CC BY
37
Патогенетическое обоснование применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении диабетической ретинопатии
К.м.н. М.В. РЯБИНА*, проф. Н.Б. ЧЕСНОКОВА, к.м.н. Т.Д. ОХОЦИМСКАЯ, Т.П. КУЗНЕЦОВА
The pathogenetic substantiation of the use of angiotensin-converting enzyme for the treatment of diabetic retinopathy
M.V. RYABINA, N.B. CHESNOKOVA, T.D. OKHOTSIMSKAYA, T.P. KUZNETSOVA
ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва
Исследованы зрительные функции, изменения системной и локальной ренин-ангиотензиновой системы до и после приема ингибитора АПФ периндоприла у 65 пациентов (130 глаз) с диабетической ретинопатией. На фоне лечения наиболее выраженные изменения отмечались у пациентов с препролиферативной диабетической ретинопатией: снижение активности АПФ в крови в 2 раза (р<0,05) и повышение активности АПФ в слезе в 7,5 раза (р<0,05), что, вероятно, связано с влиянием препарата на уровень проангиогенных факторов, возрастающий при тяжелой ретинальной ишемии. Прием периндоприла у пациентов с диабетическим макулярным отеком привел к снижению толщины сетчатки с 392,5±46,7 до 347,2±39,6 мкм в отсутствие статистически значимого улучшения остроты зрения. У всех пациентов отмечено значимое снижение уровня гликированного гемоглобина.
Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, ренин-ангиотензиновая система, ингибиторы АПФ.
The objective of the present work was to study visual functions, as well as changes in the systemic and local renin-angiotensin system before and after intake of the ACE inhibitor perindopril in 65 patients (130 eyes) presenting with diabetic retinopathy. The treatment caused the most pronounced changes in the patients with preproliferative diabetic retinopathy including the two-fold (p<0.05) decrease of ACE activity in the blood and its 7.5-fold (p<0.05) increase in the tears. These effects appear to be attributable to the action of perindopril on the levels of the proangiogenic factors known to be elevated in the patients with severe retinal ischemia. The treatment of patients with diabetic macular oedema with perindopril resulted in the decrease of the retinal thickness from 392.5±46.7 to 347.2±39.6 mcm in the absence of significant improvement in the acuteness of vision. All the patients experienced a significant reduction in the level of glycosylated hemoglobin.
Key words: diabetic retinopathy, renin-angiotensin system, ACE inhibitors.
По данным ВОЗ, в последние 30 лет наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД); каждый год число пациентов, страдающих СД, увеличивается на 10—15%. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее грозных осложнений СД, которое часто приводит к развитию слепоты и слабовидения, в том числе у лиц молодого возраста. Патогенез сосудистых осложнений СД сложен и многообразен, и, несмотря на интенсивные научные поиски, в этом вопросе остается много неясного [1—4].
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — одна из важнейших регуляторных систем организма. Центральным звеном РАС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). АПФ катализирует образование мощного вазоконстриктора ангио-тензина 2 и расщепляет вазодилататор брадикини-на, что играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса [5, 6]. Помимо воздействия на артериальное давление и поддержание электролитного баланса, компоненты этой системы влияют на проницаемость клеточных мембран, уровень сахара в крови,
деление клеток, синтез компонентов соединительной ткани. Установлено участие РАС в развитии воспаления, окислительного стресса, ангиогенеза, апоптоза и др. метаболических процессов [2, 5].
В последние годы получены доказательства существования не только системной, но и локальных РАС в различных органах и тканях. В тканях глаза обнаружены все компоненты РАС в концентрациях, превышающих их содержание в плазме [5, 7—9]. Повышение активности АПФ у больных СД играет важную роль в патогенезе сосудистых осложнений этого заболевания. Активация АПФ приводит к увеличению содержания ангиотензина 2 в сетчатке, что в свою очередь индуцирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов и является одной из причин гибели перицитов сосудов. В ряде экспериментальных работ [8, 10, 11], а также при анализе клинического материала после витрэкто-мии были получены данные, свидетельствующие о повышении активности локальной РАС в глазу при СД. На модели экспериментального диабета у кро-
© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2012
* e-mail: mryabina@yandex.ru
ликов было выявлено повышение активности АПФ в слезе при прогрессировании СД [12]. Таким образом, повышение активности РАС и его ключевого фермента АПФ является одним из важных патогенетических факторов повреждения сосудов сетчатки при СД [12, 13].
Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора в лечении повышенного артериального давления у больных СД, так как помимо гипотензивного действия они повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и улучшают функции эндотелия [6]. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают специфическим нефропротективным действием, что позволяет применять их при диабетической не-фропатиии даже у больных с нормальным артериальным давлением [2, 6]. Несмотря на большой опыт применения ингибиторов АПФ в лечении больных СД, данные об их эффективности в лечении ДР малочисленны и неоднозначны, что свидетельствует о необходимости дальнейшего, целенаправленного изучения этого вопроса [14—20].
Цель работы — патогенетическое обоснование целесообразности применения ингибиторов АПФ в лечении ДР и оценка эффективности периндоприла на основании определения активности АПФ в крови и слезе.
Материал и методы
Работа состояла из двух частей. Первая часть включала исследование особенностей изменения системной и локальной РАС при ДР. С этой целью определяли активность АПФ в крови и слезе у 65 пациентов с ДР (130 глаз). При анализе данных учитывали тип, степень компенсации, тяжесть, длительность СД, наличие нефропатии. У 15 больных была диагностирована непролиферативная ДР, у 14 — пре-пролиферативная ДР, у 36 — пролиферативная ДР. Среди пациентов с пролиферативной ДР были пациенты как после проведенной панретинальной лазерной коагуляции (ПЛК), так и пациенты, ранее не получавшие адекватного лазерного лечения. Группа контроля состояла из 20 здоровых лиц (40 глаз). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Во второй части работы изучали эффективность ингибитора АПФ в лечении ДР. С этой целью были отобраны 25 пациентов с различными стадиями ДР. Средний возраст обследованных составил 57,7±4,0 года. СД 1-го типа имел место у 16%, СД 2-го типа — у 84% пациентов. Средняя длительность СД составляла 18,4±2,5 года; на момент исследования ин-сулинотерапию получали 88% пациентов; в течение исследования инсулинотерапия не изменялась. Пациенты были разделены на три подгруппы: с непро-лиферативной ДР (5 человек, 10 глаз), препролифе-ративной ДР (11 человек, 22 глаза) и пролифератив-ной ДР (9 человек, 18 глаз). В группу с пролифера-
тивной ДР были включены только те пациенты, которым ранее (более чем за 6 мес до исследования) была проведена ПЛК, что обеспечивало возможность оценки влияния препарата на ДР в условиях стабилизации пролиферативного процесса. Отдельно были проанализированы 17 пациентов (26 глаз) с макулярным отеком (толщина сетчатки в центральной зоне >250 мкм).
Все пациенты имели нормальный уровень артериального давления и до начала лечения ингибиторов АПФ не получали.
Комплексная клинико-функциональная и лабораторная диагностика включала стандартное офтальмологическое обследование, оптическую когерентную томографию (Stratus OCT, «Carl Zeiss», Германия), флюоресцентную ангиографию (рети-ноангиограф HRA-2, «Heidelberg», Австрия) и развернутый биохимический анализ крови.
Забор крови проводили по стандартной методике, слезу собирали стерильными капиллярами с помощью лакриматора. Собранный материал замораживали. Активность АПФ в крови и слезе определяли на кафедре химической энзимологии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (к.х.н. О.А. Кост, к.х.н. И.И. Никольская и к.х.н. П.В. Би-невский), оценивая ее по начальным скоростям гидролиза субстрата ^карбобензокси^-фенилала-нин^-гистидил^-лейцина определением продукта реакции (His-Leu) с помощью орто-фталевого альдегида спектрофлуориметрическим методом.
В качестве ингибитора АПФ применяли препарат периндоприл. Выбор препарата объяснялся его высокой тканевой аффинностью, мягким влиянием на АД и хорошей переносимостью. Периндо-прил назначали в суточной дозе 5 мг. Препарат обладает пролонгированным действием, поэтому рекомендован его прием 1 раз в сутки, утром. Курс лечения составлял 2 мес. До и после завершения лечения проводили комплексное обследование пациентов.
При статистической обработке материала использовали программы MS Excel и Statistica 6.0 с применением методов непараматрической статистики, критерия Манна—Уитни. Данные считали достоверными при ^<0,05.
Результаты и обсуждение
Проведенное исследование выявило изменения системной и локальной РАС при различных стадиях ДР. У пациентов с ДР была обнаружена тенденция к повышению активности АПФ в крови в среднем на 36% от нормы. Активность АПФ возрастала от не-пролиферативной к пролиферативной стадии ДР: при непролиферативной ДР активность АПФ в крови превышала норму на 9%, при препролифератив-ной ДР — на 22%, а при пролиферативной ДР — на
67%. Выявлена корреляция между повышением активности АПФ в крови, тяжестью и длительностью диабета, декомпенсацией процесса. Более высокие показатели активности АПФ в крови отмечались у больных СД 1-го типа, а также при наличии у пациентов нефропатии. Таким образом, полученные данные указывают на повышение активности АПФ в крови при ДР и могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии у этой категории пациентов.
Определение активности АПФ в слезе у пациентов с ДР выявило значительное, более чем в 2 раза, снижение этого показателя относительно нормальных значений. Была обнаружена значимая корреляция между снижением активности АПФ в слезе, тяжестью и длительностью ДР, декомпенсацией процесса. Низкие показатели активности АПФ в слезе были отмечены при СД 1-го типа и нефропатии. Наиболее близкие к норме значения были получены у пациентов после адекватно проведенной ПЛК.
Обнаруженный нами разнонаправленный характер изменений активности АПФ в крови и слезе (повышение активности АПФ в крови и снижение активности АПФ в слезе) усложнял комплексную оценку изменений, происходящих в общей и локальной РАС. Для упрощения и стандартизации оценки изменений активности АПФ в крови и слезе нами предложен коффициент Кк/с, который вычисляется как отношение активности АПФ в крови к активности АПФ в слезе. У здоровых лиц этот показатель не превышает 10. У обследованных пациентов с ДР этот показатель был значительно повышен и в наиболее тяжелых случаях достигал 35.
При приеме периндоприла выявлена тенденциия к нормализации системной и локальной РАС, а также метаболических и морфофункциональных изменений у пациентов с ДР. До лечения активность АПФ в крови в среднем по группе составляла 0,045±0,005 Ед, после лечения — 0,041 ±0,004 Ед. Исходно активность АПФ в слезе составляла 0,0052±0,0007 Ед, после лечения она повысилась в 2,5 раза.
В подгруппе пациентов с препролиферативной ДР до лечения наблюдались максимальные значения активности АПФ в крови (0,067±0,08 Ед), после лечения этот показатель снизился в 2,03 раза (р<0,05). Кроме того, у пациентов с препролифера-тивной ПДР отмечались исходно наиболее низкие показатели активности АПФ в слезе (0,002±0,0006 Ед) и ее повышение после лечения до 0,015±0,002 Ед (р<0,05). На фоне лечения происходило снижение исходно повышенного Кк/с с 33,5±14,2 до 3,7±1,35, что свидетельствует о восстановлении баланса между системной и локальной РАС.
В группе пациентов с непролиферативной и пролиферативной ДР (после ПЛК) активности АПФ в крови и слезе были примерно одинаковыми
и незначительно отличались от средних показателей в группе. На фоне лечения эти показатели менялись незначительно. У пациентов с пролиферативной ДР Кк/с до и после лечения был в пределах нормы и составлял 7,36±1,7 и 8,06±3,6 соответственно, что свидетельствовало об относительно стабильном состоянии этих больных, вероятно, обусловленном адекватно проведенной ПЛК.
Клиническая картина до и после лечения пе-риндоприлом оставалась стабильной. Острота зрения в группе значимо не изменилась, составляя 0,51±0,07 до лечения и 0,53±0,07 после лечения.
Тенденция к улучшению центрального зрения наблюдалась у пациентов с макулярным отеком. У них отмечалось повышение остроты зрения с 0,37±0,05 до 0,43±0,05, что коррелировало с данными оптической когерентной томографии. На фоне лечения отмечалось снижение толщины сетчатки в центральной зоне с 392,5±46,7 до 347,2±39,6 мкм, свидетельствующее о нормализации гематорети-нального барьера.
На фоне лечения отмечалось выраженное, статистически значимое (р<0,05) снижение уровня гликированного гемоглобина (с 10,4 до 8,4%), выявленное у 100% больных, что согласуется с данными литературы [2, 5] и свидетельствует о положительном влиянии ингибитора АПФ на углеводный обмен. Учитывая стабильное соматическое состояние пациентов и отсутствие изменений в инсулинотера-пии за период наблюдения, можно предположить, что положительное влияние на гематоретинальный барьер и углеводный обмен у этих пациентов было связано с действием периндоприла.
Заключение
Определение активности АПФ у пациентов с различными стадиями ДР выявило тенденцию к повышению активности АПФ в крови и снижению активности АПФ в слезе. Полученные данные могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии при ДР.
Прием ингибитора АПФ приводил к снижению активности АПФ в крови и повышению активности АПФ в слезе, что отражает тенденцию к нормализации изменений в общей и локальной РАС. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась у пациентов с препролифератиной ДР, что, возможно, связано с воздействием препарата на повышенный уровень проангиогенных факторов, вызванный тяжелой ретинальной ишемией. Более близкие к норме значения АПФ у больных с проли-феративной ДР предположительно могут быть обусловлены стабилизацией процесса в ответ на адекватно проведенную ПЛК и являться благоприятным прогностическим критерием.
В результате исследования было выявлено положительное влияние ингибитора АПФ на резорбцию макулярного отека, что свидетельствует о возможном положительном влиянии препарата на состояние внутреннего гематоретинального барьера. Обнаруженное снижение уровня гликемии и гликированного гемоглобина свидетельствует о положительном влиянии препарата на углеводный обмен и помогает решать базовую задачу при ведении пациентов с ДР — компенсацию СД.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова
Сбор и обработка материала — Т.Д. Охоцимская, Т.П. Кузнецова
Статистическая обработка данных — Т.Д. Охо-цимская
Написание текста — Т.Д. Охоцимская Редактирование — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И. Диабетология. М: Медицина 2000; 345.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М: МИА 2006; 345.
3. Antonetti D.A., Klein R., Gardner T.W. Diabetic retinopathy. N Engl J Med 2012; 366: 13: 1227—1239.
4. Lang G.E. Diabetic retinopathy. Development in ophthalmology. Basel: Karger 2007; 39.
5. Opie L.Н. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. The Advance Continues. New York: Authors Publishing House 1999; 315.
6. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. Рус мед журн 2001; 9: 24: 11—15.
7. Hammes H.P., Porta M. Experimental Approaches to Diabetic Retinopathy. Frontiers of Diabets. Basel: Karger 2010; 20.
8. Dancer A.H. Local renin-angiotesin system: the unanswered questions. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 759—768.
9. Fletcher E.L., Phipps J.A., Ward M.M., Vessey K.A., Wilkinson-Berka J.L. The renin-angiotensin system in retinal health and disease: Its influence on neurons, glia and the vasculature. Prog Retin Eye Res 2010; 29: 4: 284—311.
10. Kohner E.M. The renin-angiotensin system and diabetic retinopathy. Klin Wochenschr 1992; 69: Suppl 29: 25—27.
11. Hammes H.P., Feng Y, Pfister F., Brownlee M. Diabetic Retinopathy: Targeting Vasoregression. Diabetes 2011; 60: 1: 9—16.
12. Павленко Т.А. Ангиотензин-превращающий фермент в тканевых структурах и жидких средах глаза в норме и патологии, пути регуляции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2009.
13. Wilkinson-Berka J.L. Angiotensin and diabetic retinopathy. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38: 5—6: 752—765.
14. Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д., Зуева М.В., Ца-пенко И.В. О применении препарата «Периндоприл» в лечении больных диабетической ретинопатией. Вестн офталь-мол 2006; 4: 123: 4: 31—33.
15. Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Кост О.А., Никольская И.И., Павленко Т.А. Активность ангио-тензинпревращающего фермента в крови и слезе у больных с диабетической ретинопатией. Вестн офтальмол 2006; 3: 122: 3: 11 — 14.
16. Алтынбаев У.Р. Прогнозирование и профилактика осложнений хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа 2006.
17. LarsenM., HommelE., ParvingH.H., Lund-AndersenH. Protective effect of captopril on the blood-retina barrier in normotensive insulin-dependent diabetic patients with nephropathy and background retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990; 228: 505—509.
18. Chase H.P., Garg S.K., Harris S., Hoops S., Jackson W.E., Holmes D.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for young normotensive diabetic subjects: a two-year trial. Ann Ophthalmol 1993; 25: 284—289.
19. Chaturvedi N., Porta M., Klein R., Orchard T., Fuller J., Parving H.H., Bilous R., Sjolie A.K. for the DIRECT Programme Study Group: Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008; 372: 1394—1402.
20. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J.M., Abrahamian H., Keipes M., Castellarin A., Rogulja-Pepeonik Z., Fuller J.H. the EUCLID Study Group: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998; 351: 28—31.
