CC BY
113
Оригинальные исследования
© сизых т.п. -
УДК 616.248-092
ПАТОГЕНЕЗ АСПИРИНОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Т.П. Сизых.
(Иркутский государственный медицинский университет)
Аспириновая бронхиальная астма (АбБА) - это патологический синдром аспиринового гепатоза, генетически детерминированного по аутосомно-доминантному типу, более вероятно, моногенного типа. Подтверждением тому являются исследования нашей клиники - данные клинико-генеалогического анализа 34 пробандов АбБА и 85 из 111 их родственников, проведенных М.А. Никоновой (2001). Среди них было установлено наличие АбБА у 42 больных и отсутствие - у 43, что свидетельствует о 50% вероятности наследования по линии наследования данного признака. Частота наследования по линии мать-дитя была достоверно чаше отмечена (в 91,3%), нежели отец-сын (в 8,7%). Существенно чаще наблюдался переход заболевания от матери к дочери, чем от матери к сыну. Сегрегационный анализ по методу Вайн-берга для единичной регистрации случаев свидетельствует, что тип наследования АбБА ауто-сомно-доминантный, т.к. тип передачи признака (I 50=0,1) меньше 2,58.
В 1994 г. Н.Ю. Ефимовой в нашей клинике при исследовании факторов риска клинической реализации биологических дефектов (аспиринового гепатоза) по данным профмаршрута зарегистрировала у больных с высокой частотой производственные контакты с гепатотоксичными веществами: при неразвернутой клинике АбБА в 68,8% случаев, а при полной аспириновой триаде - в 90,4%. В то время как при атопической бронхиальной астме контакт с неблагоприятными производственными факторами был установлен только в 26% случаен.
Комплексное изучение Н.Ю. Ефимовой (1994), М.А. Никоновой (2001) клинико-биохимических печеночных синдромов (цитолитический, холе-статический, синтетический, мезенхимально-воспалительный), включая биотрансформационную функцию печени (антипириновый тест по Логинову), а также поглотительно-выделительную -методом динамической гаммасцинтиграфии печени с технецием - обнаружили в 100% случаев у больных АбБА поражения печени. Сравнительную группу составили больные с хроническим вирусным гепатитом и больные иных форм бронхиальной астмы. У больных АбБА в период ремиссии при интерметирующем течении болезни по сравнению с вирусным гепатитом достоверно был значимо снижен клиренс антипирина. Снижение биотрансформационной функции печени (увеличение времени полувыведения и уменьшение клиренса антипирина) у больных АбБА сочеталось со
снижением синтетической (снижение холинэсте-разы, альбумина и соотношения альбуминоглобу-линов), поглотительно-выделительной и нарушением холестатической (повышение ГГТ, ЩФ, уровня билирубина и холестерина) функций. В то время как у больных с хроническим вирусным гепатитом нами выявлено значительное преобладание цитологического, мезенхимально-воспалительного, холестатического синдромов и менее выражены нарушение биотрансформационной системы печени.
У больных атопической бронхиальной астмой (АБА), как правило, не выявлено нарушений биотрансформационной функции печени.
Процесс микросомального окисления дополняется физиологически у здоровых лиц белковосинтетической функцией печени и в купе представляют оптимальную детоксикационную систему, наряду с системой глутатиона (А.И. Арчакова, 1975). Нами же у больных АбБА было установлено снижение как монооксигеназной, синтетической, но и своеобразный каскад изменений в системе ферментов глутатиона. В целом обезвреживающая система организма у больных АбБА значительно выраженее нарушена, нежели у больных хроническим вирусным гепатитом в фазу обострения.
Изучение системы ферментов глутатиона в нашей клинике Т.П. Бардымовой (1995) показало, что у больных АбБА при разной степени тяжести течения, в т ч. при легкой, даже в фазу ремиссии был установлен полный дефицит активности глу-татионпероксидазы (ГПО), т.к. его содержание было снижено в эритроцитах и плазме. У больных же атопической бронхиальной астмой отмечалось его снижение только в плазме и в фазу обострения. Наши данные подтверждаются исследованиями других авторов, которые находили снижение уровня селена в крови у больных АбБА, а глу-татионпероксидаза селенсодержащий фермент.
Дефицит содержания при АбБА зарегистрирован не только ГПО, а и глутатионтрансферазы (ГТ) в плазме в сочетании с высоким уровнем фермента гаммаглутамилтранспептидазы как в фазу ремиссии так и обострения. Содержание фермента глутатионредуктазы (ГР) в фазу обострения АбБА не изменялось ни в эритроцитах, ни в плазме, но в фазу ремиссии уровень его достоверно повышался. Повышение содержания ГГТ, вероятно, это компенсаторная реакция организма, направленная на инактивацию ксенобиотиков, в т.ч. и препарата аспирина, что важно при имею-
щемся снижении у больных АбБА активности цитохрома Р-450, ГПО и ГТ. Этим же объясняется и повышение активности глутатионредуктазы в фазу ремиссии, т.к. этот фермент выполняет многочисленные защитные функции, включая обезве-риживание, конъюгацию аспирина за счет восстановления глутатиона. Наличие в плазме внутриклеточных ферментов - глутатиона, свидетельство повреждения клеток и выхода его из последних. Так глутатионтрансферазы и гаммаглутати-онтранспептидазы, в основном происходят из тканей печени: ГТ из гепатоцитов, ГГТ - из покровного эпителия желчевыводящих путей и бронхов (Л.П. Колесниченко, 1986).
Выявленные изменения в системе моноокси-геназ и ферментов глутатиона засвидетельствовали значительные системные нарушения зашиты организма больного АбБА от активных форм кислорода и его вторичных продуктов (дефецит глу-татионпероксидазы), о значимых нарушениях метаболизма ксенобиотиков, продуктов обмена веществ, биологически активных веществ, в том числе эйкозаноидов, синтеза ДНК, процессов пролиферации и др.
Нарушения в двух ферментативных системах печени - системе монооксигеназной и глутатиона, универсальных систем, ответственных за метаболизм экзо- и эндогенных веществ, в т.ч. медиаторов воспаления ведет к существенному снижению клиренса их печенью, хроническому нарушению метаболического гомеостаза - метаболическому синдрому, длительной циркуляции в повышенных концентрациях продуктов протеолиза, активных форм кислорода, гидроперекисей, лейкотриенов, что, вероятно, сопровождается снижением синтетической функции гепатоцитов, истощением синтеза аминокислот, в частности, глутатиона, альбуминов, холинэстеразы, идущих на конъюгацию ксенобиотиков, метаболитов обмена и др. Доказательством наличия метаболического (интоксикационного) синдрома у больных АбБА получены соискателем Л.Г. Смольковой (1998), которая нашла, что у больных АбБА не только в фазу обострения, но и ремиссии - повышен уровень низко- и среднемолекулярных веществ в эритроцитах и плазме крови как в обострение, так и ремиссию. Нарастание их концентрации подтверждается тесной корреляционной связью со степенью тяжести болезни. Спепень выраженности эндогенной интоксикации при АбБА значимо выше, нежели при АБА. Кроме того, у больных АбБА тяжелой степени нарушается почечный барьер (по данным ЯМР-спектроскопии на протонах), что сопровождалось увеличением экскреции веществ низкой и средней молекулярной массы с мочой (глицин, триметиламин-Ы-оксида).
Исследования сотрудником клиники С.А. Баг-лушкиным (1995) ПОЛ и протеазно-ингибиторной системы у больных АБА сочетающейся с патологией печени выявило выраженный дисбаланс и более высокие концентрации продуктов ПОЛ сыворотки крови.
Все выше выявленные нарушения играют определяющую роль в патогенезе АбБА и ее клиническом течении. Как известно, биотрансформаци-онная функция (монооксигеназная) печени ответственная за метаболизм поступающих извне ксенобиотиков. метаболитов обмена веществ и медиаторов воспаления и в частности эйказоноидов. Увеличение времени полувыведения и уменьшение клиренса этих веществ ЦХ Р.450 ведет к недостаточно полному метаболизму аспирина, НПВП и антипирина с помощью как монооксигеназной, так и системой ферментов глутатиона, их аккумуляции в организме, что приводит к повышению концентрации в крови эйказоноидов и др. метаболитов, нарушению метаболического гомеостаза, интоксикации. Если учесть, что ферменты глутатиона - активные участники метаболизма арахидоновой кислоты, в частности фермент ГГТ переводит менее активную форму лейкотриена С в лейкотриен Д, который более активен и более тропен к рецепторам легких. Поскольку содержание этого фермента в циркуляции крови у больных АбБА постоянно повышено, то, вероятно, и находится ответ на поставленный многими исследователями вопрос: “Какие механизмы лежат в повышении концентрации эйказоноидов у больных АбБА?”
Полученные данные показывают, что АбБА один из патологических синдромов аспиринового гепатоза генетически детерминированного по ау-тосомно-доминантному типу. Аспирин является диагностическим маркером этого заболевания, т.к. он ингибирует монооксигеназную систему и циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, способствует накоплению лейкотриенов и метаболитов в значимых концентрациях. Действие высокотоксичных вешеств на клеточном уровне, в т.ч. на тучные клетки, базофилы, тромбоциты и др., влекут в свою очередь к высвобождению не иммунным путем медиаторов воспаления, порочный круг патологического процесса замыкается. Поражение на клеточном - проявляется на органном и организменном уровнях. Данное заболевание клинически проявляется полисистемно, т.к. для восстановления хронически нарушенного постоянства метаболического гомеостаза вовлекаются организмом, как единой целой саморегулирующей и самовостанавливающей системой (“государством”), органы мишени (органы дыхания, слизистые, кожа, желудочно-кишечный тракт, почки и др.), выполняющие заместительные метаболические и выделительные функции по нейтрализации метаболитов обмена веществ, ксенобиотиков и медиаторов воспаления. Выполнение ими несвойственных функций ведет к срыву их адапционных возможностей и развитию патологии в органах мишенях (полинозная риносину-сопатия, бронхиальная обструкция, крапивница и др.).
Патологический синдром - АбБА, не что иное, как feed-bac, т.е. реакция саморегуляции организма. Факторами влияющими на развитие АбБА и
других патологических синдромов при аспирино-вом гепатозе являются длительность и интенсивность интоксикационного воздействия на ткани и органы мишени, а следовательно и возраст больного.
Выявленные биохимические нарушения находят клиническое подтверждение, а главное, как и
при глютеновой, лактозной и другой ферментативной недостаточности высокая эффективность лечения достигается должными правилами жизни больного, страдающего данной энзимопатией, а не глюкокортикоидной и другой достаточно агрессивной и недостаточно эффективной терапией для этой кагорты больных.
О ХУРЭЛБААТАР Н„ ЛХАГВАСУРЭН Ц„ ОЮУНБИЛЭГ Ж. -УДК 616.36-002:615.371/.372(517)
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЫВОРОТОЧНОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В, ИЗГОТОВЛЕННОЙ В МОНГОЛИИ, В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ
Н. Хурэлбаатар, Ц. Лхагвасурэн, Ж. Оюунбилэг.
(Монгольский Государственный Медицинский Университет, Институт Общественного Здоровья)
Поскольку заболевания вызванные вирусом гепатита В (ВГВ) наносят большой вред здоровью населения и экономике нашей страны изучение его свойств и усовершенствование диагностики и лечения являются важной проблемой стоящей перед учеными.
Меры по снижению заболеваемости и смертности вызванной ВГВ начали последовательно приниматься в Монголии больше чем 10 лет назад. В Институте Общественного Здоровья Монголии была выработана технология по производству сывороточной вакцины гепатита В и исследование её иммуногенности и лечебной эффективности является важным вопросом стоящим перед отраслью здравоохранения нашей страны, имеющей высокую заболеваемость этой инфекцией. Хотя в настоящий момент в нашей стране применяются альфа интерферон, ламивудин и другие методы для вызывания пассивного иммунитета, эти методы имеют большую стоимость, применяются продолжительное время, не исключают рецидивы, во время их применения наблюдаются мутации вируса, и их неудовлетворительная эффективность указывают на необходимость разработки нового метода лечения.
Целью нашей работы являлось изучение возможности применения сывороточной вакцины гепатита В. изготовленной в нашей стране, для профилактик и лечения инфекции ВГВ.
Материалы и методы
В вакцинации против гепатита В были вовлечены 100 взрослых и детей грудного возраста, которые были HBsAg отрицательными и имели нормальный уровень АлАТ и АсАТ.
Среди взрослых субъектов вовлеченных в исследование вводился I мл (10 мкг/мл HBsAg) сывороточной вакцины гепатита В, а детям 0,5 мл (5 мкг/мл HBsAg) по 3 раза. Результаты вакцинации были статистически обработаны.
Лечение вакциной проводилось 30 HBsAg положительных субъектов, которым было введено 2 мл (20 мкг/мл HBsAg) сывороточной вакцины гепатита В. Вакцина вводилась в течение курса
лечения 5 раз внутримышечно в мышцы предплечья. Результаты курса лечения были проконтролированы уровнем HBsAg в крови, уровнем ДНК ВГВ, и биохимическими и иммунологическими показателями. В лечении вакциной была использована сывороточная вакцина гепатита В (MNS 4715-99) изготовленная в Институте Общественного Здоровья Монголии.
Методы исследования:
1. HBsAg, анти-HBs, анти-ВГД и анти-ВГС имму-ноферментный диагностический набор фирмы “Behring” был использован для диагностики HBsAg, анти-HBs, анти-ВГД и анти-ВГС и результаты были определены на аппарате “Behring ELISA Processor III”.
2. Уровень HBsAg был определен с помощью прерывного встречного иммуноэлектрофореза.
3. Экстракция сывороточной ДНК была проведена с помощью набора “QIAmpT for DNA” на автомате "Quiagen for DNA extraction”.
4. Используя HBV-праймеры была проведена ПЦР и определено количество ДНК ВГВ в I мл крови методом связывания ферментов олигонуклеотидами.
5. Биохимические показатели функции печени определялись на анализаторе фирмы Хитачи (Hitachi 747 analyzer), Япония.
6. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программы “SPSS-9,0”.
Результаты и обсуждение Среди людей, подвергшихся вакцинации против гепатита В, после первой вакцинации количество anti-HBs положительных субъектов было 71,4% среди взрослых и 72,5% среди детей, после второй вакцинации их число достигло 78,5% и 75%, и после третьей вакцинации их число возросло до 100% и 96%.
Средний возраст носителей ВГВ подвергнувшихся лечению вакциной был 31 год, половое соотношение их было 1:1. По данным анамнеза 40% из этих больных указывали, что они не переносили инфекции вирусного гепатита. Носители ВГВ
