CC BY
941
Бронхиальная астма и заболевания сердечно-сосудистой системы
О.М. Урясьев
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Минздрава России
В статье представлен обзор литературы по коморбидным состояниям (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца) при бронхиальной астме. Изложены механизмы их взаимного отягощения и прогрессирования, общность факторов риска и некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, легочная гипертензия, роль легких в метаболизме липидов и пр.). Показаны серьезные проблемы медикаментозного лечения сочетанных заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца.
В последние годы внимание исследователей всё больше привлекает проблема мульти- и коморбидности [8, 10, 11, 19, 29, 37, 44]. Вероятность развития сочетанных заболеваний при увеличении продолжительности жизни повышается, что можно объяснить как возрастными изменениями, так и отрицательными воздействиями окружающей среды и условий жизни в течение длительного времени. Увеличение количества болезней с возрастом отражает, прежде всего, инволюционные процессы, а понятие коморбидности подразумевает детерминированную возможность их сочетанного течения, причём последнее изучено значительно меньше. И в результате в настоящее время возникло понимание того, что проблема сочетанности болезней имеет трудно переоценимое значение, являясь одной из самых сложных, с которой сталкиваются врачи. Имеется ряд общеизвестных сочетаний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) и ИБС, АГ и ожирение. Но при этом всё чаще появляются указания на более редкие комбинации, например язвенной болезни и ИБС, митрального стеноза и ревматоидного артрита, язвенной болезни и бронхиальной астмы (БА).
Изучение вариантов сочетанной патологии может способствовать более глубокому пониманию патогенеза болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии. Это особенно важно по отношению к широко распространенным и социально значимым заболеваниям, к которым относятся в первую очередь заболевания
сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС) и бронхоле-гочной системы (БА).
Бронхиальная астма и артериальная гипертензия
На возможность сочетания БА и АГ впервые в отечественной литературе указали Б.Г. Кушелевский и Т.Г. Ранева в 1961 г. [25]. Они рассматривали такое сочетание, как пример «конкурирующих заболеваний». Дальнейшие исследования показали, что распространенность артериальной гипертензии у пациентов с бронхообструкцией в среднем составляет 34,3 % [4, 31]. Столь частое сочетание БА с АГ позволило Н.М. Му-харлямову выдвинуть гипотезу о симптоматической «пульмоногенной» гипертензии, признаками которой служат:
• повышение артериального давления (АД) у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких на фоне обострения болезни, в том числе у больных БА при приступах удушья;
• снижение АД по мере улучшения показателей функции внешнего дыхания на фоне применения противовоспалительных и бронхолитических (но не гипотензивных) препаратов;
• развитие АГ через несколько лет после начала заболевания легких, первоначально лабильной, с повышением АД только во время усиления обструкции, а затем — стабильной. Ситуации, когда АГ предшество-
вала появлению БА и не имела связи с ухудшением бронхиальной проходимости, следовало расценивать как ГБ [31].
Изучая «пульмоногенную» АГ у больных бронхиальной астмой, Д.С. Каримов и А.Т. Алимов [18] выделили в ее течении две фазы: лабильную и стабильную. Лабильная фаза «пульмоногенной» АГ, по мнению авторов, характеризуется нормализацией АД в процессе лечения обструктивной патологии легких. Для стабильной фазы характерно отсутствие корреляции между уровнем АД и состоянием бронхиальной проходимости. Кроме того, стабилизация АГ сопровождается ухудшением течения легочной патологи, в частности снижением эффективности бронхолитических препаратов и учащением случаев развития астматического состояния.
С концепцией «пульмоногенной» АГ согласны В.С Задионченко и другие [14, 16], считающие, что существуют патогенетические предпосылки для выделения такой формы симптоматической АГ, и рассматривающие в качестве одной из ее особенностей недостаточное снижение АД в ночное время. Косвенным, но весьма веским аргументом в пользу «пульмоногенной» АГ служат результаты других исследований, доказавших роль гипоксии в развитии АГ у больных с синдромом обструктивных апноэ во время сна [36].
Однако всеобщего признания концепция «пуль-моногенной» АГ все же не получила, и в настоящее время большинство исследователей склонны рассматривать повышение АД у больных БА как проявление гипертонической болезни (ГБ) [35, 43, 44]. Для этого существует целый ряд достаточно веских причин. Во-первых, больные БА с повышенным и нормальным АД не отличаются между собой по форме и тяжести течения БА, наличию наследственной предрасположенности к ней, профессиональных вредностей и каким-либо иным особенностям основного заболевания [43].
Во-вторых, различия между пульмоногенной и эссенциальной АГ у больных БА сводятся во многом к лабильности первой и стабильности второй. Вместе с тем большая динамичность цифр АД и возможность их временного нахождения в пределах нормы у больных с предполагаемой пульмоногенной АГ могут быть проявлением ранних стадий ГБ. Подъем АД в период приступа удушья объясним реакцией сердечно-сосудистой системы на стрессорное состояние, которым является приступ БА. При этом большинство больных БА с сопутствующей АГ реагируют ростом АД не только на ухудшение показателей проходимости дыхательных путей, но и на метеорологические и психоэмоциональные факторы [14].
В-третьих, признание пульмоногенной АГ отдельным заболеванием приводит к тому, что распространенность ГБ (эссенциальной гипертензии) среди больных БА становится в несколько раз ниже, чем в целом по популяции. Это вступает в противоречие с данными о значительной частоте наследственной предрасположенности к ГБ у лиц, страдающих БА. Так, по данным
В.Ф. Жданова (1993), у больных БА с сопутствующей АГ отягощенный анамнез по ГБ отмечается в 74 % случаев, в то время как у больных БА с нормальным АД — лишь в 6 % случаев [14].
Таким образом, вопрос о генезе АГ у больных БА в настоящее время окончательно не решен. Скорее всего, может иметь место как сочетание БА с ГБ, так и «пульмоногенный» генез стойкого повышения АД. Однако механизмы, ответственные за повышение АД, в обоих случаях одни и те же. Одним из таких механизмов является нарушение газового состава крови вследствие ухудшения вентиляции альвеолярного пространства из-за наличия бронхообструктивного синдрома [31]. При этом повышение АД выступает в роли своего рода компенсаторной реакции, способствующей увеличению перфузии и ликвидации кислородно-метаболического дефицита жизненно важных систем организма [14, 23].
Известны как минимум три механизма прессор-ного действия гипоксической гипоксии. Один из них связан с активацией симпатико-адреналовой системы, второй — с уменьшением синтеза NO и нарушением эндотелий-завсимой вазодилатации, третий — с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в регуляции уровня АД [21, 37, 41, 48].
Гипоксия ведет к спазму приносящих артериол почечных клубочков, следствием чего становится снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Ишемия почек стимулирует продукцию ренина, что в конечном счете ведет к усиленному образованию ангиотензина II (АТ-П). АТ-П обладает очень выраженным вазоконстрикторным действием и, кроме того, стимулирует выработку альдостерона, задерживающего в организме ионы натрия и воду. Результатом спазма резистивных сосудов и задержки жидкости в организме становится повышение АД.
Следует отметить и еще одно последствие активации РААС при обусловленной вентиляционными нарушениями гипоксической гипоксии. Дело в том, что ангиотензин-превращающий фермент идентичен ферменту кининазе-2, расщепляющему брадикинин до биологически неактивных фрагментов. Поэтому при активации РААС отмечается усиленный распад бради-кинина, обладающего выраженным вазодилатирующим действием и, как следствие, повышение сопротивления резистивных сосудов.
Анализ литературных данных позволяет считать, что характерное для БА нарушение обмена биологически активных веществ может играть важную роль в развитии АГ. Показано, в частности, что уже на ранних стадиях БА выявляется повышение уровня серотонина в крови, который, наряду с бронхоконстрикторным, обладает слабым, но несомненным вазоконстриктор-ным действием. Определенную роль в регуляции тонуса сосудов у больных БА могут играть простагландины, в частности, обладающие вазоконтрикторным действием ПГЕ 2-альфа, концентрация которого нарастает при
прогрессировании заболевания. Роль катехоламинов в развитии и/или стабилизации АГ у больных БА не вызывает сомнения, поскольку показано, что экскреция норадреналина и адреналина увеличивается во время приступа удушья и продолжает нарастать в течение 6—10 суток после его завершения [4, 30].
апротив, вопрос о роли гистамина в патогенезе АГ у больных БА (как, впрочем, и в патогенезе самой БА) остается предметом дискуссии. Во всяком случае, В.Ф. Жданов, во время изучения концентрации гистамина в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с бронхиальной астмой во время катетеризации полостей сердца, различий не выявил между группами с нормальным и повышенным АД [14].
Говоря о роли метаболических нарушений в развитии АГ у больных БА, нельзя забывать о так называемой нереспираторной функции легких. Лёгкие активно метаболизируют ацетилхолин, серотонин, брадикинин, простагландины, в меньшей степени — норадреналин и практически не инактивируют адреналин, дофамин, ДОФА и гистамин. Кроме того, лёгкие являются одним из источников простагландинов, серотонина, гистамина и кининов. В легких обнаружены ферменты, которые необходимы для синтеза катехоламинов, происходит превращение ангиотензина-1 в ангиотен-зин-2, осуществляется регулирование свёртывающей и фибринолитической систем, системы сурфактанта. В норме секреция норадреналина лёгкими составляет 33 % от количества, поступающего в кровь от всего организма, и является максимальной в сравнении с другими органами.
Патологические ситуации приводят к тому, что метаболическая функция лёгких нарушается. Так, в условиях гипоксии, искуственно вызываемых воспалительного процесса или отёка лёгких уменьшается инактивация серотонина и повышается его концентрация в системе циркуляции, интенсифицируется переход ДОФА в нора-дреналин. При БА отмечено повышение концентрации норадреналина, адреналина и серотонина в биоптатах слизистой респираторного тракта.
При определении концентрации катехоламинов в смешанной венозной и артериальной крови, взятой у пациентов с БА во время катетеризации полостей сердца и магистральных сосудов, установлено, что при сопутствующей АГ (в основном с лабильном течением) во вне обострения астмы усиливается способность лёгких к метаболизму норадреналина, т. е. к его захвату из циркулирующей в малом круге крови [14].
Таким образом, нарушение нереспираторной функции лёгких при БА может оказывать достаточно выраженное влияние на состояние системной гемодинамики, изучению которой посвящен целый ряд исследований. По данным К.Ф. Селивановой и других, на состояние гемодинамики у больных БА оказывают влияние степень тяжести, длительность заболевания, частота обострений и выраженность органических изменений бронхолегочного аппарата. Перестройка
центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу отмечается на ранних стадиях заболевания и при легком его течении. По мере прогрессирования болезни снижается величина сердечного выброса и возрастает периферическое сосудистое сопротивление, что характерно для гипокинетического варианта центральной гемодинамики и создает предпосылки для стойкого повышения АД.
Вопрос о роли лечения глюкокортикостероидами и симпатомиметиками в развитии АГ у больных БА остается открытым. С одной стороны, эти препараты фигурируют в списке причин развития ятрогенной АГ, с другой — имеются данные, что прием глюкокортико-стероидов в терапевтических дозах не ведет к стойкому повышению АД у больных БА. Более того, существует точка зрения, согласно которой лечение пациентов с БА и сопутствующей гипертонической болезнью системными глюкокортикостероидами в течение длительного времени оказывает не только бронхолитический, но и гипотензивный эффект за счет снижения секреции эстрадиола, повышения концентрации прогестерона и восстановления взаимодействия в системе «гипофиз — кора надпочечников» [3, 10, 13, 23, 33].
Таким образом, взаимное отягощение и прогресси-рование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, легочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогресси-рованию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений. Не вызывает сомнения, что в лечении артериальной гипертонии при бронхиальной астме оправданно назначение анти-гипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление, но и положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системных воспалительных реакций при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему. Однако исследования последних лет показали, что высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме [6—8, 14, 29, 41, 43, 44].
Бронхиальная астма и ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Более 10 млн трудоспособного населения РФ страдает ИБС, ежегодно 2—3 % из них умирают. Сочетание ИБС с патологией лёгких, в частности с БА, не является казуистикой. Более того, имеются данные, что у больных БА распространенность ИБС выше, чем в общей популяции [2, 32, 33, 44].
Частое сочетание ИБС и БА связано, по всей видимости, не столько с наличием общих факторов риска, сколько с «пересечением» патогенеза и, возможно, этиологии этих заболеваний. Действительно, ведущие факторы риска ИБС — дислипидемия, мужской пол, возраст, АГ, табакокурение и другие — не играют существенной роли в развитии БА. Однако хламидийная инфекция может быть одной из причин развития как БА, так и ИБС. Показано, в частности, что в значительном проценте случаев развитию БА предшествует пневмония, вызванная хламидиями. В то же время имеются данные, указывающие на взаимосвязь между хламидийной инфекцией и атеросклерозом. В ответ на хламидийную инфекцию происходят изменения иммунной системы, приводящие к появлению циркулирующих иммунных комплексов. Эти комплексы повреждают сосудистую стенку, вмешиваются в обмен ли-пидов, повышая уровень холестерина (ХС), ХС ЛПНП и триглицеридов. Показано также, что развитие инфаркта миокарда нередко связано с обострением хронической хламидийной инфекции, в частности бронхо-лёгочной локализации.
Говоря о «пересечении» патогенеза БА и ИБС, нельзя обойти молчанием роль лёгких в метаболизме липидов. Лёгочные клетки содержат системы ферментов (фос-фолипаз, в первую очередь фосфолипазу А2, липопро-теидлипазу, триглицеридлипазу, диглицеридлипазу и др.), которые принимают активное участие в обмене липидов, осуществляя расщепление и синтез жирных кислот, триацилглицеринов и холестерина. В результате лёгкие становятся своеобразным фильтром, снижающим атерогенность крови, оттекающей от органов брюшной полости. Заболевания легких существенно влияют на метаболизм липидов в лёгочной ткани, создавая предпосылки для развития атеросклероза, в том числе коронарного.
Однако существует и прямо противоположная точка зрения, согласно которой хронические неспецифические заболевания лёгких снижают риск развития атеросклероза или, по крайней мере, замедляют его развитие. Имеются данные, что хроническая лёгочная патология ассоциируется с уменьшением содержания в крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности, при повышении концентрации ХС липопротеинов высокой плотности. Указанные сдвиги липидного спектра могут быть связаны с тем, что в ответ на гипоксию усиливается продукция гепарина, повышающего активность липопротеидлипаз [7, 15, 20, 28, 43].
Коронарный атеросклероз является важнейшим, но не единственным фактором, ответственным за развитие ИБС. Результаты исследований последних десятилетий свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний, в том числе и ИБС. В семи крупных эпидемиологических исследованиях, охвативших более 1000 человек, было продемонстрировано, что риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы увеличива-
ется в 3 раза при гематокрите выше 50 %, а смертность от этих заболеваний — в 6 раз. Высокая вязкость крови характерна для стенокардии, предшествует инфаркту миокарда и во многом определяет клиническое течение ИБС. Между тем хорошо известно, что у пациентов с хроническими болезнями органов дыхания в ответ на артериальную гипоксию компенсаторно увеличивается эритропоэз и развивается полицитемия с повышением уровня гематокрита. Кроме того, при лёгочной патологии нередко наблюдается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции [1, 16, 17].
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли оксида азота (N0) в развитии заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем. Началом <^0-истории» считается установленный в 1980 г. факт исчезновения вазодилатирующего действия ацетилхолина при повреждении эндотелия сосудов, что позволило высказать гипотезу о существовании продуцируемого эндотелием фактора, через который и реализуется действие ацетилхолина и других известных вазодилататоров. В 1987 г. было установлено, что «производимый эндотелием релаксирующий фактор» является не чем иным, как молекулой оксида азота. Через несколько лет было показано, что N0 образуется не только в эндотелии, но и в других клетках организма и является одним из главных медиаторов сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой систем.
На сегодняшний день известны три N0-синтетазы, две из которых (I и III типа) относятся к конститутивным, постоянно экспрессированым и продуцирующим небольшие количества (пикомоли) N0, а третья (II тип) является индуцибельной и способна в течение длительного времени продуцировать большие количества (наномоли) N0. Конститутивные N0-синтетазы присутствуют в эпителии дыхательных путей, нервах и эндотелии, их активность зависит от присутствия ионов кальция. Индуцибельная N0-синтетаза содержится в макрофагах, нейтрофилах, эндотелии, микроглиальных клетках и астроцитах и активируется под действием бактериальных липополисахаридов, интерлейкина-1р, эндотоксинов, интерферона и фактора некроза опухолей. Продуцируемый N0-синтетазой II типа оксид азота выступает в роли одного из компонентов неспецифической защиты организма от вирусов, бактерий и раковых клеток, способствуя их фагоцитозу.
В настоящее время N0 признан достоверным маркёром активности воспаления при БА, поскольку обострение заболевания сопровождается параллельным увеличением количества выдыхаемого N0 и активности индуцибельной N0-синтетазы, а также концентрации высокотоксичного пероксинитрита, являющегося промежуточным продуктом метаболизма N0. Накапливаясь, токсичные свободные радикалы вызывают реакцию переокисления липидов клеточных мембран, приводят к расширению воспаления дыхательных путей за счет
увеличения сосудистой проницаемости и появления воспалительного отека. Этот механизм называется «темной стороной» действия N0. «Светлая сторона» его действия заключается в том, что N0 является физиологическим регулятором тонуса и просвета дыхательных путей и в малых концентрациях препятствует развитию бронхоспазма [28, 34, 48].
Важнейшим источником оксида азота является эндотелий, продуцирующий его в ответ на так называемое «напряжение сдвига», т.е. деформацию эндотелиальных клеток под воздействием протекающей по сосуду крови. Гемодинамические силы могут непосредственно действовать на люминальную поверхность эндотелиоцитов и вызывать пространственные изменения протеинов, часть которых представлена трансмембранными инте-гринами, связывающими элементы цитоскелета с клеточной поверхностью. В результате может изменяться цитоскелетная архитектоника с последующей передачей информации на различные внутри- и внеклеточные образования.
Ускорение кровотока ведет к возрастанию напряжения сдвига на эндотелии, усилению продукции оксида азота и расширению сосуда. Так функционирует механизм эндотелий-зависимой вазодилатации — один из важнейших механизмов ауторегуляции кровотока. Нарушению этого механизма отводят важную роль в развитии целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС.
Известно, что способность сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации нарушается при обострении БА и восстанавливается в период ремиссии. Это может быть связано со снижением способности эндотелиаль-ных клеток реагировать на напряжение сдвига из-за генерализованного дефекта клеточных мембран или нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибиторных G-белков, снижением метаболизма фосфоинозитолов и повышением активности протеинкиназы С. Возможно, что в нарушении способности сосудов к эндотелий-зависимой вазодилатации при обострении БА играет роль и повышение вязкости крови, обусловленное повышением количества эритроцитов в ней, однако этот вопрос, судя по данным литературы, требует дальнейшего изучения.
Следует отметить, что в период обострения БА отмечается снижение способности сосудов не только к эндотелий-зависимой, но и к эндотелий-независимой вазодилатации. Причиной может быть снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к вазо-дилатирующим стимулам из-за гипоксии, обусловленной прогрессированием вентиляционных нарушений при обострении болезни. Уменьшение вентиляционных нарушений и, как следствие, нормализация газового состава крови в период ремиссии приводят к восстановлению чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазодилататоров и восстановлению эндотелий-независимой способности сосудов к дилатации.
Еще одной «точкой пересечения» патогенеза ИБС и БА является лёгочная гипертензия. При бронхо-лёгочной патологии, в частности при БА, лёгочная гипертензия носит прекапиллярный характер, поскольку развивается вследствие генерализованного спазма легочных прекапилляров в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном пространстве. При ИБС, а точнее, при обусловленной этим заболеванием левожелудочковой недостаточности развивается посткапиллярная лёгочная гипертензия, связанная с нарушением оттока крови из малого круга кровообращения.
Независимо от механизма своего развития, лёгочная гипертензия повышает нагрузку на правый желудочек, что ведет к нарушению не только его функционального состояния, но и функционального состояния левого желудочка. В частности, перегрузка правого желудочка давлением нарушает скорость и объем его диастоличе-ского наполнения, что, в свою очередь, может явиться причиной диастолической дисфункции левого желудочка. Между тем именно диастолическая дисфункция левого желудочка в 50 % случаев является причиной сердечной недостаточности [19, 34, 40, 45].
Сложность патогенетических взаимоотношений между ИБС и БА предопределяет, по всей видимости, и многовариантность клинического течения этих заболеваний в случае их сочетания у одного и того же пациента. Как правило, сочетанная патология отягощает друг друга, примером чего может служить развитие острых коронарных событий у больных ИБС на фоне обострения БА или ХОБЛ. Однако результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможности принципиально иных взаимоотношений между бронхолёгочной и кардиаль-ной патологиями. Так, по данным И.А. Синопальникова и соавт., во время обострения БА происходит регресс проявлений сопутствующих ИБС как клинических, так и ЭКГ-признаков. После купирования обострения отмечается возврат коронарных симптомов, в частности учащение эпизодов транзиторной ишемии миокарда. По мнению авторов, причиной этого может быть развитие на фоне обострения БА функциональной блокады в-адренорецепторного аппарата, обусловленной снижением внутриклеточной концентрации ц-АМФ. Следствием этого становится улучшение коронарной перфузии и снижение потребности миокарда в кислороде [2, 7, 11, 26, 42].
Как следует из вышеизложенного, вопрос о характере взаимовлияния бронхолёгочной и коронарной патологии можно считать спорным, однако тот факт, что хронические заболевания органов дыхания могут скрывать патологию сердечно-сосудистой системы, не вызывает сомнения. Одна из причин этого — неспецифичность одного из ведущих клинических проявлений БА — одышки. Нельзя не согласиться с мнением о наличии немалых сложностей в клиническом прочтении синдрома одышки у больных с длительным анамнезом хронических заболеваний бронхолёгочной системы,
сочетающихся с ИБС. Одышка у таких больных может быть как эквивалентом стенокардии, так и проявлением бронхообструктивного синдрома. Следует отметить, что патогенез бронхообструктивного синдрома в таких случаях весьма сложен, поскольку помимо первичной обструкции бронхов в его генезе могут участвовать и другие механизмы, в частности нарушение лёгочной гемодинамики вследствие левожелудочковой недостаточности с отеком лёгочного интерстиция и стенки бронхов [2, 22, 26, 34, 45].
По данным О.И. Клочкова, у больных БА гораздо чаще (от 57,2 до 66,7 %), чем в общей популяции (от 35 до 40 %), наблюдаются малосимптомные, в частности безболевые, формы ИБС. В такой ситуации возрастает роль инструментальных методов диагностики ИБС, в частности ЭКГ. Однако интерпретация изменений конечной части желудочкового комплекса у больных с патологией лёгких вызывает затруднения, поскольку эти изменения могут быть связаны не только с коронарной патологией, но с метаболическими изменениями из-за гипоксии, гипоксемии и нарушения кислотно-основного состояния.
Аналогичные трудности возникают и при интерпретации результатов холтеровского мониторирова-ния. В силу своей безопасности и достаточно высокой информативности этот метод получил весьма широкое распространение для диагностики ИБС вообще и безболевой ишемии миокарда в частности. По данным А.Л. Верткина и других, эпизоды безболевой ишемии миокарда выявляются у 0,5—1,9 % клинически здоровых лиц. Данных о распространенности безболевой ишемии у больных БА в литературе обнаружить не удалось, что является косвенным свидетельством сложности интерпретации выявляемых у больных с бронхолёгочной патологией изменений на ЭКГ. Интерпретацию последних затрудняет то обстоятельство, что дистрофические изменения миокарда, обусловленные лёгочной гипер-тензией и гипоксемией, могут отмечаться не только в правом, но и в левом желудочке [8, 9, 16, 20, 29, 42, 45].
Бессимптомное или атипичное течение ИБС становится причиной того, что внезапная смерть в половине всех случаев возникает у лиц, не имевших ранее признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Это в полной мере относится и к больным БА. По данным О.И. Клочкова, у таких больных в 75 % случаев смертность в пожилом и старческом возрасте наступает не от заболеваний бронхолегочной системы или их осложнений. В ряду внелегочных причин смерти этой категории больных безболевая ишемия миокарда составляла наибольший удельный вес (40,7 %) [20].
Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьёзные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными. Так, р-адреноблокаторы, будучи средством выбора при лечении ИБС, противопоказаны больным
БА. Замена же их на блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или на блокаторы ^-каналов синусового узла (ивабрадин) не всегда позволяет достичь желаемого эффекта.
Облигатным компонентом лечения ИБС является назначение дезагрегантов, в первую очередь — ацетилсалициловой кислоты, прием которой может привести к обострению БА. Замена аспирина на другие дезагреганты не снижает эффективности лечения ИБС, но существенно увеличивает его стоимость.
Негативное влияние на течение ИБС могут оказывать многие препараты, необходимые для лечения БА. Так, глюкокортикостероиды (в том числе ингаляционные) способствуют повышению уровня ХС ЛПНП и прогрессированию атеросклероза. Между тем ингаляционные глюкокортикостероиды — наиболее эффективное противовоспалительное средство, отказаться от использования которого при лечении больных БА практически невозможно [1, 20, 22, 40, 45].
Сопутствующая ИБС делает крайне нежелательным использование теофиллинов в комплексной терапии БА. Теофиллины обладают не только бронхолитиче-ским, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и оказывают выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему, повышая потребность миокарда в кислороде и его эктопическую активность. Следствием этого может стать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе и жизнеугро-жающих.
Отказ от использования теофиллинов из-за наличия у пациента сопутствующей ИБС не оказывает существенного влияния на эффективность лечения БА, поскольку в настоящее время не теофиллины, а Р2-агонисты являются бронхолитиками первого ряда [38]. Как следует из названия, Р2-агонисты оказывают избирательное стимулирующее действие на Р2-адренорецепторы, следствием чего становится дила-тация бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости и стабилизация мембран тучных клеток.
В терапевтических дозах Р2-агонисты практически не взаимодействуют с Р1-адренорецепторами, что и позволяет считать их селективными. Однако селективность Р2-агонистов носит дозозависимый характер. При увеличении дозы препарата наряду с Р2-адренорецепторами бронхов стимулируются и Р1-адренорецепторы сердца, что ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений и, как следствие, к повышению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, стимуляция Р1-адренорецепторов вызывает повышение проводимости, автоматизма и возбудимости, что в конечном итоге ведет к повышению эктопической активности миокарда и развитию аритмий [16, 22, 33, 38].
Нарушения ритма сердца при бронхолёгочных заболеваниях — это отдельная и сложная проблема, рассмотрению которой посвящен следующий раздел настоящего обзора.
Бронхиальная астма и нарушения ритма сердца
Представленные в литературе данные свидетельствуют, что у больных с обструктивными заболеваниями лёгких могут наблюдаться практически все виды нарушений сердечного ритма, в том числе и фатальные. Именно нарушения ритма сердца зачастую определяют прогноз жизни таких пациентов. Этим, по всей видимости, и объясняется высокий интерес исследователей к проблеме сердечных аритмий у больных с патологией органов дыхания.
Одним из первых о нарушениях сердечного ритма при хронических заболеваниях лёгких сообщил в 1958 г. L. Сога22а. Автор выявил нарушения сердечного ритма более чем у 30 % больных, имеющих хроническое лёгочное сердце, используя обычное электрокардиографическое исследование. Он же показал прямую зависимость частоты нарушений ритма от тяжести дыхательной недостаточности [12, 47, 53].
В 1975 г. D. $1ёег18 при регистрации стандартной ЭКГ у поступающих в стационар больных с острой дыхательной недостаточностью выявил нарушения ритма у 80 % обследуемых. При этом частота выявления желудочковых аритмий оказалась тесно связана с тяжестью дыхательной недостаточности. У больных с парциальным давлением кислорода менее 37 мм рт. ст. желудочковые аритмии были выявлены в 86 % случаев, а при более высоком рО2 — лишь в 44 % случаев. При холтеровском мониторировании D. НоИогё выявил различные нарушения ритма у 94 % больных с острой дыхательной недостаточностью, причем 73 % из них нуждались в проведении антиаритмической терапии.
Характер нарушений сердечного ритма у больных БА детально проанализировала Е.М. Доля [13]. По ее данным, у больных БА чаще всего встречаются синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасисто-лия, предсердная моно- и многофокусная тахикардия и мерцательная аритмия. Частота аритмий предсердного и желудочкового происхождения у больных с обструк-тивными заболеваниями легких увеличивается во время обострения основного заболевания, что существенно отягощает его течение.
Таким образом, судя по данным литературы, связь нарушений сердечного ритма с заболеваниями лёгких можно считать доказанной. Однако вопрос о причинах и механизмах развития сердечных аритмий при лёгочной патологии представляется недостаточно изученным. К числу наиболее важных факторов, способных вызывать нарушения сердечного ритма при заболеваниях лёгких, относят гипоксемию и связанные с ней нарушения кислотно-щелочного и электролитного баланса, лёгочную гипертензию, ведущую к развитию лёгочного сердца, ятрогенные влияния и сопутствующую ИБС.
Роль артериальной гипоксемии в развитии нарушений ритма сердца у пациентов с хроническими неспец-
ифическими заболеваниями лёгких была доказана еще в 1970-х гг.. Гипоксемия вызывает гипоксию миокарда, что ведет к его электрической нестабильности и развитию аритмий. Гипоксию миокарда усугубляют нарушения транспорта кислорода к тканям, связанные с повышением вязкости крови из-за вторичного эритроцитоза, развивающегося при хронической гипоксии.
Кроме того, гипоксемия сопровождается рядом системных эффектов, которые в конечном счете также способствуют появлению нарушений сердечного ритма. Одним из таких эффектов является активация симпато-адреналовой системы, сопровождающаяся повышением концентрации норадреналина в плазме крови из-за увеличения его выброса нервными окончаниями [50, 56].
Катехоламины повышают автоматизм клеток проводящей системы сердца, что может вести к появлению эктопических водителей ритма. Под влиянием катехо-ламинов возрастает скорость передачи возбуждения от волокон Пуркинье на миокардиоциты, но может снижаться скорость проведения по самим волокнам, что создает предпосылки для развития механизма re-entry. Гиперкатехоламинемия сопровождается активацией процессов перекисного окисления, что ведет к появлению большого количества свободных радикалов, стимулирующих апоптоз кардиомиоцитов. Кроме того, активация симпатоадреналовой системы способствует развитию гипокалиемии, что также создает предпосылки для возникновения аритмии. Следует подчеркнуть, что аритмогенные эффекты катехоламинов резко возрастают на фоне гипоксии миокарда.
Активация симпатоадреналовой системы при ги-поксемии ведет к развитию вегетативного дисбаланса, поскольку для БА как таковой характерна резко выраженная ваготония. Вегетативный дисбаланс, развивающийся на фоне обострения заболевания, может играть роль в развитии аритмий, особенно наджелудочковых. Кроме того, ваготония ведет к накоплению цГМФ и, как следствие, к мобилизации внутриклеточного кальция из субклеточных структур. Повышение концентрации свободных ионов кальция может привести к появлению эктопической активности, особенно на фоне гипока-лиемии .
Немаловажную роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных с обструктивной патологией легких отводят лёгочной гипертензии, ведущей к ге-модинамической перегрузке правых отделов сердца. Острая перегрузка правого желудочка может стать причиной развития эктопических аритмий из-за изменения наклона фазы 4 потенциала действия. Стойкая или часто рецидивирующая лёгочная гипертензия ведет к гипертрофии правого желудочка, в то время как гипок-семия и токсическое действие продуктов воспаления способствует развитию дистрофических изменений в сердечной мышце. Результатом становится морфологическая и, как следствие, электрофизиологическая неоднородность миокарда, создающая предпосылки
для развития разнообразных нарушений сердечного ритма.
Важнейшую роль в развитии нарушений сердечного ритма у больных БА играют ятрогенные факторы, в первую очередь приём метилксантинов и р-адреномиметиков. Аритмогенные эффекты ме-тилксантинов, в частности эуфиллина, давно и хорошо изучены. Известно, что применение эуфиллина ведет к увеличению частоты сердечных сокращений и может провоцировать появление суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. В экспериментах на животных показано, что парентеральное введение эуфил-лина уменьшает порог возникновения фибрилляции желудочков, особенно на фоне гипоксемии и дыхательного ацидоза. Получены данные, свидетельствующие о способности эуфиллина вызывать многофокусную желудочковую тахикардию, создающую реальную угрозу жизни пациента.
Принято считать, что в терапевтических концентрациях теофиллины не вызывают нарушений сердечного ритма, однако имеются данные о том, что аритмии могут быть спровоцированы и терапевтическими дозами эуфиллина, особенно при наличии у пациента нарушений ритма в анамнезе. Кроме того, следует учитывать, что в реальной клинической практике передозировка теофиллинов встречается достаточно часто, поскольку их терапевтический диапазон весьма узок (примерно от 10 до 20 мкг/мл) [12, 27, 42].
До начала 1960-х гг. теофиллин был наиболее распространенным и эффективным бронхолитиком, использовавшимся при лечении больных БА. В 1960-е гг. для купирования бронхоспазма стали применяться ингаляционные неселективные адреномиметики, обладающие быстрым и выраженным бронхолитическим эффектом. Широкое использование этих препаратов сопровождалось резким увеличением смертности среди пациентов, страдающих бронхиальной астмой в некоторых странах, особенно в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Так, в Великобритании за период с 1959 по 1966 г. смертность среди больных БА в возрасте от 5 до 34 лет возросла в 3 раза, что вывело астму в первую десятку основных причин смерти. Пик летальных исходов у больных БА пришёлся на 1965—1966 гг., когда было зарегистрировано более 3000 летальных исходов [49].
В настоящее время считается доказанным, что эпидемия смертей среди больных БА в 1960-х гг. была обусловлена широким использованием неселективным адреномиметиков, передозировка которых провоцировала развитие фатальных аритмий. Об этом говорит хотя бы тот факт, что число летальных исходов среди больных астмой возросло только в тех странах, где однократная доза ингаляционных симпатомиметиков превосходила рекомендуемую (0,08 мг) в несколько раз. Там же, где применялись менее активные симпатомиметики, например в Северной Америке, смертность практически не увеличилась, хотя продажа данных препаратов возросла в 2—3 раза. Эпидемия смертельных исходов, опи-
санная выше, резко активизировала работы по созданию Р2-селективных адреномиметиков, которые к концу 1980-х гг. из лечения БА неселективные адреномиметики и существенно потеснили теофиллины. Однако «смена лидера» не привела к решению проблемы ятрогенных аритмий у больных БА.
Известно, что селективность Р2-агонистов является относительной и дозозависимой. Показано, например, что после парентерального введения 0,5 мг сальбута-мола частота сердечных сокращений увеличивается на 20 сокращений в минуту, а систолическое АД возрастает на 20 мм рт. ст. При этом в крови увеличивается содержание МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК), что свидетельствует о кардиотоксическом эффекте Р2-агонистов короткого действия. Имеются данные о влиянии Р2-агонистов на продолжительность интервала QT и продолжительность слабоамплитудных сигналов дистальной части комплекса QRS, что создает предпосылки к развитию желудочковых нарушений сердечного ритма. Развитию аритмий может способствовать и снижение уровня калия в плазме крови, обусловленное приемом Р2-агонистов.
На выраженность проаритмического эффекта Р2-агонистов оказывает влияние целый ряд факторов, начиная от дозы и способа их введения и заканчивая наличием у пациента сопутствующей патологии, в частности ИБС. Так, в ряде исследований выявлена достоверная связь между частотой использования ингаляционных р-адреномиметиков и смертностью больных БА от фатальных аритмий. Показано также, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера у пациентов с БА оказывают значительно более сильное проаритмогенное действие, чем при использовании дозирующего ингалятора. С другой стороны, имеются данные, что ингредиенты, входящие в состав большинства ингаляционных препаратов, в частности фтористые углеводороды (фреоны), повышают чувствительность миокарда к проаритмогенному действию катехолами-нов.
Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно. С одной стороны, известно, что распространённость аритмий у больных БА увеличивается с возрастом, что можно считать косвенным свидетельством участия ИБС в развитии аритмий у больных с обструктивной патологией лёгких. Так, по данным одного из исследований, средний возраст больных БА, у которых были зарегистрированы аритмии, составил 40 лет, а средний возраст пациентов без нарушений ритма — 24 года. С другой стороны, по данным И.А. Синопальникова, во время обострения БА отмечается регресс клинической симптоматики ИБС, в том числе и нарушений сердечного ритма. Следует отметить, что представление о «протективной» роли обострения БА в отношении коронарных событий не находит широкой поддержки. Большинство исследователей
склонны считать, что ишемия миокарда, связанная с атеросклерозом коронарных артерий, может привести к развитию серьёзных нарушений сердечного ритма, в том числе фатальных [11, 12, 39, 42, 43, 45—47].
Выводы
Сама по себе БА представляет собой серьезную медико-социальную проблему, но еще более серьезной проблемой является сочетание БА с другими заболеваниями, в первую очередь с заболеваниями сердечнососудистой системы (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца). Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертонии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение лёгочной и сердечной микроциркуляции, развитие гипоксемии, лёгочная гипертензия и пр.). Это может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности и раннему развитию кардиореспираторных осложнений. Кроме того, высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии при имеющейся бронхиальной астме. Сочетание БА с коронарной патологией порождает серьезные проблемы с медикаментозным лечением обоих заболеваний, поскольку препараты, наиболее эффективные при лечении одного из них, при другом оказываются либо противопоказанными, либо нежелательными. Роль ИБС в развитии аритмий у больных БА в принципе не вызывает сомнения, однако оценить ее «удельный вес» среди других аритмогенных факторов достаточно сложно.
Таким образом, взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет течение основного заболевания, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс.
Литература
1. Алексеенко З.К. Особенности клинического течения и диагностики ИБС на фоне хронических об-структивных заболеваний легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Днепропетровск, 1991. — 30 с.
2. Свиридов А.А. и др. Безболевая ишемия миокарда у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Российский кардиологический журнал. - 2000. - № 1. - С. 68-72.
3. Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г., Сон И.М. Основные итоги развития специализированной медицинской помощи больным пульмонологического профиля на территории Российской Федерации за период 2004-2010 гг. // Пульмонология. - 2012. - № 3. -С. 5-16.
4. Бобров В.А., Фуштейн И.М., Боброва В.И. Системная артериальная гипертензия при хроническом обструктивном бронхите: современные взгляды и новые понимания // Клиническая медицина. -1995. - № 3. - С. 24.
5. Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. - М., 1997. - Т. 1. - 432 с.
6. Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. - М., 1997. - Т.2. - 400 с.
7. Верткин А.Л., Мартынов А.И., Элконин А.Б. Безболевая ишемия миокарда: современные представления и перспективы исследования // Терапевтический архив. - 1992. - № 10. -С. 117-120.
8. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность // Клиническая медицина. -2012. - № 10. - С. 4-11.
9. Верткин А.Л. Коморбидный пациент: руководство для практических врачей. - М., 2015. - 160 с.
10. Волков В.Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертония // Терапевтический архив. - 1985. -Т. 57, № 3. - С. 53-54.
11. Гаврисюк В.К. Нарушение сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой // Украинский пульмонологический журнал. - 2000. -№ 2 (Доп.) - С. 31-33.
12. Гроссу А.А., Штырбул А.А. Нарушение сердечного ритма у больных с хроническими обструктивны-ми заболеваниями лёгких // Терапевтический архив. - 1988. - №12. - С. 133-136.
Полный список литературы см. на сайте: http://logospress-med.ru/zvrach
Comorbidity of bronchial asthma and cardiovascular disorders
Oleg Uryasev
Head of the Department of Therapy with endocrinology, clinical pharmacology, professional diseases and pharmacotherapy of Faculty of Postgraduate Education, Professor, MD
Ryazan State University by I. P. Pavlov
Articles review about comordity ofbronchial asthma with arterial hypertension, ischemic heart disease and cardiac arrhythmias is present. Different mechanisms of interaction and pregression are analyzed with point on general principles of pathogenesis (pulmonary and cardiac microcirculation disorders, hypoxemia, pulmonary hypertension, lipid metabolism etc.). Important medical treatment problems are dpresetn due to fact most effective medicines to treat some disease are contindicated in treatment of some comorbid disease.
Keywords: bronchial asthma, ischemic heart disease, arterial hypetension, cardiac arrhythmias.
