1530.
21. Ortiz C. Valenzuelab R, Y Lucero A. Celiac disease, non-celiac gluten sensitivity and wheat allergy: comparison of 3 different diseases triggered by the same food. Revista Chilena Pediatria. 2017;88(3):417-423.
22. Гурова ММ. Глютен-ассоциированные заболевания: особенности клиники и лабораторной диагностики. Обзор. Лабораторная и инструментальная диагностика в клинической практике. 2018;36-43.
Gurova MM. Gluten-associated diseases: features of the clinical presentation and laboratory diagnostics. Overview. Laboratornaja i instrumental'naja diagnostika v klinicheskoj praktike. 2018:36-43.
23. Casella G, Villanacci V, Di Bella C, et al. Non-celiac gluten sensitivity and diagnostic challenges. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018;11(3):197-202.
24. Ricci G, Andreozzi L, Cipriani F, et al. Wheat allergy in children: a comprehensive update. Medicina. 2019;55(400):1-11.
25. Звягин АА; Бавыкина ИА. Практические аспекты дифференциальной диагностики целиакии и гиперчувствительности к глютену. Вопр. дет. диетол. 2015;13(1):37-41.
Zvjagin AA, Bavykina IA. Practical aspects of differential diagnosis of coeliac disease and gluten hypersensitivity. Voprosy detskoj dietologii. 2015:13(1):37-41.
26. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016;1:6-19.
The russian consensus on diagnosis and treatment of coeliac disease in children and adults. Consilium.Medicum. Pediatrija. Prilozhenie. 2016;1:6-19.
27. Husby S, Koletzko S, Kopronay-Szabo IR, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease. J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 2020;70(1):141-157.
28. Vazquez-Roque M, Oxentenko AS. Non-celiac gluten sensitive. Mayo Clin. Proc. 2015;90(9):1272-1277.
29. Бавыкина ИА, Звягин АА, Настаушева ТЛ. Непереносимость глютена и расстройства аутистического спектра: патологический тандем? Вопросы детской диетологии. 2017;15(2):42-44. Bavykina IA, Zvjagin AA, Nastausheva TL. Neperenosimost' gljutena i rasstrojstva autisticheskogo spektra: patologicheskij tandem? Voprosy detskoj dietologii. 2017:15(2):42-44.
30. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012;10:1-13.
