CC BY
469
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.34-008.1-02:547.96
Ливзан М.А.1, Осипенко М.Ф.2, Заякина Н.В.2, Кролевец Т.С.1
МНОГОЛИКАЯ ПРОБЛЕМА НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГЛЮТЕНА
1 ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет», Минздрава России, 644099, Омск;
2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 630091, Новосибирск
Рост распространённости различных вариантов непереносимости глютена связан с изменениями во многих странах мира пищевого поведения, технологии выращивания и обработки злаков, новыми кулинарными технологиями. До недавнего времени целиакия, герпетиформный дерматит и аллергия к пшенице были единственными известными заболеваниями с подтверждённой ролью глютена в их патогенезе. Чувствительность к глютену, не связанная с це-лиакией, — новый синдром непереносимости глютена. Указанное патологическое состояние может быть заподозрено у пациентов с персистирующей желудочно-кишечной и внекишечной симптоматикой, четко ассоциированной с приёмом продуктов, содержащих глютен, при отсутствии серологических маркёров целиакии или подозрении на аллергию к пшенице. В статье представлены современные данные по эпидемиологии, этиопатогенезу, особенностям клинических проявлений и диагностики чувствительности к глютену, не связанной с целиакией.
Ключевые слова: чувствительность к глютену, не связанная с целиакией; глютен-ассоциированные заболевания; СРК-подобные симптомы; аmylase-\trypsin inhibitors (ATIs); антиглиадиновые антитела класса IgG (IgG-AGA), HLADQ2 и DQ8 генотипы, безглютеновая диета.
Для цитирования: Ливзан М.А., Осипенко М.Ф., Заякина Н.В., Кролевец Т.С. Многоликая проблема непереносимости глютена. Клин. мед. 2018; 96(2): 123-128. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-123-128
Для корреспонденции: Заякина Наталья Викторовна - ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета; e-mail: [email protected]
Livsan M.A.1, Osipenko M.F.2, Zayakina N.V.2, Krolevets T.S.1
THE MANY FACES OF THE PROBLEM OF INTOLERANCE TO GLUTEN
1 Omsk State Medical University, 644099, Omsk, Russia;
2 Novosibirsk State Medical University, 630091, Novosibirsk, Russia
Rising incidence of different variants of gluten intolerance associated with changes in eating behaviorin many countries, changes in the technology of growing and processing crops, new culinary technologies. Until recently, celiac disease, dermatitis herpetiformis and wheat allergy were the only known disease with a proven role of gluten in their pathogenesis. Non-celiac gluten sensitivity (NCGS) — a new syndrome of intolerance to gluten. This pathology can be suspected in patients with persistent intestinal and extra-intestinal symptoms clearly associated with the intake of foods containing gluten, the absence of serological markers of celiac disease or suspected allergy to wheat. The paper presents the current data on the epidemiology, etiology and pathogenesis, clinical features and diagnosis NCGS.
Keywords: gluten sensitivity is not associated with celiac disease (NCGS); gluten-related diseases; IBS-like symptoms;
amylase- trypsin inhibitors (ATIs); antigliadinantibodies of class IgG (IgG-AGA), HLADQ2 and DQ8 genotypes, gluten-free diet.
For citation: Livsan M.A., Osipenko M .F., Zayakina N.V., Krolevec T.S. The many faces of the problem of intolerance to gluten . Klin. med. 2018; 96(2): 123-128. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-123-128
For correspondence: Natalya V. Zayakina - assistant of the Department of Internal Medicine Propaedeutics; e-mail: n.v.zayakina1@mail . ru .
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 21.11.16 Accepted 17.01.17
Купирование ряда симптомов при исключении глютена из рациона привело к активному изучению этой проблемы и появлению термина «глютен-ассоциированные заболевания». Рост распространённости различных вариантов непереносимости глютена, возможно, связан с изменением пищевого поведения. Во многих странах стала популярна средиземноморская диета, включающая ряд продуктов, содержащих глютен (в том числе пшеницу) [1]. Потребление пшеницы постепенно заменяет потребление риса во многих странах Северной Африки, Ближнего Востока и Азии [2]. Кроме того, в настоящее время сорта пшеницы имеют более высокое содержание глютена по сравнению с прошлым в связи с изменениями технологий выращи-
вания и обработки. Виды пшеницы, выращиваемой в течение тысяч лет, такие как ТгШепт топососсит и ТгШеит Жсоссит, содержат в меньших количествах пептид 33-мерного глиадина [3]. Кроме того, в хлебе, хлебобулочных и кондитерских изделиях в настоящее время доля глютена выше, чем в прошлом, из-за уменьшенного времени брожения теста [4].
Патология, вызванная глютеном, вероятно, связана с тем, что глютен может провоцировать различные иммунологические реакции прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а ЖКТ должным образом не адаптируется к новому составу продукта. Возможно, что дополнительными факторами, способствующими распространённости глютен-ассоцииро-
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-123-128
Reviews and lectures
Новая номенклатура и классификация глютен-ассоциированных заболеваний согласно данным II Консенсуса по заболеваниям, связанным с глютеном (Лондон, февраль 2011 г.).
ванных заболеваний, являются последствия механизации сельского хозяйства и увеличение использования промышленных пестицидов, что привело к появлению новых сортов пшеницы с высоким содержанием токсичных пептидов.
В 1980-х годах целиакия и герпетиформный дерматит были единственными известными заболеваниями с подтверждённой хорошо документированной ролью глютена в их патогенезе. Совсем недавно глютен и другие белки злаковых были признаны в качестве возможной причины аллергии к пшенице [5]. Кроме того, всё больше пациентов с кишечными и внекишечными симптомами, ассоциированными с приёмом глютена, не имеют клинических и гистологических признаков целиакии. Указанные нарушения были названы глюте-новой гиперчувствительностью [6].
В связи с этим в Лондоне в феврале 2011 г. на II Консенсусе по глютен-ассоциированным заболеваниям комитетом из 15 экспертов была принята новая номенклатура и классификация этих заболеваний [7] (см. рисунок).
Чувствительность к глютену, не связанная с целиа-кией (ЧГНЦ) - новый синдром непереносимости глю-тена. В литературе встречаются другие названия этого расстройства, такие как непереносимость глютена, глютеновая гиперчувствительность или собственно ЧГНЦ [8]. Впервые это патологическое состояние было обсуждено в 2011 г. на первой встрече экспертов и получило название «непереносимость глютена». В 2012 г. группа из 16 экспертов в Мюнхене дала определение этому патологическому состоянию новое название -«чувствительность к глютену, не связанная с целиа-
кией» (ЧГНЦ) (определение Осло), чтобы таким образом отдифференцировать его от целиакии [9].
Впервые сообщения об этом патологическом состоянии появились более 30 лет назад. Накопилось много сообщений, свидетельствующих о существовании пациентов, у которых различные симптомы и прежде всего со стороны ЖКТ исчезают при использовании безглютеновой диеты, но при этом их заболевание не соответствует критериям целиакии. В 2012 г. появились подобные сообщения о симптомах подобного заболевания у детей [10].
ЧГНЦ была впервые описана в 1980 г. [11] как синдром, характеризующийся желудочно-кишечными и внекишечными симптомами, возникающими при приёме глютенсодержащих продуктов у пациентов, не имеющих признаков целиакии или аллергии к пшенице [5].
Общая распространённость ЧГНЦ до сих пор не установлена. По результатам исследований, проведённых в последнее время в Северной Европе, распространённость синдрома раздражённого кишечника (СРК) среди взрослого населения составляет 16-25% [12, 13]. Частота ЧГНЦ в этой популяции, по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, составила 28% [14]. В большом исследовании, проведённом А. Саггоссю и соавт. [15], 276 (30%) из 920 пациентов с СРК-подобными симптомами, в соответствии с Римскими критериями II, страдали от ЧГНЦ. Очевидно, что распространённость ЧГНЦ гораздо больше, нежели целиакии, частота которой в популяции составляет около 1%. Хотя факторы риска для ЧГНЦ ещё не установлены, расстройство, вероятно, чаще встречается у женщин молодого и среднего возраста. Распро-
странённость указанной патологии у детей до сих пор неизвестна.
Несмотря на интерес к проблеме глютена и чувствительности к нему, на сегодняшний день не хватает знаний о патофизиологических механизмах развития заболеваний, ассоциированных с ЧГНЦ. Некоторые исследователи пишут об увеличении инфильтрации и иммунной реактивности слизистой оболочки тонкой кишки при ЧГНЦ. Так, в одном из Норвежских исследований сравнивали биопсийный материал, полученный у пациентов с ЧГНЦ и с целиакией. У пациентов с ЧГНЦ продемонстрировано большее содержание в слизистой оболочке интерферонов у и CD3+ Т-клеток после стимуляции глютеном [16]. Несмотря на это, при инкубации с глиадином в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у пациентов с ЧГНЦ в отличие от слизистой оболочки у пациентов с целиакией не обнаруживается столь значительного количества маркёров воспаления [17]. В качестве триггера изменений в слизистой оболочке тонкой кишки в настоящее время, помимо глиа-дина, рассматривается аmylase-trypsin inhibitors (ATIs). Указанный пшеничный белок был признан мощным стимулятором врождённых иммунных реакций, опосредованных через Toll-подобные рецепторы 4 в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках, которые в свою очередь выделяют цитокины, включая интерлей-кин (ИЛ) 8 и фактор некроза опухоли а, у пациентов с целиакией [18]. Эти изменения обнаружены при исследовании сыворотки крови, биопсийного материала у пациентов с целиакией в сравнении со здоровыми добровольцами. К сожалению, в настоящий момент очень мало данных о подобных исследованиях, проведённых у пациентов с ЧГНЦ.
Клинически ЧГНЦ манифестирует после употребления продуктов, содержащих глютен. Временной про -межуток от приёма глютенсодержащих продуктов до развития первых симптомов колеблется от нескольких часов до нескольких дней. Клиническая картина ЧГНЦ складывается из симптомов СРК и таких симптомов и системных проявлений, как головная боль, боль в мышцах, судороги, онемение верхних и нижних конечностей, хроническая усталость, нечёткость мышления, уменьшение массы тела и анемия. Также ЧГНЦ может проявляться расстройствами поведения, такими как нарушение внимания и депрессия (табл. 1) [19]. Проведено несколько исследований по изучению взаимосвязи между употреблением в пищу глютенсодержащих продуктов и появлением неврологических и психиатрических расстройств, таких как атаксия, периферическая нейропатия, шизофрения, аутизм, депрессия, тревога, галлюцинации. Высказано предположение о влиянии повышенной кишечной проницаемости, также известной при дословном переводе как «синдром дырявой кишки» (leaky gut syndrome) [20]. Это позволяет глютену (или другим белкам, полученным из пшеницы) пересечь барьер кишечника, проникнуть в системный кровоток, а затем и через гематоэнцефалический
Таблица 1
Симптомы ЧГНЦ (на основании наблюдения за 347 пациентами в Университете по изучению целиакии в Мериленде, 2004-2010 гг.) [19]
Симптомы Частота,%
Желудочно-кишечные
Абдоминальная боль 68
Диарея 33
Тошнота
Уменьшение массы тела
Метеоризм
Кожные 40
Эритема
Экзема
Общие
Головная боль 35
Боль в костях, суставах 11
Мышечная контрактура 34%
Онемение рук, ног 20
Хроническая усталость 33
Гематологические
Анемия 20 1
Поведенческие
Расстройство внимания
Депрессия 22
Гиперактивность
Атаксия
Стоматологические
Хронический язвенный стоматит
барьер, вызывая нейровоспаление, либо через эндогенную систему опиатов или систему нейротрансмиссии оказать влияние на центральную нервную систему [21]. ЧГНЦ всё чаще диагностируется у пациентов с СРК, особенно с преобладанием диареи или при смешанной форме СРК. ЧГНЦ даже называют глютенчувствитель-ным СРК [22]. S. Massari и соавт. [23] сообщают, что ЧГНЦ также часто наблюдается у субъектов с аллергией и аллергическими заболеваниями. U. Volta и соавт. [24] доказали, что такое нарушение в 13% случаев встречается у пациентов, имеющих родственников первой линии, больных целиакией.
Поражение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при ЧГНЦ незначительно [25]. Могут наблюдаться лимфоцитарные инфильтраты, которые соответствуют 0 и 1 по классификации Marsh, что отличает это патологическое состояние от целиакии, при которой поражение слизистой оболочки соответствует частичной или субтотальной атрофии ворсинок с гиперплазией крипт, что оценивается как Marsh III и Marsh IV [26]. Изменения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, классифицируемые как Marsh I
126 Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-123-128
Reviews and lectures
Таблица 2
Характеристика глютен-ассоциированных заболеваний
Показатель Целиакия Глютеновая чувствительность, не связанная с целиакией IgE-зависимая аллергия на белый хлеб
Заболеваемость,% 1 0,6-6 1
Генетическая предрасположенность В 95% наблюдений HLA-DQ2 и HLA-DQ8 В 50% наблюдений HLA-DQ2 и HLA-DQ8 В 100% наблюдений атопия
Патогенетические механизмы Аутоиммунная реакция в ответ на поступление глютена Неизвестны, возможно нарушения иммунного ответа IgE-зависимая реакция, реакция на «пшеничные» аллергены
Антитела в сыворотке крови tTG, EMA, DGP, AGA класса IgA и в меньшей степени класса IgG В 50% AGA класса IgA sIgE к пшенице, sIgE к омега-5 глиадину (в случае анафилаксии), в 25% IgG-AGA
Гистологические изменения Marsh I—IV, в большей степени Marsh III или IV Marsh 0, I Marsh 0, I, II
Атрофия слизистой оболочки Присутствует Отсутствует Может присутствовать
Симптомы Желудочно-кишечные и внекишечные Желудочно-кишечные и вне-кишечные Желудочно-кишечные и внекишечные
Необходимость соблюдения безглютеновой диеты Пожизненно Неизвестно Индивидуально, в среднем около 6 лет, в случае анафилаксии - пожизненно
Смертность Повышается Неизвестно Повышается
Примечание. tTG - тканевая трансглутаминаза; EMA -DGP - деаминированный глиадиновый пептид.
или Marsh II, могут также расцениваться как начальные проявления атрофии слизистой оболочки при це-лиакии, однако при этом у пациентов должны также определяться эндомизиальные антитела и/или антитела к тканевой трансглутаминазе. Сочетание указанных диагностических находок является патогномоничным для целиакии и исключает диагноз ЧГНЦ.
В настоящее время не разработано лабораторных маркёров для ЧГНЦ. Единственными известными антителами, которые определяются у пациентов с ЧГНЦ, являются антиглиадиновые антитела - иммуноглобулины (Ig) класса G (IgG-AGA). Этот маркёр, однако, обладает очень низкой чувствительностью и специфичностью, так как обнаруживается в крови при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), а также при других глютен-ассоциированных заболеваниях (герпети-формный дерматит или болезнь Дюринга, глютеновая атаксия). U. Volta и соавт. [27] показали, что IgG-AGA определяются у 56,4% пациентов с ЧГНЦ и у 81,2% пациентов с целиакией. Таким образом, IgG-AGA не могут рассматриваться в качестве маркёра ЧГНЦ, хотя они могут быть полезны, когда есть необходимость подтвердить это патологическое состояние в ситуации, когда целиакия и аллергия к пшенице были исключены и пациент при этом положительно реагировал на без-глютеновую диету [24].
Таким образом, патогномоничных признаков ЧГНЦ не разработано, и на сегодняшний день этот диагноз может быть поставлен только после исключения целиакии или аллергии к пшенице (табл. 2). Подобная неопределённость в диагностике, по мнению многих
эндомизиальные антитела; AGA - антиглиадиновые антитела;
авторов, может быть устранена применением пищевых тестов для постановки диагноза пищевой аллергии. Установлено, что симптомы ЧГНЦ после приёма глютенсодержащих продуктов появляются в течение нескольких дней, тогда как при IgE-зависимой пшеничной аллергии - через несколько часов [14].
На основании имеющейся информации о ЧГНЦ разработан ряд диагностических алгоритмов. Так, T. Kabbani и соавт. [27] предложили диагностический алгоритм, основанный на комбинации наличия или отсутствия различных клинических, серологических и гистологических маркёров для выявления ЧГНЦ и её отличия от целиакии и аллергии к пшенице. Этот алгоритм может оказаться полезным инструментом в клинической практике, так как обеспечивает эффективную оценку симптомов у пациентов, уже находящихся на безглютеновой диете. В соответствии с этим алгоритмом отрицательный генотип HLADQ2 и DQ8, как известно патогномоничный для пациентов с целиа-кией, поможет исключить это заболевание у половины пациентов, не прибегая к поиску дополнительных серологических маркёров и перейти к пищевому тесту (безглютеновая диета и/или исключение моносахаридов, дисахаридов, олигосахаридов и полиолов - Low-FODMAPs Diet). В противном случае проведение биопсии двенадцатиперстной кишки в сочетании с тестом на лабораторные маркёры будет оправданно [28].
6-7 октября 2014 г. в Салерно (Италия) на Международном совещании по глютен-ассоциированным заболеваниям был рассмотрен диагностический алгоритм ЧГНЦ (критерии Салерно). Признано, что при отсутствии чувствительных и специфических биомаркёров,
мониторинг пациента во время приёма глютенсодержа-щих продуктов, а также во время нахождения пациента на безглютеновой диете, является специфичным диагностическим подходом и может быть использован в качестве диагностического критерия ЧГНЦ [29].
ЧГНЦ может быть заподозрена у пациентов с персистирующей кишечной и внекишечной симптоматикой, чётко ассоциированной с приёмом глютен-содержащих продуктов, при отсутствии серологических маркёров целиакии или подозрения на аллергию к пшенице. Предложенный алгоритм включает два этапа: на первом этапе предлагается оценить эффективность безглютеновой диеты, на втором - промо-ниторировать состояние пациента на фоне введения в рацион глютенсодержащих продуктов после 6-не-дельного периода отказа от них. Применять эту схему можно довольно гибко, начиная с любого этапа в зависимости от конкретной клинической ситуации. Так, в полном объёме её можно применять у пациентов, не ограничивающих глютенсодержащие продукты в рационе. Пациенты, изначально находившиеся на без-глютеновой диете, могут оцениваться по данному алгоритму, начиная со второго этапа.
Клиническая оценка по указанной схеме проводится с использованием опросников, представляющих собой модифицированную версию рейтинговой шкалы желудочно-кишечных симптомов (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS). Опросник включает оценку ряда желудочно-кишечных симптомов (абдоминальная боль или дискомфорт, изжога, отрыжка кислым, урчание, вздутие живота, тошнота, рвота, диарея или запор, ощущение неполного опорожнения кишечника, недержание кала) и внекишечных симптомов (дерматит, головная боль, нарушение внимания, усталость, онемение конечностей, судороги и др.), которые пациент оценивает по шкале от 1 (мягкая) до 10 (тяжёлая).
Таким образом, на первом этапе практикующим врачам предлагается еженедельно с помощью упомянутых опросников проводить оценку клинической эффективности безглютеновой диеты в течение 6 нед у пациентов с подозрением на ЧГНЦ и до этого не ограничивающих себя в потреблении глютена. Положительным клиническим ответом будет считаться снижение интенсивности от одного до трёх симптомов на 30% и более от исходного показателя или по крайней мере одного симптома при отсутствии ухудшения других на протяжении как минимум 50% времени наблюдения (не менее 3 нед). Диагноз ЧГНЦ исключается в тех случаях, когда не удалось показать симптоматическое улучшение после 6 нед безглютеновой диеты. Пациенты, не отвечающие на такую терапию, должны быть обследованы на предмет других возможных причин СРК-подобных симптомов, таких как непереносимость диеты FODMAPs или избыточная микробная контаминация тонкой кишки.
На втором этапе для пациентов, ответивших на без-глютеновую диету или получавших такое лечение ра-
нее, предлагается дальнейшая ежедневная клиническая оценка симптомов, возникающих в ответ на 7-дневный приём препаратов, предположительно содержащих глютен (около 8 г/сут). Этот этап предлагается провести по типу одностороннего слепого исследования в клинической практике или двойного слепого исследования в научной практике. Прирост интенсивности симптомов на 30% и более на фоне приёма глютенсодержащих капсул по сравнению с плацебо будет считаться положительным диагностическим критерием для ЧГНЦ.
ЧГНЦ в настоящий момент относится к новым и не до конца изученным клиническим состояниям. В течение последнего десятилетия значительно увеличилось количество публикаций по этой теме. Так, в период между 1971 и 1990 г. насчитывалось около 118 опубликованных работ по ЧГНЦ, а к 2010 г. количество подобных работ увеличилось до 788. О повышенном интересе к этой проблеме свидетельствует и тот факт, что соотношение работ по ЧГНЦ и целиакии увеличилось за последние десятилетия с 1:438 до 1:10 [30]. Тем не менее по-прежнему не ясны критерии диагностики ЧГНЦ, принципы лечения, а также патофизиологические механизмы этого патологического состояния. На сегодняшний день нет проверенных биомаркёров для диагностики ЧГНЦ, каковые имеются для целиакии или аллергии к пшенице, диагностический протокол остаётся громоздким и подходящим, пожалуй, только для крупных эпидемиологических исследований, направленных на установление распространённости этого состояния. Вместе с тем специфические диагностические критерии для ЧГНЦ необходимы для оптимизации клинического ведения пациентов, чтобы избежать самодиагностики и самолечения с помощью безглюте-новой диеты, что сейчас широко и нередко безосновательно всё шире применяется в западных странах.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Volta U., Caio G., Tovoli F., De Giorgio R. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness . Cell. Mol. Immunol. 2013; 10(5): 383-92.
2 . Catassi C Cobellis G. Coeliac disease epidemiology is alive and kicking, especially in the developing world . Dig. Liver Dis. 2007; 39(10): 908-10.
3. Molberg O., Uhlen A.K., Jensen T., Flaete N.S., Fleckenstein B., Arentz-Hansen H. et al. Mapping of gluten T-cell epitopes in the bread wheat ancestors: implications for celiac disease . Gastroenterology. 2005; 128(2): 393-401.
4. Gobbetti M., Giuseppe Rizzello C., Di Cagno R., De Angelis M. Sourdough lactobacilli and celiac disease . Food Microbiol. 2007; 24(2): 187-96.
5 . Catassi C . Gluten sensitivity. Ann. Nutr. Metab. 2015; 67(Suppl. 2): 16-26.
6. Leonard M.M., Vasagar B. US perspective on gluten-related diseases. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014; 7: 25-37.
7. Tovoli F., Masi C., Guidetti E., Negrini G., Paterini P., Bolondi L. Clinical and diagnostic aspects of gluten related disorders World J. Clin. Cases. 2015; 3(3): 275-84.
8. Sapone A., Bai J.C., Ciacci C., Dolinsek J., Green P.H., Hadjivas-siliou M . et al . Spectrum of gluten disorders: consensus on new
nomenclature and classification. BMC Med. 2012; 10: 13. doi: 10.1186/1741-7015-10-13.
9. Ludvigsson J.F., Leffler D.A., Bai J.C., Biagi F., Fasano A., Green P.H. et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013; 62(1): 43-52.
10. Mastrototaro L., Castellaneta S., Gentile A., Fontana C., Tandoi E., Dellatte S . et al . Gluten sensitivity in children: clinical, serological, genetic and histological description of the first pediatric series. Dig. LiverDis. 2012; 44(Suppl. 4): S254-55.
11. Cooper B.T., Holmes G.K., Ferguson R., Thompson R.A., Allan R.N., Cooke W.T. Gluten-sensitive diarrhea without evidence of celiac disease . Gastroenterology. 1981; 81(1): 192-4.
12. Krosgaard L.R., Engsbro A.L., Bytzer P. The epidemiology of irritable bowel syndrome in Denmark. A population-based survey in adults < 50 years of age . Scand. J. Gastroenterol. 2013; 48(5): 523-9.
13. Breckan R.K., Asfeldt A.M., Straume B., Florholmen J., Pauls-sen E.J. Prevalence, comorbidity, and risk factors for functional bowel symptoms: a population-based survey in Northern Norway. Scand. J. Gastroenterol. 2012; 47(11): 1274-82.
14. Biesiekierski J.R.,Newnham E.D., Irving P.M., Barrett J.S., Haines M., Doecke J.D. et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: A double-blind randomized placebo-controlled trial . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(3): 508-14.
15. Carroccio A., Mansueto P., Iacono G., Soresi M., D'Alcamo A., Cav-ataio F. et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: Exploring a new clinical entity. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(12): 1898-906.
16. Brottveit M., Beitnes A.R., Tollefsen S., Bratlie J.E., Jahnsen F.L., Johansen F. et al. Mucosal cytokine response after short-term gluten challenge in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity Am. J. Gastroenterol. 2013; 108(5): 842-50.
17. Bucci C., Zingone F., Russo I., Morra I., Tortora R., Pogna N. et al. Gliadin does not induce mucosal inflammation or basophil activation in patients with non-celiac gluten sensitivity Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 11(10): 1294-9.e1.
18. Junker Y., Zeissig S., Kim S., Barisani D., Wieser H., Leffler D.A. et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4 . J. Exp. Med. 2012; 209(13): 2395-408.
19. Trankone R., Jabri B. Coeliac disease and gluten sensitivity. J. Intern. Med. 2011; 269(6): 582-90.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-123-128
Reviews and lectures
20. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardi-no P. et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51(4): 418-24.
21. Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W.A. Vagal pathways for micro-biome-brain-gut axis communication . Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 817: 115-33.
22. Armstrong D., Don-Wauchope A.C., Verdu E.F. Testing for gluten-related disorders in clinical practice: the role of serology in managing the spectrum of gluten sensitivity. Can. J. Gastroenterol. 2011; 25(4): 193-7.
23. Massari S., Liso M., De Santis L., Mazzei F., Carlone A., Mauro S. et al . Occurrence of nonceliac gluten sensitivity in patients with allergic disease . Int. Arch. Allergy Immunol. 2011; 155(4): 389-94.
24. Volta U., Tovoli F., Cicola R., Parisi C., Fabbri A., Piscaglia M. et al. Serological tests in gluten sensitivity (Nonceliac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol. 2012; 46(8): 680-5.
25. Sapone A., Lammers K.M., Casolaro V., Cammarota M., Giuliano M . T. , De Rosa M . et al . Divergence of gut permeability and mu-cosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011; 9: 23. doi: 10.1186/1741-7015-9-23.
26. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R., Mearin M.L., Phillips A., Shamir R . et al . European Society for pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the diagnosis of coeliac disease . J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012; 54(1): 136-60.
27. Kabbani T.A., Vanga R.R., Leffler D.A., Villafuerte-Galvez J., Pal-lav K., Hansen J. et al. Celiac disease or non-celiac gluten sensitivity? An approach to clinical differential diagnosis. Am. J. Gastroenterol. 2014; 109(5): 741-6.
28. Elli L., Branchi F., Tomba C., Villalta D., Norsa L., Ferretti F. et al. Diagnosis of gluten related disorders: celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World. J. Gastroenterol. 2015; 21(23): 7110-9.
29. Catassi C., Elli L., Bonaz B., Bouma G., Carroccio A., Castillejo G. et al. Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno experts' criteria. Nutrients. 2015; 7(6): 4966-77.
30. Catassi C., Bai J.C., Bonaz B., Bouma G., Calabrö A., Carroccio A. et al. Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013; 5(10): 3839-53.
Поступила 21.11.16 Принята в печать 17.01.17
