CC BY
54
я
ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ГЛЮТЕН-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Ливзан М.А.1, Осипенко М.Ф.2, Заякина Н.В.2, Кролевец Т.С.1
1 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омский Государственный Медицинский Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВПО ОмГМУ Минздрава России)
2 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет», Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России)
PRINCIPLES OF DIAGNOSIS OF GLUTEN-ASSOCIATED DISEASES
Livzan M.A.1, Osipenko M.F.2, Zayakina N.V.2, Krolevets T.S.1
1 Russian Federation, Omsk, Federal State Educational Institution of Higher Vocational Education "Omsk State Medical University", the Ministry of Health of the Russian Federation
2 Russian Federation, Novosibirsk, Federal State Educational Institution of Higher Vocational Education "Novosibirsk State Medical University", the Ministry of Health of the Russian Federation
Ливзан Мария Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ОмГМУ, проректор по НИР.
Осипенко Марина Федоровна — заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней НГМУ. Заякина Наталья Викторовна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней НГМУ. Кролевец Татьяна Сергеевна — аспирант кафедры факультетской терапии ОмГМУ. Livzan Maria — PhD, chief of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases. Osipenko Marina — chief of department of internal diseases. Zayakina Natalia — assistant of department of internal diseases.
Krolevets Tatyana — post-graduate of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases.
Резюме
На фоне увеличения потребления глютен-содержащих продуктов населением отмечается увеличение распространенности и расширение спектра глютен-ассоциированных заболеваний. Глютен и другие белки злаковых были признаны в качестве возможной причины аллергии к пшенице, был описан новый синдром глютеновой непереносимости — чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (ЧГНЦ). В статье представлен современный взгляд на проблему глютен-ассоциированных заболеваний, раскрыто понятие ЧГНЦ, подходы к диагностике и рекомендации по ведению пациентов с данной патологией.
Ключевые слова: глютен, целиакия, гиперчувствительность к глютену, диагностика. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 4-7
Кролевец Татьяна Сергеевна
Krolevets Tatyana S. mts-8-90@mail.ru
Summary
According the background of increasing consumption of gluten-containing products by the population increase in the prevalence and expanding the range of gluten-related diseases was marked. Gluten proteins and other cereals have been recognized as a possible cause of allergies to wheat, and non-celiac gluten sensitivity has been described as a new syndrome (NCGS). The article presents a modern view on the problem of gluten-related diseases, definition of NCGS, approaches to the diagnosis and recommendations for management of patients with this pathology.
Keywords: gluten, celiac disease, gluten hypersensitivity, diagnostics.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 4-7
В последние десятилетия в связи с глобальными изменениями в пищевом рационе, наблюдается патоморфоз уже известных заболеваний, ассоциированных с питанием, а также появление новых заболеваний. Яркой иллюстрацией этому является патология, ассоциированная с непереносимостью глютена. Во-первых, изменились объемы потребления населением и качество глютен-содержа-щих продуктов. Так, во многих странах стала популярна средиземноморская диета, включающая ряд продуктов, содержащих глютен (в том числе пшеницу) [1]. Параллельно с этим, употребление пшеницы постепенно стало заменять потребление риса во многих странах Северной Африки, Ближнего Востока, и Азии: так, по данным эпидемиологических исследований годовое традиционное потребление риса в этих странах уменьшилось за 5 десятилетий на 30% [2]. Во-вторых, виды пшеницы, выращиваемой в течение тысяч лет, такие как ТгШсиш шопососсиш и ТгШсиш ^соссиш, содержат в меньших количествах пептид 33-мерного глиадина, в то время как современные сорта пшеницы имеют более высокое содержание глютена по сравнению с прошлым, в связи с изменениями технологий выращивания и обработки [3]. В-третьих, хлеб, хлебобулочные и кондитерские изделия в настоящее время содержат более высокую долю глютена, чем в прошлом из-за уменьшения времени брожения теста [4]. Следовательно, в рационе современного человека не только увеличилась доля изделий из пшеницы, но и увеличилось содержание в них токсичного глютена. Патология, вызванная глютеном, вероятно, связана с тем, что глютен может провоцировать различные иммунологические реакции прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта, который должным образом не адаптируется к новому составу продукта. Возможно, что дополнительными факторами, способствующими распространенности глютен-ассоциированных заболеваний, являются и последствия механизации сельского хозяйства и использования промышленных пестицидов, что привело к появлению новых сортов пшеницы с высоким содержанием токсичных пептидов.
На фоне увеличения потребления глютен-содер-жащих продуктов населением отмечается увеличение распространенности и расширение спектра глютен-ассоциированных заболеваний. Так, еще в 1980-х годах целиакия и герпетиформный дерматит были единственными известными заболеваниями с подтвержденной хорошо документированной ролью глютена в их патогенезе. За последние 50 лет согласно эпидемиологическим данным, произошло четырехкратное увеличение диагностированных случаев целиакии. Является ли эта динамика истинным увеличением роста заболеваемости, либо отражает внедрение в клиническую практику эффективной стратегии по диагностике целиакии, еще требует осмысления. Измелись и подходы к скринингу целиакии, описаны новые проявления заболевания и особенности течения в различные возрастные периоды жизни человека. В этой связи заслуживает внимания опубликованный в феврале 2016 года согласительный документ, принятый 17 экспертами из 10 европейских стран — Пражский консенсус [5] по диагностике и ведению пациентов от детского возраста к периоду взросления.
Совсем недавно, в 2000-х годах, глютен и другие белки злаковых были признаны в качестве возможной причины аллергии к пшенице [6], и несколько позже был описан новый синдром глютеновой непереносимости — чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (ЧГНЦ). Уже в феврале 2011 года на II Консенсусе по глютен-ассоцииро-ванным заболеваниям комитетом из 15 экспертов была принята новая номенклатура и классификация данных заболеваний [7] (рис. 1).
На сегодняшний день нет проверенных биомаркеров для диагностики ЧГНЦ, каковые имеются для целиакии или аллергии к пшенице, диагностический протокол остается громоздким и подходящим, пожалуй, только для крупных эпидемиологических исследований, направленных на установление распространенности этого состояния. Клинически ЧГНЦ манифестирует после употребления продуктов, содержащих глютен. Временной промежуток от приема глютенсодержащих продуктов до развития первых симптомов колеблется от нескольких
Рисунок 1
Новая номенклатура и классификация глютен-ассоциированных заболеваний согласно данных II Консенсуса по заболеваниям, связанным с глютеном (Лондон, февраль 2011 г.)
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 133 | № 9 2016
передовая статья | leading article
часов до нескольких дней [8]. Клиническая картина ЧГНЦ складывается из симптомов СРК и таких симптомов и системных проявлений, как головная боль, боль в мышцах, судороги, онемение верхних и нижних конечностей, хроническая усталость, нечеткость мышления — «затуманеный ум», потеря массы тела и анемия. Также ЧГНЦ может проявляться расстройствами поведения, такими как: нарушение внимания и депрессия (таблица 1) [9]. Было высказано предположение о влиянии повышенной кишечной проницаемости, также известной при дословном переводе как «синдром дырявой кишки» («leaky gut syndrome») [10]. Это позволяет глютену (или другим белкам, полученным из пшеницы) пересечь барьер кишечника, проникнуть в системный кровоток, а затем и через гематоэнцефалический барьер, вызывая нейро-воспаление или через эндогенную систему опиатов или систему нейротран-смиссии оказать влияние на центральную нервную систему [11]. ЧГНЦ все чаще диагностируется у пациентов с СРК, особенно, с преобладанием диареи или при смешанной форме СРК. ЧГНЦ даже
называют «глютен-чувствительным синдромом раздраженного кишечника» [12].
Таким образом, патогномоничных признаков ЧГНЦ не разработано, и на сегодняшний день этот диагноз может быть поставлен только после исключения цели-акии или аллергии к пшенице (таблица 2). Подобная неопределенность в диагностике по мнению многих авторов может быть решена применением пищевых тестов для постановки диагноза пищевой аллергии. Было установлено, что симптомы ЧГНЦ после приема глютенсодержащих продуктов появляются в течение нескольких дней, тогда как при 1дЕ-зависимой пшеничной аллергии спустя несколько часов [13].
6-7 октября 2014 года в Солерно, в Италии, на Международном совещании по глютен-ассоциирован-ным заболеваниям был рассмотрен диагностический алгоритм ЧГНЦ (критерии Солерно). Было признано, что при отсутствии чувствительных и специфических биомаркеров, мониторинг пациента во время приема глютенсодержащих продуктов, а также во время нахождения пациента на безглютеновой диете, является специфичным диагностическим
Таблица 1
Симптомы глютеновой чувствительности, не связанной с целикакией (на основании наблюдения 347 пациентов в Университете по изучению Целиакии в Мериланд, 2004-2010 гг.)
Симптомы Частота встречаемости, %
Желудочно-кишечные
Абдоминальная боль 68
Диарея 33
Кожные 40
Общие
Головная боль 35
Боль в костях,суставах 11
Мышечная контрактура 34
Онемение рук, ног 20
Хроническая усталость 33
Гематологические
Анемия 20
Депрессия
22
Таблица 2
Характеристика глютен-
ассоциированных
заболеваний
Примечание:
tTG — тканевая трансглутаминаза, EMA — эндомизиальные антитела, AGA — антиглиадиновые антитела DGP — деаминированный глиадиновый пептид.
Гистологические изменения Marsh I-IV, в большей степени Marsh III или IV Marsh 0, I Marsh 0, I, II
Атрофия слизистой Присутствует Отсутствует Может присутствовать
Симптомы Кишечные и внекишечные Кишечные и внекишечные Кишечные и внекишечные
Необходимость соблюдения безглютеновой диеты Пожизненно Неизвестно Индивидуально, в среднем около 6 лет, в случае анафилаксии — пожизненно
Смертность Повышается Неивестно Повышается
Характеристика Целиакия Глютеновая чувствительность, не свящанная с целиакией 1дЕ-зависимая аллергия на белый хлеб
Заболеваемость 1% 0,6-6% 1%
Генетическая предрасположенность В 95% HLA-DQ2 и HLA-DQ8 В 50% HLA-DQ2 и HLA-DQ8 В 100% атопия
Патогенетические механизмы Аутоиммунная реакция в ответ на поступление глютена Неивестны, возможно, нарушения иммунного ответа ^Е-зависимая реакция, реакция на «пшеничные» аллергены
Антитела в сыворотке крови
tTG, EMA, DGP, AGA класса IgA и в меньшей степени класса IgG
В 50% AGA класса IgA
sIgE к пшенице, sIgE к омега5-глиадину (в случае анафилаксии), в 25% IgG-AGA
подходом и может быть использован в качестве диагностического критерия ЧГНЦ [14].
ЧГНЦ может быть заподозрена у пациентов с персистирующей кишечной и внекишечной симптоматикой, четко ассоциированной с приемом глютенсодержащих продуктов, при отсутствии серологических маркеров целиакии или подозрения на аллергию к пшенице. Предложенный алгоритм состоит из двух этапов: на 1 этапе предлагается оценить эффективность безглютеновой диеты, на 2 этапе — промониторировать состояние пациента на фоне введения в рацион глютенсодержащих продуктов после 6-недельного периода отказа от них. Применять данную схему можно довольно гибко, начиная с любого этапа в зависимости от конкретной клинической ситуации. Так, в полном объеме ее можно применять к пациентам, не ограничивающим в пище глютенсодержащие продукты. Пациенты, изначально находившиеся на безглютеновой диете, могут оцениваться по данному алгоритму, начиная со второго этапа. Таким образом, на первом этапе практикующим врачам предлагается еженедельно проводить оценку клинической эффективности безглютеновой диеты в течение 6 недель у пациентов с подозрением на ЧГНЦ и до этого не ограничивающих себя в потреблении глютена. Положительным клиническим ответом будет считаться снижение интенсивности от одного до трех симптомов на 30% и более от исходного или, по крайней мере, одного симптома при отсутствии ухудшения других на протяжении как минимум 50% времени наблюдения (как минимум 3 недели). Диагноз ЧГНЦ исключается в случаях, когда не удалось показать симптоматическое улучшение после шести недель безглютеновой диеты. На 2 этапе для пациентов, ответивших на безглю-теновую диету или находящихся на данном лечении ранее, предлагается дальнейшая ежедневная
Литература
1. Volta U., Caio G., Tovoli F. et al. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cell. Mol. Immunol. 2013; 10: 383-392.
2. Catassi C., Cobellis G. Coeliac disease epidemiology is alive and kicking, especially in the developing world. Dig. Liver Dis. 2007; 39: 908-910.
3. Molberg O., Uhlen A. K., Jensen T. et al. Mapping of gluten T-cell epitopes in the bread wheat ancestors: implications for celiac disease. Gastroenterology. 2005; 128: 393-401.
4. Catassi C. Gluten Sensitivity. Ann. Nutr. Metab. 2015; 67 (Suppl. 2):16-26.
5. Ludvigsson JF, et al. Transition from childhood to adulthood in coeliac disease: the Prague consensus report Gut 2016; 65: 1242-1251.
6. Leonard M. M., Vasagar B. US perspective on gluten-related diseases. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014; 7: 25-37.
7. Sapone A., Bai J. C., Ciacci C. et al. Spectrum of gluten disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012; 7: 10-13.
8. Biesiekierski J. R., Iven J. Non-coeliac gluten sensitivity: pie-cing the puzzle together. United European Gastroenterology Journal. 2015; 3: 160-5.
9. Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W. A. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 817: 115-133.
клиническая оценка симптомов, возникающих в ответ на 7-дневный прием препаратов, предположительно содержащих глютен (около 8 г/сут). Данный этап предлагается провести по типу одностороннего слепого исследования в клинической практике или двойного слепого — в научной практике. Прирост интенсивности симптомов на 30% и более на фоне приема глютен-содержащих капсул по сравнению с плацебо будет считаться положительным диагностическим критерием для ЧГНЦ.
Однако специфические диагностические критерии для ЧГНЦ необходимы для оптимизации клинического ведения пациентов, чтобы избежать самодиагностики и самолечения с помощью безглютеновой диеты. Беспокойство среди широкой общественности о влиянии на здоровье пшеницы резко возрастает, и только в США треть взрослого населения заявили о своем желании сократить или прекратить потребление глютен-содержащих продуктов. Рынок продуктов, не содержащих глютен, оценивался в 2013 году $ 1.77 миллиарда в США (3 420 000 000 $ во всем мире) и по прогнозам, увеличится до почти $ 24 млрд в США к 2020 году фа^а 2015). В разгар дискуссии о неблагоприятных последствиях глютена, забывается, что пшеница и другие зерновые культуры обладают огромное диетической ценностью. Например, в Великобритании Национальное общество по питанию (NDNS) продемонстрировало, что хлеб способствует усвоению 11% суточного потребления белка, 18-21% пищевых волокон (не крахмальных полисахаридов), 15-16% тиамина (витамин В1), 10-11% ниацина (витамин В3), 12% фолатов (витамин В9), 15-16% железа, 15-19% кальция [15].
Таким образом, длительное применение аглюте-новой диеты должно быть ограничено доказанными случаями глютен-ассоциированных заболеваний, что делает актуальным дальнейшее изучение патологии, ассоциированной с потреблением глютена.
10. Armstrong D., Don-Wauchope A. C., Elena F. et al. Testing for gluten-related disorders in clinical practice: the role of serology in managing the spectrum of gluten sensitivity. Can. J. Gastroenterol. 2011; 25: 193-197.
11. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A. et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51: 418-424.
12. Catassi C., Bai J.C., Bonaz B. et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity: The New Frontier of Gluten Related Disorders. Nutrients. 2013; 5: 3839-3853.
13. Elli L., Branchi F., Tomba C. et al. Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World. J. Gastroenterol. 2015; 21 (23): 7110-7119.
14. Catassi C., Elli L., Bonaz B. et al. Diagnosis ofNon-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts' Criteria. Nutrients. 2015; 7: 4966-4977.
15. Shewry P. R., Hey S. J. Do we need to worry about eating wheat? Nutr. Bull. 2016; 41 (1), 6-13.
16. Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W. A. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 817: 115-133.
