CC BY
35
Оригшальж дослiдження
Original Researches
УДК 616.831.9-002-06-053.2
ПИПА Л.В., СВ1СТ1ЛЬНИКР.В., СЕРДЮК Т.В., ЛИСИЦЯ Ю.М. Внницький на^ональний медичний унверситет iM. М.1. Пирогова
ПАТОГЕНЕТИЧН МЕХАЫЗМИ УШКОДЖЕННЯ МОЗКУ ПРИ НЕЙРОНФЕЩЯХ У ДiТЕЙ
Резюме. Устат показано значення нейронспецифiчноi енолази та автоантилл до фрагменлв глутамат-них рецепторiв NR2A як маркерiв iшемii / нейродеструкцн при гострих менiнгiтах удтей. Наявнють авто-антитл до продуктов розпаду глутаматних NMDA-рецепторiв, як пошкоджуються в умовах iшемii, вказуе на залучення автоiмунного компоненту в патогенез розвитку нейроiнфекцiй удтей. Показано, що рiвень нейронспецифiчноi енолази в кров/ при гострих мешнптах може виступати як маркер глибини деструкцн нервово'1' тканини / розвитку енцефалту, а також ефективност та тривалост проведення нейропротек-тивно'1' терапи.
Ключовi слова: менiнпт, дти, нейронспецифiчна енолаза, феномен ексайтотоксичност'1.
Вступ
Хвороби центрально! нервово! системи (ЦНС) ш-фекцшно! природи займають друге мюце серед причин первинно! швалщизаци населення, поступаю-чись лише судиннш патологи головного мозку [17]. В структурi загально! патологи нервово! системи питома вага нейрошфекцш становить близько 40 % [10]. Частота меншгтв серед вшх оргашчних уражень нервово! системи становить 27—29 % [14]. Меншггг е найбтьш поширеною формою нейрошфекцш у дггей, особливо вшом до 5 роыв [15, 35].
Незважаючи на сучасш досягнення в л^ванш меншгтв iз застосуванням сучасно! етiологiчно!' та па-тогенетично! терапи, летальнiсть вiд них залишаеться досить високою (10—60 %) i за останш 20 роив сутте-во не змшилась [15, 16, 22, 35]. За даними М. ЕшоПз й а1. (2004), летальнiсть вщ менiнгококового менiнгiту становить 4—6 %, тодi як вiд ускладненого септичним шоком — до 40 %. Але найбтьша летальнють спосте-риаеться при пневмококовому менiнгiтi i становить, за даними J.B. ЯоЪЫш й а1. (2005), 43 %, за даними Г.В. Белощицкого та ш (2007) — 53,6 %, а на тлi пнев-мококового сепсису — 87,5 %.
Незважаючи на сучасш досягнення в дослщженш та розумшш механiзмiв виникнення нейроiнфекцiй, патогенез !х розвитку залишаеться досить актуальною проблемою i потребуе подальшого вивчення. Глибоке розумiння цих механiзмiв дасть можливють покращити патогенетичну терапiю та запобити розвитку тяжких ускладнень та !х наслiдкiв.
Сучаснi погляди на патогенез гострих нейрошфекцш свщчать про залучення велико! юлькосп патогене-тичних механiзмiв у !х розвиток. Бтьшють з цих меха-нiзмiв як прямо, так i опосередковано призводять до пошкодження нервових клiтин, розвитку запалення мозкових оболонок та субарахно!дального простору, а
також неконтрольовано! системно! запально! вiдповiдi оргашзму i, як наслщок, розвитку тяжких ускладнень та незворотних змш у центральнш нервовш системi.
На цей час у нейроiмунологi! активно вивчаються функци нейронспецифiчних бiлкiв як маркерiв ура-ження нервово! системи, основними з яких е бток S-100 (маркер астроцитарно! активацй'), нейронспе-цифiчна енолаза (НСЕ), матрична металопроте!наза-9, фактор von Willebrand, нейтрофтьний фактор росту В-типу та ш. [21].
Нейронспецифiчнi бiлки, особливо НСЕ i бток S-100, виконують одночасно дек1лька функцiй: беруть участь в утворенш мiелiну, синаптичнiй передачi нер-вового iмпульсу, каталiзують специфiчний метаболiзм, забезпечують роботу в клггинах транспортних систем iонних каналiв [20, 21, 36]. В iмуногiстохiмiчних до-слщженнях на основi моноклональних антитл до НСЕ цей антиген виявлено тльки в нейронах, що дозволяе розглядати НСЕ як високоспецифiчний маркер нейро-нiв [36]. Бток S-100 — це астротальний бток, який мютиться в особливо великiй кшькосл в бiлiй речовинi мозку, шваншвських клiтинах, у м'язах серця [25].
НСЕ (2-phospho-D glycerate hydrolasе або phospho-pyruvate hydratase) — глшолггачний нейронспецифiч-ний iзофермент енолази з молекулярною масою 80 000 дальтон, що мае три iзоферменти: y, yy i ay, був вщкри-тий Moore i McGregor у 1965 рощ [28, 30, 36]. Перюд бюлопчного напiвжиття НСЕ дорiвнюе 2 доби [36]. У
Адреса для листування з авторами:
Пипа Лариса Володимир1вна E-mail: pipa_l_v@ukr.net
© Пипа Л.В., Свютшьник Р.В., Сердюк Т.В.,
Лисиця Ю.М., 2014 © «Актуальна шфектологш», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
високих концентрацiях НСЕ знайдена в шрш речови-hí головного мозку, особливо в Kopi, у бiльш низьких кoнцентpацiях — у бiлiй речовиш НСЕ використову-еться як маркер нейронального пошкодження при че-репно-мозковш тpавмi (ЧМТ), епiлепсiï, енцефалiтах, аноксичнш енцефалопатй', пухлинах у дорослих [25, 36]. Дослгдженнями E.A. Konstantinou et al. (2008) було визнано НСЕ як простий i надшний маркер тсляопе-рацшного нейронального пошкодження при операш-ях на сеpцi зi штучним кpoвooбiгoм. 6 пooдинoкi ро-боти, пpисвяченi дoслiдженню НСЕ в перинатологп'. R.P. Berger et al. (2002) у сво'1'х дoслiдженнях показали, що НСЕ е надiйним маркером як гостро!' (пiд час трав-ми), так i вщдалено!' (за рахунок апоптозу) нейрональ-hoï деструкцй' при ЧМТ у дiтей. У роботах Z. Kecskes et al. (2005) НСЕ було визначено надшним маркером гшоксичного пошкодження ЦНС у дослгдах на тва-ринах, а М.И. Баканова та íh. (2001) — як маркер перинатального ураження ЦНС у дггей. Т.М. Клименко та íh. (2007) визначали НСЕ як маркер нейронального пошкодження при рестраторному дистpес-синдpoмi у дггей.
В Укрш'ш не проводились дослгдження рГвшв НСЕ у дггей з нейрошфекщями.
Важливе значення в складних мехашзмах заги-белГ нервово!' тканини при рГзних захворюваннях i патолопчних станах надаеться ексайтотоксичноста, пов'язанш iз накопиченням в екстрацелюлярному просторГ збуджуючих нейротрансмггерГв, насамперед глутамату [11, 24]. Цей медГатор вгдповгдае за пере-збудження уражених нейрошв, що визначае розви-ток ексайтотоксичносп або нейротоксичност (англ. to excite — «збуджувати») [7, 38].
Разом iз глутаматом як нейромедГатор ЦНС висту-пае аспартат. Аспартат, як i глутамат, вгдноситься до збуджуючих амшокислот у ЦНС i здатний також акти-вувати рецептори N-метил-D-аспаpтату (NMDA), бе-ручи участь в ексайтотоксичност [26].
Глутаматерпчш мехашзми представлен приблизно в 40 % нервових клгган [23]. Шсля вивгльнення глутамату в синаптичну щглину вгдбуваеться зв'язування його з рецепторами. У цей час видглено два типи глу-таматерпчних рецепторГв — юнотропш i метаботропн [4, 24, 39]. Метаботропн структурно не пов'язаш з íoh-ними каналами; вони керують метаболГчними проце-сами в клииш через спещальш сигнальш молекули-ÍH-форматори. 1онотропн з'еднаш з юнними каннами i вгдкривають ix шсля активацй' вгдповгдними молекулами (лГгандами). Видгляють три групи юнотропних ре-цепторГв: NMDA з вгдповгдними субодиницями (NR1; NR2A-NR2D; NR3A-NR3B), КА (кашатш) з субодиницями (GluR5-GluR7; KA1-KA2) i AMPA (а-амшо-3-пдрокш-5-етилГзоксазол-4-прошонат) з субодиницями (GluR1-GluR4), названих вгдповгдно з лГгандами, що забезпечують ix активацш [6, 24, 31]. Найбгльш не-безпечним е перезбудження NMDA-рецепторГв.
Рецептор NMDA складаеться з двох NR1 i двох NR2 субодиниць, яы е трансмембранними бглками i форму-ють разом юнний канал [12, 31, 32].
Вщмшною особливiстю NMDA-рецепторiв е те, що вони блокуються iонами магнш по потеншалзалеж-ному типу. 1нша специфiчна риса NMDA-рецепторiв полягае в тому, що як коагошст глутамату для актива-ци 1м необхщний глiцин. Останнiй посилюе вiдповiдь рецептора, збтьшуючи частоту вiдкривання каналу. За повно! вiдсутностi глiцину рецептор не активуеться глутаматом [27, 37].
NMDA-рецептори — основш збуджуючi нейроре-цептори, яы регулюють електричну активнiсть нейро-нiв. Кожна субодиниця несе по два сайта зв'язування глщину i глутамату [27]. Цi рецептори локалiзуються також на поверхнi епiтелiю мшросудин, як1 формують гематоенцефал1чний бар'ер (ГЕБ), i беруть участь у ре-гуляци тонусу мiкросудин [24, 37].
При звичайному функцюнуванш NMDA-рецептори беруть участь у таких функщях мозку, як пам'ять, усшшнють у навчанш, поведiнковi та iншi ре-акци [32], у формуваннi синапшв [34].
Гостра iшемiя зумовлюе надмiрне продукування нейронами глутамату та шших збуджувальних ексай-тотоксинiв, що викликае розвиток глутаматно! ексай-тотоксичностi. Зв'язування глутамату з рецепторами NMDA призводить до «шокового» вщкриття кальщ-евих каналiв, виникае масивне входження всередину нейрошв iонiв кальцiю, що зумовлюе Са2+-шдуковану ексайтотоксичнiсть.
Через моновалентнi юнш канали i осмотичним шляхом нейрони вбирають воду, виникае цитотоксичний набряк тканини мозку, порушуються мехашзми синап-тично! передачi [2, 13]. У цих умовах нейротоксичнiсть NMDA-рецепторiв може призводити до кли-инно! смер-тi — некрозу або апоптозу [9]. Слщ вщзначити, що нейро-нальне пошкодження, обумовлене ексайтотоксичнiстю при бактерiальному менiнгiтi, не залежить вщ стану ГЕБ i може вщбуватись при його нормальнiй функцй [29].
Нещодавно також було описано нову форму тяжкого енцефалпу, у тому чи^ i в дггей, пов'язаного з анти-ттами проти NR1-NR2 гетеромерiв рецепторiв NMDA, викликаного багатьма чинниками, включаючи вакци-нацш [18]. Дослiдження цього захворювання тривають.
Вивчення ролi NMDA-рецепторiв у робот клiтин iмунноl системи отримало шкаве продовження. Ви-явилось, що продукщя y-iнтерферону (вiдповiдаючого за взаемодiю лiмфоцитiв 1з макрофагами) регулюеться NMDA-рецепторами: активащя NMDA-рецепторiв пригнiчуе, а метаботропних рецепторiв — активуе його утворення Т^мфоцитами людини. Цi результати прямо доказують, що глутамат у кровi здатен регулювати актившсть клiтинного iмунiтету [5].
Цереброваскулярнi ускладнення роблять значний внесок у пошкодження нейрошв при меншгт. Iшемiя, яка виникае, в першу чергу призводить до ексайтоток-сичность
Отже, не виключено, що ексайтотоксичшсть вщ-грае значну ^ можливо, найпершу роль у розвитку нейронального пошкодження при меншгт у дггей i тому потребуе подальшого вивчення для бiльш широкого розумшня патогенезу розвитку нейронально! смерт
Таблиця 1. Показники НСЕ у хворих на гн1йн1 мен1нг1ти дтей з ускладненнями та без ускладнень (M ± m)
Групи спостереження Кшьюсть хворих, n Нейронспецифiчна енолаза, нг/мл Р
З ускладненнями 22 25,35 ± 1,61 < 0,01
Безускладнень 18 18,60 ± 1,49
Примтка: p — в1рогщн1сть р1зниц1 м'ж вмстом НСЕ.
при нейрошфекщях та !! попередження шляхом вико-ристання антагонюпв NMDA-рецепторiв.
Проблема пошуку антагонiстiв NMDA-рецепторiв е одшею з найбiльш актуальних у сучаснш фармакологи. На цей час ктшчно ефективних антагонiстiв NMDA-рецепторiв немае. У зв'язку з високою ктькю-тю неврологiчних порушень у гострий перiод нейрош-фекцiй та резидуальними наслiдками пiсля них у дггей, що виникають, незважаючи на застосування сучасних методiв лiкування, пошук можливостей впливу на феномен ексайтотоксичносл з використанням первинно! нейропротективно! терапГ! для попередження i змен-шення ураження ЦНС при гострих меншптах у дiтей е надзвичайно актуальною проблемою дитячо! шфекто-логй', педiатрГ! i неврологй'.
Метою цiе! роботи було дослгдити значення НСЕ та автоантитГл до фрагментiв глутаматних рецепторiв NR2A як маркерiв нейродеструкцй' та ГшемГ! при гострих меншптах у дггей, довести наявнють автоГмун-ного компоненту в патогенезi розвитку нейрошфекцш.
Матер1али i методи обстеження
Вмют НСЕ визначали за допомогою Гмунофермент-ного методу з використанням тест-систем NSE ELISA фГрми DAI (США) у 40 хворих дггей з гншними менш-гiтами (ГМ).
Рiвень автоантитiл до фрагментiв глутаматних рецепторiв NR2A в сироватцi кровГ визначали, ви-користовуючи метод iмуноферментного аналiзу. До-слiдження виконувались на приладi «АналГзатор Гмуно-ферментний 1ФА Stat Fax 303 Plus», який е вгдкритою системою. КглькГсть антитт до NR2 су6одиницГ рецептора NMDA в сироватщ кровГ визначали за допомогою iмуноферментного методу (ELISA) з використанням тест-систем Gold Dot NR2 Antibody Test Glutamat Kit фГрми BCM Diagnostics (США).
Концентрацгя антитт до NR2 у здорових дорослих людей становить < 1,7 нг/мл. Пдвищення концентраций антитт NR2 (> 2,0 нг/мл) корелюе з наявною Гзо-льованою або множинною шемГею головного мозку.
Дослгдження проводилось в науково-дослгднш клГнГко-дГагностичнГй лабораторГ! ВГнницького нащ-онального медичного ушверситету Гм. M.I. Пирогова.
Результати обстеження
РГвень НСЕ дослГджували у 40 дггей, хворих на гнш-ний меншпт, якГ знаходились на стацюнарному лшу-ваннГ у ХмельницькГй шфекцшнш лГкарнГ. ОтриманГ значення порГвнювали з групою здорових дГтей (30 осГб). На рис. 1 показано вмют НСЕ у дггей контрольно! групи та у хворих дггей.
25
20 А
15 \ □ XBopi на меынпт \ □ 3flopcmi
10 \
5 \
/ [У 2,95 /
и нг/мл
Рисунок 1. Середнй р1вень НСЕ в здорових та хворих дтей з гнйними меннптами
Дослгдження штегрального показника нейроде-струкцГ! — НСЕ вказуе, що переважна ктькють гострих бактерГальних меншгтв перебГгае з ушкодженням ре-човини головного мозку. РГвень НСЕ у хворих дггей був у 7,6 рази вищим, шж у здорових, а в деяких дГтей його концентрацГя була бгльшою в 12,5 раза (p < 0,001).
РГвень НСЕ у сироватщ кровГ в дггей з ускладненим перебГгом менГнгГту був вГрогГдно вищим вже на початку захворювання (p < 0,01), шж у дггей, меншпт у яких протшав без ускладнень.
У табл. 1 показано вмют НСЕ у дггей з ускладненим перебГгом меншпту порГвняно з дпъми, в яких ускладнень не було.
Враховуючи вГропдну рГзницю в концентрацГях НСЕ у хворих з ускладненнями меншпту i без ускладнень, можна використовувати НСЕ не тГльки як маркер глиби-ни нейронального пошкодження, але i як прогностичний маркер розвитку ускладнень з боку ЦНС. Значне щдви-щення рГвня НСЕ в сироватщ кровГ вже на початку захворювання вказуе на необхщнють призначення нейропро-тективних засобГв з перших дшв хвороби.
Нами виявлено вГропдне пГдвищення рГвнГв NR2A автоантитГл до фрагмент NMDA-рецепторГв глута-мату в сироватщ кровГ дГтей iз гострими меганитами в першу добу захворювання порГвняно зi здоровими да-тьми (рис. 2).
Так, у здорових дггей рГвень автоантитГл NR2A становив 2,15 ± 0,79 нг/мл, у хворих на ГМ — 9,35 ± ± 5,96 нг/мл (p < 0,001) (95% довiрчий штервал (Д1), 3,27—11,12 нг/мл). У середньому рГвень автоантитГл NR2A у хворих на ГМ дггей був в 4,3 рази вищим, шж у здорових.
10 / 1
8 А
6 \ 1 Гнмний меншпт \ □ Здоров1
4 м
2
0 / мг *» ^ /
нг/мл
Рисунок 2. Р1вень NR2A автоантитт до фрагмен-тв NMDA-рецепторiв глутамату в сироватц кров1 у хворих на гострий гнiйний меннпт дтей пор1в-няно 31 здоровими дтьми в першудобу захворю-вання
10 /
8 . /
6 / А
4 / \ 1 Серозний меынпт \ □ Здоров1
2 / /И\ /ч
/ 1 ^ -о /
и нг/мл
Рисунок 3. Рвень NR2A автоантитЛ до фрагмен-тв NMDA-рецепторiв глутамату в сироватц кров! у хворих на гострий серозний меннпт дтей пор1в-няно 31 здоровими дтьми в першу добу захворю-вання
Рисунок 4. Рвень автоантитЛ NR2A до фрагмен-тв NMDA-рецепторiв глутамату в сироватц кров! у хворих на гострий гн1йний меннпт д 'ией пор1в-няно з! здоровими дтьми на 6-ту — 7-мудобу захворювання
Рiвень NR2A автоантитт до фрагмент NMDA-рецепторiв глутамату у хворих на серозний меншпт (СМ) дггей у першу добу захворювання становив 5,48 ± ± 3,03 нг/мл i був вiрогiдно вищим порiвняно зi здоровими дтьми (р < 0,001) (95% Д1, 1,32-5,34 нг/мл), що зображено на рис. 3.
У середньому рiвень автоантитт до фрагменпв ре-цепторiв глутамату у хворих на СМ був у 2,5 раза вищим, шж у здорових.
Серед деяких дггей з тяжким переб^ом хвороби, розвитком ускладнень з боку ЦНС концентращя автоантитт до фрагмент рецепторiв глутамату у хворих на СМ була бтьшою вт рiвня здорових дггей у 7 разiв, а у хворих на ГМ — у 9 разiв.
Рiвень автоантитт до фрагменпв рецепторiв глутамату NR2A у хворих на ГМ вiрогiдно перевищував !х рiвень у хворих на СМ у першi дш захворювання (95% Д1, 0,83-6,90 нг/мл) (р < 0,05), що свтчило про бтьшу вираженiсть феномену ексайтотоксичност у хворих на ГМ, що також корелювало з бтьш тяжким перебiгом i в подальшому з бiльшою кiлькiстю ускладнень з боку ЦНС у хворих на ГМ.
Порiвняно з першою добою захворювання рiвень автоантитт NR2A до фрагменпв NMDA-рецепторiв глутамату на 6-ту — 7-му добу у хворих на ГМ незнач-но зростав вщ 9,35 ± 5,96 нг/мл до 9,41 ± 5,08 нг/мл (р > 0,05) i також вiрогiдно вiдрiзнявся вiд рiвня здорових дггей (р < 0,001) (95% Д1, 3,92-10,56 нг/мл), що зображено на рис. 4. У цей перюд рiвень автоантитт NR2A до фрагментiв NMDA-рецепторiв глутамату у хворих перевищував рiвень автоантитт до фрагменпв рецепторiв глутамату NR2A у здорових дiтей бтьше нiж в 4,4 раза, а у деяких хворих — май-же у 9 разiв.
Рiвень автоантитт до фрагмент1в рецепторiв глутамату NR2A на 6-ту — 7-му добу захворювання у дней 1з СМ зменшувався вщ 5,48 ± 3,03 нг/мл до 4,99 ± 1,98 нг/мл (р > 0,05), хоча залишався вiрогiдно i значно вищим вiд рiвня автоантитт NR2A до фрагментiв NMDA-рецеп-торiв глутамату у здорових дiтей (р < 0,001) (95% Д1, 1,49-4,18 нг/мл), що зображено на рис. 5.
Рисунок 5. Р'вень автоантитЛ NR2A до фрагмента NMDA-рецепторiв глутамату в сироватц кров! у хворих на гострий серозний меннпт д'ией пор1в-няно з! здоровими дтьми на 6-ту — 7-мудобу захворювання
■ Гшйний меншпт □ Серозний менЫггг
Рисунок 6. Р1вень автоантитЛ NR2A до субоди-ниць NMDA-рецептор'в у сироватц кров1 у хворих на гострий та серозний MeHiHr¡тдтей на 6-ту — 7-му добу захворювання
PiBeHb автоантитт NR2A до фрагмент NMDA-pe-цепторгв глутамату у хворих на ГМ вгропдно i значно перевищував ргвень автоантитт NR2A до фрагмент NMDA-pe^nropÎB глутамату у хворих на СМ на 6-ту — 7-му добу захворювання (95% Д1, 1,95—6,88 нг/мл) (p < 0,001), що свщчило про значно бгльшу вираженють церебрально!' шемй' i il прогресування у хворих на ГМ у цей перюд захворювання на вщмшу вiд хворих на СМ, у яких спостер^алась тeндeнцiя до зниження вираже-ност церебрально! iшeмiï (рис. 6).
Виявлено збтьшення piвнiв автoантитiл до суб-одиниць NMDA-peцeптopiв NR2A у дггей, хворих на ГМ з ускладненнями, поргвняно з дпъми без ускладнень з боку ЦНС (11,09 ± 6,68 нг/мл та 6,10 ± ± 2,04 нг/мл вщповщно) (95% Д1, -0,50... 10,48 нг/мл; р > 0,05). На 6-ту — 7-му добу piвeнь NR2A автоантитт у дггей з ускладненнями був в1рогщно бгльшим поргвняно з дпъми без ускладнень (11,82 ± 4,56 нг/мл та 4,93 ± 2,03 нг/мл вщповщно) (95% Д1, 38,76175,99 нг/мл; p < 0,01).
Установлено також збтьшення р1вшв автоантитт до субодиниць NMDA-peцeптopiв NR2A у дггей 1з СМ з ускладненнями поргвняно з хворими без ускладнень з боку ЦНС (6,35 ± 3,56 нг/мл та 3,78 ± 1,03 нг/мл вщповщно) (95% Д1, -0,35... 5,49 нг/м; р > 0,05). На 6-ту — 7-му добу piвeнь NR2A автоантитт у дггей з ускладненнями був вгрогщно вищим поргвняно з дпъми без ускладнень (5,97 ± 1,90 нг/мл та 3,51 ± 0,93 нг/мл вщповщно) (95% Д1, 0,84-4,07 нг/мл; p < 0,01).
Висновки
1. Рiвeнь НСЕ у хворих дггей 1з гншними меншгиа-ми може виступати лабораторним критергем вираже-ност нейронального пошкодження. Динамша НСЕ може слугувати критергем усшшносп та завершеност проведено'1 нейропротективно'1 терапй'.
2. Про значну церебральну шемш у хворих на менш-пт дтей свщчать висоы ргвш NR2A автоантитт до фрагмент NMDA-рецепторгв у першг дш захворювання.
3. Утворення автоантитт до фрагмент глутамат-них рецепторгв у результат руйнування NMDA-pe-цептора виникае за рахунок утворених пептидних фрагмент рецептора (NR2-œm^), яы, потрапивши
в кровопк через пошкоджений ГЕБ, викликають утворення специфiчних NR2-антитiл.
4. Поява специфiчних NR2A автоантитiл до субодиниць глутаматних рецепторiв у хворих на гострий меншпт свiдчить про наявнють автоiмунного компонента в патогенезi розвитку нейроiнфекцiй.
Список лператури
1. Баканов М.И. Новые биохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей / М.И. Баканов, В.В. Алатырцев, В.Н. Под-копаев // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2001. - № 1. - С. 126-141.
2. Беленичев И.Ф. Современные подходы к терапии острого нарушения мозгового кровообращения, основные стратегии нейропротекции / И.Ф. Беленичев, Н.В. Бухтиярова, Д.А. Середа // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 5(237). - С. 1-7.
3. Белошицкий Г.В. Клинико-эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов / Г. В. Белошицкий, И. С. Королева // Эпидемиология и инфекционные заболевания. - 2007. - № 2. - С. 20-23.
4. Болдырев А.А. Нейрональные рецепторы / А.А. Болдырев // Природа. — 2005. — № 7. — С. 2-10.
5. Болдырев А.А. Нейрональные рецепторы в клетках иммунной системы / А.А. Болдырев // Природа. — 2005. — № 7. - С. 1-10.
6. Беспалов А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. — СПб.: Невский диалект, 2000. — 297с.
7. Зайцев О.С. Нейрореаниматология. Выход из комы (терапия посткоматозных состояний) / О.С. Зайцев, С.В. Ца-ренко. — М.: Литасс, 2012. — 120с.: ил.
8. Клименко Т.М. Критерии дифференциальной диагностики различных вариантов респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / Т.М. Клименко, С.В. Водяницкая // Здоровье ребенка. — 2007. — № 1 (4). — С. 81-84.
9. Клигуненко Е.Н. Нейропротекция: настоящее и будущее /Е.Н. Клигуненко, Е.А. Емельянова // Нейронауки: теор. клин. асп. — 2008. — Т. 4, № 1. — С. 75-81.
10. Лобзин Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лоб-зин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко. — СПб.: Фолиант, 2006. - 128 с.
11. Матвеев А.Г. Феномен цитотоксичности и механизмы повреждения нейронов новой коры при гипоксии и ише-мии/А.Г. Матвеев// Тихоокеанский медицинский журнал. — 2004. - № 2. - С. 18-23.
12. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротро-фические и нейропротективные эффекты аминокислот / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Е.И. Гусев [и др.]// Трудный пациент. — 2010. — № 4. — С. 25-31.
13. Рациональная нейропротекция / И. Ф. Беленичев, В.И. Черний, Ю.М. Колесник и др. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 262 с.
14. Руководство по детской неврологии / Гузева В.И, Чухловина М.Л., Савельева-Васильева Е.А. и др.; Под ред. В.И. Гузевой. — СПб.: Фолиант, 2004. — 496 с.
15. Сорокина М.Н. Бактериальные менингиты у детей / Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. — М.: Медицина, 2003. — 320 с.
16. Цинзерлинг В.А. Инфекционные поражения нервной системы: Руководство [для врачей многопроф. стац.]/В.А. Цинзерлинг, М.Л. Чухловина. — СПб. : Элби-СПб, 2005. — 448 с.
17. Ярош О.О. Деяш актуальт проблеми нейрошфекцш / О.О. Ярош// 1нфекщйт хвороби. — 2003. — № 1. — С. 5-9.
18. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies / J. Dalmau, A.J. Gleichman, E.G. Hughes [et al.] // The Lancet Neurology. — 2008. — Vol. 7, № 12. — P. 1091-1098.
19. Cerebral haemodynamics in acute bacterial meningitis in adults / C.-H. Lu, H.-W. Chang, C.-C. Lui [et al.] // Q. J. Med. — 2006. — Vol. 99. — P. 863-869.
20. Correlation between serum level of neuron-specific enolase and long-term functional outcome after acute cerebral infarction: prospective study / Y.C. Wu, Y.B. Zhao, C.Z. Lu [et al.]//Hong Kong Med. J. — 2004. — Vol. 10, № 4. — P. 251-254.
21. Early biomarkers of stroke / M.A. Reynolds, H.J. Kirch-ick, J.R.. Dahlen [et al.]// Clinical Chemistry. — 2003. — Vol. 49, № 10. — P. 1733-1739.
22. Emonts M. Genetic susceptibility to Neisseria meningitidis infections / M. Emonts, R. de Grot, P.W.M. Hermans // The Netherlands Journal of medicine. — 2004. — Vol. 62, № 3. — P. 28-37.
23. Harukuni I. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia /1. Harukuni, A. Bhardwaj // Neurol. Clin. — 2006. — Vol. 24. — P. 1-21.
24. Kalia L.V. NMDA receptors in clinical neurology excitatory times ahead / L.V. Kalia, S.K. Kalia, M.W. Salter // Lancet neu-rol. — 2008. — Vol. 7. — P. 742-755.
25. Kecskes Z. NSE and S100 after hypoxia in the newborn pig / Z. Kecskes, K.R. Dunster, P.B. Colditz // Pediatr. Res. — 2005. — Vol. 58. — P. 953-957.
26. Marcaggi P. Release of L-aspartate by reversal of glutamate transporters / P. Marcaggi, N. Hirji, D. Attwell// Neuropharmacology. — 2005. — Vol. 49. — P. 843-849.
27. Meldrum B.S. Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology / B.S. Meldrum // Journal of Nutrition. — 2000. — Vol. 130. — P. 1007-1015.
28. Neuron specific enolase (NSE): A valuable prognostic factor of central nervous system dysfunction following cardiac surgery /
ПыпаЛ.В., Свистильник Р.В., Сердюк Т.В., Лисица Ю.М. Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ
МОЗГА ПРИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ Резюме. В статье представлено значение нейронспецифиче-ской энолазы и аутоантител к фрагментам глутаматных рецепторов NR2A как маркеров ишемии и нейродеструкции при острых менингитах у детей. Наличие аутоантител к продуктам распада глутаматных NMDA-рецепторов, которые повреждаются в условиях ишемии, указывает на вовлечение аутоиммунного компонента в патогенез развития нейроинфекций у детей. Показано, что уровень нейронспецифической энолазы в крови при острых менингитах может выступать в качестве маркера глубины деструкции нервной ткани и развития энцефалита, а также эффективности и длительности проведения нейропротективной терапии.
Ключевые слова: менингит, дети, нейронспецифическая энолаза, феномен эксайтотоксичности.
E.A. Konstantinou, K. Venetsanou, A.P. Mitsos [et al.] // British Journal of Anaesthetic & Recovery Nursing. — 2008. — Vol. 9, № 1. — P. 22-28.
29. Neuroprotective Therapies after Perinatal Hypoxic-Isch-emic Brain Injury / F.G. de Cerio, I. Lara-Celador, A. Alvarez,, E. Hilario // Brain Sci. — 2013. — Vol. 3. — P. 191-214.
30. Neuron-Specific Enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children / R.P. Berger, M.C. Pierce, S.R. Wisniewski [et al.]//Pediatrics. — 2002. — Vol. 109, № 2. — P. 31.
31. Potential role of N-methyl-D-aspartate receptors as executors of neurodegeneration resulting from diverse insults: focus on memantine / G.L. Wenka, C. G. Parsonsb, W. Danysz // Behavioural Pharmacology. — 2006. — Vol. 17. — 411-424.
32. Popescu G.K. Allosteric Inhibitors of NMDA Receptor Functions / G.K. Popescu, S. Murthy, W.F. Borschel// Pharmaceuticals. — 2010. — Vol. 3. — P. 3240-3257.
33. Robbins J.B. Surveillance for bacterial meningitis by means of polymerase chain reaction / J.B. Robbins, R. Schneersonn, E.C. Gotschlich//Clin. Infect. Dis. — 2005. — Vol. 40. — P. 26-27.
34. The Effects of NMDA Receptor Activation on Synaptogen-esis / A. Punnoose, F. Miskevich, M. Townsend, M. Constantine-Paton //MURJ. — 2004. — Vol. 10. — P. 48-51.
35. Tunkel A.R. Bacterial meningitis / A.R. Tunkel, W.M. Scheld. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. — 266 p.
36. Use of neuron-specific enolase for assessing the severity and outcome in patients with neurological disorders / J.E. Lima, O.M. Takayanagui, L.V. Garcia [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2004. — Vol. 37. — P. 19-26.
37. Yang Y.-C. Ionicflow enhances low-affinity binding: a revised mechanistic view into Mg2+ block of NMDA receptors/ Y.-C. Yang, C.-H. Lee, C.-C. Kuo// J. Physiol. — 2010. — Vol. 588, № 4. — P. 633-650.
38. Zhang X.-M. Kainic acid-induced neurotoxicity: targeting glial responses and glia-derived cytokines / X.-M. Zhang, J. Zhu // Current Neuropharmacology. — 2011. — Vol. 9. — P. 388-398.
39. Zito K.. NMDA Receptor Function and Physiological Modulation / K. Zito, V. Scheuss // Squire L.R. (ed.) Encyclopedia of Neuroscience. — Oxford: Academic Press, 2008. — Vol. 6. — P. 1157-1164.
OmpuMaHO 10.10.14 M
PypaL.V., SvistilnykR.V., SerdiukT.V., Lysytsia Yu.M. Vinnytsia National Medical University named after M.I. Pyrohov, Vinnytsia, Ukraine
PATHOGENETIC MECHANISMS OF BRAIN DAMAGE
AT NEUROINFECTIONS IN CHILDREN Summary. The article presents the value of neuron-specific enolase and autoantibodies to glutamate receptor NR2A subunits as markers of ischemia and neurodestruction at acute meningitis in children. Presence of autoantibodies to the decay products of NMDA glutamate receptors, that are damaged in ischemia, indicates involvement of autoimmune component in the pathogenesis of neuroinfection development in children. It is shown that the level of neuron-specific enolase in the blood at acute meningitis may act as a marker of the depth of nerve tissue destruction and encephalitis development, as well as effectiveness and duration of neuroprotective therapy.
Key words: meningitis, children, neuron-specific enolase, excitotoxicity phenomenon.
