CC BY
45
УДК616.24 - 005.3
ПАТОГЕНЕЗ И ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА
B.C. Задионченко, A.M. Щикота, И.В. Погонченкова, О.И. Нестеренко, Н.Б. Холодкова, Ю.В. Игнатова, K.A. Алдушина, Н.В. Данилова, Т.Т. Анисина
Московский государственный медико-стоматологический университет
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническое легочное сердце, дисфункция эндотелия Key words: chronic obstructive pulmonary diseases, chronic pulmonary heart, endothelium dysfunction
Диагностика и лечение хронического легочного сердца представляет собой проблему, многие аспекты которой остаются нерешенными до настоящего момента. Прогресс современной медицины позволил увеличить продолжительность жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой, а формирование легочного сердца резко снижает качество жизни больных и во многом предопределяет неблагоприятный исход заболевания. При присоединении правожелудочковой недостаточности 3-летняя выживаемость пациентов не превышает 40% (в странах ЕС 24% больничных смертей — это больные с хронической сердечной недостаточностью различного генеза [15,20,29].
Лечение недостаточности кровообращения при хроническом легочном сердце зачастую бывает малоэффективно и затруднительно, в первую очередь из-за отсутствия до настоящего времени международных стандартов терапии, во-вторых, в связи с тем, что при ее назначении зачастую не учитываются патогенетические особенности легочного сердца [8].
Впервые изменения сердца при легочной патологии диагностированы в 1819 г. Лаэннеком. Термин «легочное сердце» введен в 1935 г. Марком Джинном и Уайтом. В настоящее же время общепринятым считается определение хронического легочного сердца, предложенное в 1991 г. В. П. Сильвестровым: «Под легочным сердцем
следует понимать весь комплекс нарушений гемодинамики (в первую очередь вторичную легочную гипертензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного аппарата и проявляющийся на конечном этапе необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с прогрессирующей недостаточностью кровообращения».
Как следует из этого определения, пусковым механизмом легочного сердца является гипокси-ческая легочная вазоконстрикция, приводящая к легочной гипертонии (выше 30 мм рт. ст. систолического и 9 мм рт. ст. диастолического АД) [21,27].
Принято различать в соответствии с классификацией Н.Р. Палеева 3 стадии легочной гипертонии: I стадия — транзиторная, при которой давление в легочной артерии повышается только при физической нагрузке и обострении брон-холегочного заболевания; II стадия — наличие легочной гипертонии в покое и вне обострения бронхолегочной патологии; III стадия — стойкая легочная гипертония с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и ре-моделированием сосудистого ложа легких (пролиферация интимы, гипертрофия средней оболочки, утолщение адвентиции, увеличение числа сосудов мышечного типа). При этом каждое обострение бронхолегочного заболевания вызывает резкое повышение давления в системе легочной артерии и прогрессирование механизмов
развития легочной гипертонии. В основе ее лежит ряд патогенетических факторов: альвеолярная гипоксия и гиперкапния с альвеолярно-капиллярным рефлексом, повышение внутри-альвеолярного и внутригрудного давления, поли-цитемия, изменение реологии крови, метаболизма биологически активных веществ и легких [5].
Тканевая гипоксия и постепенно нарастающая дисфункция правых отделов сердца ведут к нейрогуморальным нарушениям, во многом схожим с изменениями при сердечной недостаточности ишемического генеза. Это, прежде всего, нарушение синтеза NO с дальнейшим прогрес-сированием эндотелиальной дисфункции, снижение концентрации натрийуретического фактора в плазме крови, препятствующее вазодила-тации легочных сосудов, а также активация ренин-ангиотензинной системы, усиление секреции альдостерона в ответ на хроническую гипоксию и ацидоз, в конечной стадии — генерация фактора некроза опухоли-а.
Гипоксия приводит к повышению уровня ки-нинов с последующим истощением калликреин-кининовой системы. У больных с хроническим легочным сердцем отмечены повышение концентрации эндотелина в венозной крови, дисбаланс в системе лейкотриены/простагландины со снижением уровня вазодилатирующих агентов [11,28].
Одно из центральных мест в патогенезе сердечной недостаточности занимает хроническая гиперактивация симпатоадреналовой системы. Ведущая роль в ее реализации отводится норад-реналину — независимому предиктору смерти больных с хронической сердечной недостаточностью. По данным J.N. Cohn (1984), при повышении уровня норадреналина в крови с 600 пг/мл до 900 пг/мл общая летальность при ХСН увеличивается в 2,3 раза. Чрезмерная активация симпатоадреналовой системы приводит к развитию ряда патологических эффектов, в числе которых увеличение возбудимости клеток миокарда с его электрической нестабильностью, разнообразным нарушением ритма и повышением частоты сердечных сокращений, вследствие чего снижается эффективность диастолы; провокация ишемии миокарда, прямое токсическое влияние катехоламинов на кардиомиоциты.
Увеличиваются оксидантный стресс, гибер-нация участков миокарда и активация апоптоза,
ухудшается гемодинамика в результате систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, происходит гипертрофия миокарда (норэпинефринопосредованный рост кардиоми-оцитов), стимуляция вазоконстрикторных и антидиуретических нейрогуморальных систем, изменение чувствительности и количества активных р-адренорецепторов сердца, увеличение числа р-адренорецепторов [16]. Увеличивается и пул адреналина, который оказывает прямое стимулирующее действие на секрецию антидиуретического гормона, а он вызывает задержку жидкости в организме, гипонатрийемию разведения, кроме того, обладает прямым вазапрес-сорным свойством. Увеличение пред- и постнагрузки, обусловленное гиперволемией и периферической вазоконстрикцией, способствует прогрессированию недостаточности кровообращения.
С высокой активностью симпатоадреналовой системы связывают и так называемый воспалительный синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью в поздней стадии, возникающей в результате активации системы цитокинов, в частности, фактора некроза опу-холи-а. Этот фактор обладает широким спектром активности: индукция генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов. Он вызывает прогресси-рование недостаточности кровообращения как прямым повреждающие действием на карди-омиоциты и периферические ткани, так и изменением активности нейрогуморальной системы и системы оксида азота, индукции апоптоза. Ряд цитокинов воспаления (ИЛ-1, фактор некроза опухоли-а, интерфероны) стимулируют синтез N0 путем выработки индуцибельной N0-00^^-зы, которая, как известно, может оказывать прямое токсическое действие на миокард, активировать процессы интерстициального роста и фиброза [25].
В последнее десятилетие большое значение в патогенезе легочного сердца придается также изменениям на клеточном и субклеточном уровне, в частности, нарушениям функциональных свойств эндотелия и активизации процессов апоптоза, нарастающим по мере прогрессирова-ния заболевания. Эндотелий представляет собой высокоспециализированный, метаболически ак-
тивный слой клеток, выстилающий все сосуды. Известно, что эндотелий реагирует на циркулирующие в крови биологически активные вещества (связывается с норадреналином и серотони-ном и не взаимодействует с адреналином, допа-мином, гистамином). Эндотелиоциты участвуют в метаболизме эйкозаноидов, модулируют иммунные воспалительные процессы, могут оказывать разнонаправленное влияние на коагуляцию [6,22,24].
Особенно следует подчеркнуть значение эндотелия легочных сосудов в процессах регуляции сосудистого тонуса (эксперимент in vitro с изолированными полосками легочной артерии, сокращающимися в условиях гипоксии и при отсутствии эйкозаноидов, катехоламинов и аце-тилхолина). Клетки эндотелия являются источником вазоконстрикторных агентов, таких, как эндотелины, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов, эндопероксиды и оксид азота. В настоящее время оксид азота (NO) рассматривается как основной вазоактивный агент, сек-ретируемый эндотелием и осуществляющий местную регуляцию сосудистого тонуса. Он представляет собой свободный радикал, образующийся из L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. В клетках млекопитающих различают 3 изоформы этого фермента: экспресси-руемые генетически нейрональная (nNOS) и эн-дотелиальная (eNOS) NO-синтазы и детерминируемая цитокинами индуцибельная (iNOS) NO-синтаза, которой и приписывают патологическое действие при легочном сердце. В легких человека изоформы NO-синтазы вырабатываются в легочных сосудах, дыхательных путях и паренхиме. Кардиомиоциты экспрессируют только 2 типа синтазы NO: индуцибельную и эндотелиальную. Результатом секреции данных ферментов является выработка оксида азота, который, в свою очередь, вызывает активацию гуа-нилатциклазы, увеличивая образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах. В результате этого происходит расслабление сосудов, ингибируется пролиферация и миграция гладкомышечных клеток и образование коллагена, стимулируется их апоптоз. Отмечается снижение адгезии, секреции и агрегации тромбоцитов; NO препятствует функциональным изменениям рецепторов тромбоцитов, экспрессии
Р-селектина, снижает активность макрофагов [9,14].
У пациентов с хроническим легочным сердцем рядом авторов отмечены следующие закономерности: на раннем этапе его формирования происходит компенсаторная гиперпродукция N0 как ответ на прогрессирующую гипоксию, в дальнейшем же избыток N0 преобразуется в один из механизмов прогрессирования ХСН. В этом случае основное значение имеет стимулированный «лавинообразный» чрезмерный синтез N0 индуцибельной формой N0-синтазы. Гиперпродукция N0 оказывает повреждающее действие на клетку за счет различных механизмов, ведущим из которых считается взаимодействие N0 с супероксидным анион-радикалом с образованием высокотоксичного пероксинитри-та. Пероксинитриты ингибируют белки мито-хондриальной дыхательной цепи, что приводит к снижению продукции АТФ и нарушению кальциевого гомеостаза, угнетению антиокси-дантных ферментов и повышенному образованию активных форм кислорода. Повышенные концентрации N0 наряду с прямым токсическим действием на кардиомиоциты активируют процессы интерстициального роста и фиброза, что ведет к ремоделированию сердца [10].
И, наконец, только на поздней стадии сердечной недостаточности при хроническом легочном сердце может наблюдаться истощение механизмов синтеза N0 и снижение его концентрации в организме.
Следствием патологического воздействия высокой концентрации N0 и гиперактивированной симпатоадреналовой системы у больных с легочным сердцем является стимуляция программируемой гибели клеток — апоптоза. В условиях нормальной деятельности организма программируемая гибель клеток служит для удаления ненужных структур и поврежденных нефункционирующих клеток. В патологических условиях апоптоз перестает быть адаптивной реакцией и становится одним из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда. Индукторы апоптоза (ФНО-а, активные формы кислорода, ассоциированные с фибробластами лиганды, оксид азота и др.) связываются с так называемыми рецепторами смерти на поверхности кардио-миоцита, запуская многоэтапный внутриклеточ-
ный процесс, реализуемый при помощи каспаз. Под воздействием каспаз происходит уменьшение объема клетки, перестройка мембранных структур, конденсация ядра, разрыв нитей ядерной ДНК с последующим распадом ядра. В завершающей фазе апоптоза небольшие остатки клеток в форме мембранных везикул с внутриклеточным содержимым («апоптозные тельца») подвергаются фагоцитозу, что предупреждает воспалительную реакцию [13].
В норме такие высокоспециализированные клетки, как кардиомиоциты, не подвержены апоптозу, однако при ряде патологических состояний с гипоксией и ишемией клеток апоптоз может активироваться и в миокарде, при этом его инициатором, как правило, является N0 или продукты его связывания с активными формами кислорода, возникшие под действием инду-цибельной N0-синтазы. По данным исследований, активность каспаз по мере прогрессирова-ния хронического легочного сердца повышается [23,26].
Многообразный патогенез хронического легочного сердца обусловливает сложность подбора терапии и непрекращающийся поиск новых методов его лекарственной коррекции. В свете современных представлений терапия хронического легочного сердца предполагает раннее начало и комплексное воздействие на все звенья патогенеза.
Профилактические мероприятия включают нормализацию режима труда и отдыха, отказ от курения, профилактику переохлаждений и респираторных инфекций. Обязательным условием является адекватная терапия основного заболевания, в первую очередь использование бронхо-литиков — р2-агонистов, холинолитиков и в ряде случаев пролонгированных метилксантинов (осторожно из-за возможного кардиотоксичес-кого и проаритмогенного действия). Наиболее рациональным представляется использование комбинированных ингаляционных форм, сочетающих р2-адреномиметик и холиноблокатор. При необходимости используются муколитики и антибактериальная терапия (при наличии инфекционного агента). Применение кортикосте-роидов дискутабельно, тем не менее, большинство авторов рекомендует применение системных кортикостероидов в период обострения бронхо-легочной патологии [17].
Длительная малопоточная оксигенотерапия является методом лечения, воздействующим на одно из основных звеньев патогенеза легочного сердца — альвеолярную гипоксию. Отмечается уменьшение одышки, увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение уровня гема-токрита, улучшение функции дыхательных мышц. Большое количество исследований подтверждает эффективность длительной терапии кислородом у пациентов с выраженной гипок-семией.
Ингаляционное применение оксида азота, рекомендуемое некоторыми авторами [1], в свете последних представлений об уровне синтеза N0 при легочном сердце выглядит достаточно спорным.
В ряде работ отмечено снижение легочной гипертонии и прекращение ремоделирования сосудов легких при использовании простаглан-динов (простагландина Е1 и простациклина). Кроме вазодилатирующего, простагландины обладают еще рядом других благоприятных свойств (антиагрегационное, антипролиферативное, ци-топротекционное). Однако их применение ограничено необходимостью длительной внутривенной инфузии препарата, что обусловлено коротким периодом полувыведения.
Применение препаратов сердечных гликози-дов в настоящее время представляется нецелесообразным. Сердечные гликозиды существенно не улучшают показатели гемодинамики при хроническом легочном сердце, при этом отмечается частая дигиталисная интоксикация с нарушением ритма сердца. Возможно их использование при острой левожелудочковой недостаточности.
Терапия диуретиками показана при наличии клинических проявлений недостаточности кровообращения. Они уменьшают диастолическое перенаполнение сердца, улучшают сократительную способность за счет снижения дилатации правого желудочка. Тем не менее, рекомендуется осторожное назначение мочегонных препаратов из-за ряда возможных нежелательных эффектов (резкое снижение давления в легочной артерии, электролитные расстройства, ухудшение мукоцилиарного клиренса).
Вопрос об использовании нитратов у больных с хроническим легочным сердцем до настоящего времени является спорным. Препараты
данной группы уменьшают гипоксемическую вазоконстрикцию, снижают давление в легочной артерии и преднагрузку, тем самым улучшая насосную функцию сердца. С другой стороны, уменьшение венозного возврата в ряде случаев сопровождается снижением парциального давления кислорода крови, снижением ударного объема и фракции выброса. Усугубляется сис-толодиастолическая гипотония, венозный застой на периферии может усилить отечный синдром. В свете вышеизложенного применение нитратов может быть обосновано у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики и пра-вожелудочковой недостаточностью.
Нарушение реологических свойств крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в виде гиперкоагуляции и повышения агрегации является одним из основных механизмов прогрессиро-вания хронического легочного сердца, что служит основанием для применения дезагрегантов. Наиболее часто используются препараты салициловой кислоты и клопидогрель. Вопрос о целесообразности использования прямых антикоагулянтов (в частности, низкомолекулярных ге-паринов) у данной категории больных остается открытым.
Широко используются в терапии хронического легочного сердца препараты антагонистов кальция. Являясь миотропными спазмолитиками, они вызывают системный вазодилатирую-щий эффект, снижают давление в малом круге кровообращения и общее легочное сосудистое сопротивление, положительно влияют на бронхиальную проходимость и мукоцилиарный клиренс. Среди их положительных эффектов улучшение эндотелийзависимой вазодилатации, уменьшение высвобождения биологически активных веществ из тучных клеток. Ограничивают их применение возможная системная артериальная гипотония, торможение легочной вазо-констрикторной реакции на гипоксию, усиление отечного синдрома, для препаратов дигидропири-динового ряда — увеличение частоты сердечных сокращений, проаритмогенное действие [19].
Ингибиторы АПФ в настоящее время являются «золотым стандартом» лечения хронического легочного сердца. Это обусловлено широким спектром их положительного действия: снижение давления в легочной артерии, уменьшение общего периферического сосудистого со-
противления через увеличение количества кини-нов и простагландинов, уменьшение активации предсердного-натрийуретического фактора с последующим снижением синтеза альдостерона, уменьшение венозного возврата к сердцу, антиаритмический эффект [7]. Ограничение чрезмерной активности РААС ингибиторами АПФ происходит и на тканевом уровне: увеличивается концентрация тканевого брадикинина, блокируется синтез ангиотензина II, уменьшается эндотелиальная дисфункция (ограничивается гиперпродукция оксида азота). Противопоказанием к назначению ингибиторов АПФ является сухой кашель, практически не возникающий при использовании современных препаратов этой группы [2].
В нескольких последних публикациях описан опыт успешного применения антагонистов к рецепторам ангиотензина II у больных с хроническим легочным сердцем как препаратов, обеспечивающих более полную и специфичную блокаду нежелательных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Для них также характерна хорошая переносимость и благоприятное влияние на функцию эндотелия.
Несмотря на большой выбор лекарственных средств, в терапии сердечной недостаточности очевидна необходимость лекарственных препаратов, обладающих способностью препятствовать и противодействовать негативным последствиям гиперактивации симпатоадреналовой системы [4]. Доказанный эффект р-адренобло-каторов при недостаточности кровообращения у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и ИБС позволил предположить благоприятное действие этой группы препаратов и при сердечной недостаточности на фоне хронического легочного сердца, а высокая кардиоселективность новых поколений р-адреноблокаторов максимально снизила риск бронхообструкции на фоне их приема. Среди механизмов действия р-адре-ноблокаторов при хронической сердечной недостаточности различают: снижение сердечной активности, способствующее контрактильному синхронизму, блокаду норэпинефринопосредо-ванного роста миоцитов, профилактику прямого повреждающего воздействия катехоламинов на кардиомиоциты, увеличение миокардиаль-ного пула кардиомиоцитов, коррекцию соотношения и функции р1- и р2-адренорецепторов,
уменьшение центрального симпатического выхода, антиаритмическое действие, повышение эффективности энергетических процессов в миокарде. Вследствие отрицательного хроно- и инотропного действия снижается потребление миокардом кислорода, что улучшает перфузию миокарда и способствует выходу части карди-омиоцитов из состояния гибернации. Влиянием p-адреноблокаторов на кардиомиоциты и интер-стициальный рост объясняют их способность останавливать ремоделирование левого желудочка и, по некоторым данным, вызывать обратное развитие ремоделирования [3].
Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма являются наиболее частым противопоказанием для применения р-адрено-блокаторов. Однако по последним данным, ухудшение бронхиальной проходимости при этом на фоне терапии высокоселективными р-адрено-блокаторами отсутствует [12].
Данные исследования ССР (Cooperative Cardiovascular Project) свидетельствуют о том, что риск летального исхода в течение 2 лет у больных с обструктивной болезнью легких, перенесших инфаркт миокарда, без терапии р-адрено-блокаторами равен 27,8%, а на фоне лечения — всего 16%. При этом снижение риска смерти составляет 40%. В США 17,7% больных бронхиальной астмой после инфаркта миокарда получают в составе комплексной терапии р-адре-ноблокаторы.
Нужно заметить, что негативный эффект в виде провокации бронхоспазма обычно пропорционален степени кардиоселективности препарата. В нескольких исследованиях достоварено доказано, что селективные р-адреноблокаторы не оказывают клинически значимого влияния на функцию внешнего дыхания. Именно карди-оселективность обусловливает низкий процент побочных эффектов данной группы препаратов. При назначении p-адреноблокаторов пациентам с бронхообструктивной патологией большинство авторов рекомендуют придерживаться следующих правил: использовать только высокоселективные pj-адреноблокаторы, титровать их дозы, начиная с минимальных, не назначать препараты в период обострения основного заболевания и контролировать показатели функции внешнего дыхания в начале лечения [18].
Таким образом, только комплексное воздействие на все звенья патогенеза хронического легочного сердца при лечении позволяет максимально эффективно уменьшить его клинические проявления, замедлить его прогрессирование и улучшить прогноз жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев C.H., Царева HA., Шклюдова T.B., Чуча-лин А.Г. Cеpдечнaя недостаточность. 2003; 4:5: 251255.
2. Агеев Ô.T., Овчинников А.Г., Mapеев B^., Белен-ков ЮЛ. Consilium medicum. 2001; 6:3: 61-65.
3. Арутюнов Г.H. Cеpдечнaя недостаточность. 2002; 3: 1(11): 27-28.
4. Беленков ЮЛ., Mapеев B^., Агеев Ô.T. ^инци-ны рационального лечения сердечной недостаточности. M.; 2000. 266.
5. Бородина MA., Mеpзликин Л.А., Щетинин B.B. и соавт. Hyльмoнoлoгия 2003; 3: 120-124.
6. Бувальцев B.H. Mеждyнapoдный мед. журн. 2001; 3: 9-14.
7. Демихова O.B., Дегтярева C.A. Лечащий врач 2000; 7: 1-14.
8. ^тюхин B.H., Mypaшoвa H.B. ^вые Caнкт-Hетеp-бургские врачебные ведомости. 2000; 3: 85-88.
9. ^яшкин B.T., Дранкина O.M. ^ин^еское значение оксида азота и белков тенлового шока. M.: roOTAP-Mедиa; 2001. 87.
10. ^роли HA., Pебpoв АЛ. ^лин. мед. 2004; 82:8: 8-14.
11. ^рнов Ю.А. Cеpдечнaя недостаточность 2002; 1: 2224.
12. Либов HA., Mpaвян C.P., Шмировская АЛ. ^рдио-логия 2004; 3: 102-105.
13. Maлышев ^Ю., Moнaстыpскaя Е.А. Дисфункция эндотелия: экснериментальные и клинические исследования. Bитебск; 2000. 4-11.
14. Maнyхинa Е.Б., Maлышев H.Ю., Архиненко Ю^. Bестник PAMH. 2000; 4: 16-21.
15. Moисеев B.C. Bpaч 2001; 11: 20-22.
16. Oгaнoв P.T., Mapцевич C.Ю., Koлтyнoв H.E. ^рдио-васкулярная терания и нрофилактика 2003; 2: 27-31.
17. ^ибылова H.H., ^лстых C.A. Hyльмoнoлoгия. 2002; ^иложение: 148.
18. Tеpещенкo C.H. Cеpдечнaя недостаточность. 2003; 1 (17): 55-56.
19. Чазова H.E. Pyre™ мед. журн. 2001; 8:2: 83-86.
20. Яковлев B.A., Kypенкoвa H. Хроническое легочное сердце. CH6.; 1996. 351.
21. Barbera J., Peinado V., Santos S. Eur. Respir. J. 2003; 21: 892-905.
22. Berkenboom G. Annales de cardiologie et d'angeiologie. 1999; 48 (9-10): 643-646.
23. Budd R.C. J. Clin. Invest. 2002; 109 (4): 437-442.
24. Cooke J.P. Vase. Med. 2000; 5: 49-53.
25. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. Lancet. 1996; 347: 1151-1155.
26. Hengarther M.O. Nature 2000; 407: 770-776.
27. Hida W., Tun Y., Kiruchi Y. et al. Respirology. 2002; 7: 3-13.
28. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. Int. J. Cardiol. 2000; 72: 175-186.
29. Weitzenblum E. Heart. 2003; 89: 225-230.
Поступила 1G.G5. 2GG7
