CC BY
54
УДК 617.735-002:616.379-008.64
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ И ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ: КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОМОРБИДНОСТИ И РАЦИОНАЛЬНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ
Назир Сагдуллаевич ХОДЖАЕВ, Ксения Евгеньевна КУНТЫШЕВА
ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России 127486, г. Москва, Бескудниковский б-р, 59А
В статье оценивается роль артериальной гипертензии в прогрессировании диабетической ретинопатии и возможные рациональные терапевтические подходы, а также особенности влияния ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента (АПФ), заключающиеся в снижении эндотелиальной дисфункции. Обзор современной литературы подтверждает значимость и целесообразность разработки эффективной методики медикаментозной коррекции и профилактики прогрессирования диабетической ретинопатии у больных гипертонической болезнью на основе применения ингибиторов АПФ.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, артериальная гипертензия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, патофизиология.
Масштабность и медико-социальная значимость проблемы сахарного диабета (СД) обусловлена нарастающей тенденцией роста численности больных, достигшей в России в 2012 г. более 3 млн человек. При этом выборочные эпидемиологические исследования, проведенные в различных городах России, показали, что фактическая распространенность СД 2 типа в 3-4 раза превышает зарегистрированную [4, 12]. Артериальная гипертензия (АГ) наряду с гиперлипидемией рассматривается как наиболее значимый неблагоприятный фактор прогноза течения заболевания
[19].
АГ расценивается как коморбидный фактор, отягощающий течение СД за счет значительного увеличения риска развития осложнений, наиболее частым из которых является диабетическая ретинопатия (ДР) [22, 24] и встречается в 15-90 % случаев спустя 5-7 лет от начала заболевания СД и в 100 % - через 10 лет [4, 20]. При инсулиннеза-висимом СД АГ регистрируется в 2-3 раза чаще, чем среди населения в целом [4, 17].
В оценке изменений глазного дна, обусловленных АГ, получила распространение классификация М.М. Краснова, согласно которой изменения сосудов, носящие в основном функциональный характер, оценивают как гипертоническую ангиопатию сетчатки, изменения в сосудах органического характера - как гипертонический ангиосклероз сетчатки, вовлечение в процесс ткани сетчатки, диска зрительного нерва - как гипертоническую ретинопатю, или нейроретинопатию.
Основным офтальмоскопическим признаком в картине глазного дна является изменение сосудов сетчатки в виде увеличения или уменьшения их калибра, частичной или полной облитерации. Сосудистые изменения в сетчатке проявляются также в виде микроаневризм, транссудации и экссудации [1, 2, 8]. Офтальмологическая картина на первых двух стадиях ДР такая же, как при гипертонической ретинопатии (расширение вен первого-третьего порядка, появление микроаневризм), что говорит о близком сродстве морфофункцио-нальных точек приложения указанных нозологий и объясняет взаимоусугубляющий характер патологических процессов при их одновременном течении [8, 16].
АГ способствует активации основных генов, обусловливающих синтез и/или экспрессию эндотелиальными клетками биологически активных веществ: фактора некроза опухоли альфа (ТОТ-а), интерлейкина-1 (^-1), макро-фагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), трансформирующего фактора (TF), молекулы сосудистой клеточной адгезии 1 (УСАМ-1), молекулы межклеточной адгезии (1САМ-1), Е-селектина и ряда других. Освещены работы, где при АГ выявляется активация генетического материала эндотелиальных клеток, приводящая к существенному изменению параметров функционирования эндотелия, что может служить одной из главных причин формирования эндотелиальной дисфункции при АГ [9].
Ходжаев Н.С. - д.м.н., проф., зав. Центром по научно-клинической работе с филиалами Кунтышева К.Е. - аспирант, e-mail: ksenia-ek@yandex.ru
Патоморфологические изменения в начальной транзиторной стадии гипертонической ангио-ретинопатии заключаются в гипертрофии мышечного слоя и эластических структур в мелких артериях и артериолах. Стабильная АГ приводит к гипоксии, эндотелиальной дисфункции, плазматическому пропитыванию сосудистой стенки с последующим гиалинозом и артериолосклерозом [3]. В тяжелых случаях фибриноидный некроз артериол сопровождается тромбозом, геморра-гиями и микроинфарктами ткани сетчатки, что фактически дублирует морфофункциональные изменения при диабетической ретинопатии [3, 8]. Неоднократное подтверждение данный факт нашел в последующих исследованиях. В частности, Ф.Е. Шадричевым [14] прогрессирование ДР выявлено в 48,7 % случаев в группе пациентов со средним уровнем систолического давления выше 160 мм рт. ст., в то время как при среднем уровне систолического давления ниже 160 мм рт. ст. -лишь в 31,4 % случаев (р = 0,006).
На основании результатов широких клинических исследований показано, что частота возникновения и степень тяжести ретинопатии у пациентов, страдающих СД 2 типа, четко взаимосвязаны с высоким уровнем артериального давления [21, 22]. В подтверждение этой парадигмы можно представить результаты, свидетельствующие о том, что снижение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст. при СД 2 типа приводит к значительному уменьшению риска развития ретинопатии [18, 23].
С научной и практической точки зрения большой интерес представляет проблема выбора патогенетически ориентированных методов лечения ДР, предусматривающих стабилизацию углеводного обмена, АГ и офтальмологических изменений, имеющих единую патогенетическую основу [13, 22, 23]. Данное направление исследований в последние годы приобретает чрезвычайную актуальность в связи с созданием и широким применением новых групп антигипер-тензивных фармпрепаратов, имеющих в качестве точки приложения функциональные структуры, изменения в которых влияют на целый ряд сосудистых факторов, в том числе принимающих участие в процессах неоваскуляризации [10, 11]. Следовательно, решение проблемы эффективной профилактики и лечения ДР невозможно без учета патогенетических аспектов коморбидности и должно преследовать цель сбалансированного и целенаправленного воздействия на общие звенья процесса.
Для лечения АГ предложено большое количество фармакологических препаратов, многие из которых уже не используются. Это связано пре-
жде всего с различными вариантами самой АГ, а также сочетанием ее с другими заболеваниями. Выбор для конкретного больного сахарным диабетом соответствующих гипотензивных препаратов и их доз, добавление в ходе лечения иных лекарств или полная замена прежней лекарственной терапии новой - все это относится к задачам врача.
В настоящее время для лечения гипертонической болезни применяются следующие группы ан-тигипертензивных препаратов: тиазидные диуретики, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы а1-адренорецепторов, агонисты центральных а2-адренорецепторов и агонисты 11-имидазолиновых рецепторов [23]. В индивидуально подобранных дозах препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, оказывают одинаковое воздействие на уровень АД, однако они различаются по влиянию на углеводный обмен, что имеет решающее значение для больных сахарным диабетом.
Антигипертензивные препараты можно разделить на три основные группы в зависимости от их влияния на углеводный обмен: 1) препараты, оказывающие неблагоприятное влияние на углеводный обмен (диуретики, за исключением инда-памида, и Р-адреноблокаторы); 2) препараты, не оказывающие существенного влияния на углеводный обмен (индапамид, Р-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, антагонисты кальция, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, агонисты центральных а2-адрено-рецепторов); 3) препараты, оказывающие некоторое благоприятное влияние на углеводный обмен (ингибиторы АПФ, а1-адреноблокаторы и агонисты 11-имидазолиновых рецепторов).
Учитывая влияние антигипертензивных препаратов на углеводный обмен, при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом без сопутствующих поражений сердца и почек следует использовать в первую очередь ингибиторы АПФ, блокаторы а1-адренорецепторов и агонисты 11-имидазолиновых рецепторов.
Из перечисленных фармакологических групп доказано взаимодействие ингибиторов АПФ с эндотелиальными сосудистыми факторами, в то время как агонисты 11-имидазолиновых рецепторов оказывают центральное гипотензивное действие через возбуждение 11-имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, а а-адреноблокаторы, препятствуя прохождению сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы, вызывают за счет этого расширение артериол и прекапилляров.
В настоящее время установлено, что СД и АГ являются структурными единицами единого метаболического синдрома и имеют общую патогенетическую основу - нарушение функции ренин-ангиотензинальдостероновой системы, ведущее впоследствии к сосудистым осложнениям [5-7].
В ряде исследований установлена взаимосвязь концентрации инсулина в крови и состояния ренин-ангиотензинальдостероновой системы, позволяющая предположить ее причинную роль по отношению к пусковым звеньям патогенеза ДР при СД в сочетании с АГ [5-7]. Механизм действия ангиотензина II сводится к выраженной вазоконстрикции, пролиферации, повышению прооксидантной и протромбогенной активности, стимуляции симпатоадреналовой системы, нарушению гомеостаза жидкости [15]. Хроническая гиперактивация РАС является важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых рецепторов эндотелия приводит, в свою очередь, к уменьшению продукции эндотелий-зависимого фактора релаксации -оксида азота [10].
Механизм положительного действия ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции Р2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецептор-зависимого увеличения синтеза оксида азота [10, 13]. В реализации вазопротек-торных эффектов ингибиторов АПФ особое значение имеет способность уменьшать выраженность дисфункции эндотелия, что проявляется снижением содержания наиболее мощного эндогенного вазоконстриктора эндотелина-1 и повышением уровня оксида азота [13, 23].
Также установлено, что у больных с метаболическим синдромом ингибиторы АПФ эффективно нормализуют АД и оказывают выраженное вазопротекторное действие в результате снижения жесткости и повышения упругости крупных артерий [10, 23]. В ряде западно-европейских стран препараты группы ингибиторов АПФ регистрируются по дополнительным показаниям для лечения диабетической ретинопатии [22]. В последние годы в литературе появились сообщения, дающие основание считать их препаратами выбора у больных СД в сочетании с АГ и подтверждающих объективную необходимость введения в длительную базисную терапию [13]. Поэтому
в лечении сосудистых осложнений СД в первую очередь целесообразно использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [13, 22].
Таким образом, диабетическую ретинопатию и гипертоническую ангиопатию следует рассматривать как взаимоусугубляющие нозологические единицы, и терапевтические подходы должны строиться на основе многофакторного патогенетического воздействия назначаемых лекарственных препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочки-на А.Б. Диабетическая ретинопатия // Клинические рекомендации. Офтальмология / Ред. Л.К. Мошето-ва, А.П. Нестеров, Е.А. Егоров. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2006. 139-163.
2. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочки-на А.Б. Диабетическая ретинопатия // Клиническая офтальмология. 2004. 5. (2). 85-92.
3. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете типа 2 // Кардиология. 2004. (7). 90-97.
4. Гаджиева А.М. Медико-социальные аспекты инвалидности вследствие патологии органа зрения при сахарном диабете: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1993.
5. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни // Терапевт. арх. 1999. (1). 26-31.
6. Диденко В.А. Особенности патогенеза, клинического течения и терапии артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2001.
7. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. 1998. (6). 71-81.
8. Мальцев Э.В., Родин С.С., Черняева С.Н., Махмуд М.Р. Диабетическая ретинопатия: механизмы развития // Офтальмол. журн. 2003. (2). 82-88.
9. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Укр. ревматологич. журн. 2000. (1). 13-17.
10. Преображенский Д.В. Фозиноприл - первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2000. ( 5). 75-82.
11. Преображенский Д.В. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной те-
рапии хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 2000. (4). 67-76.
12. Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., Болот-ская Л.Л. Значение Государственного регистра больных сахарным диабетом в развитии диабето-логической службы // Сахарный диабет. 2002. (1). 28-31.
13. Чазова И.Е. Применение ингибиторов АПФ в лечении артериальной гипертонии // Рус. мед. журн. 2000. (15-16). 610-613.
14. Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия // Соврем. оптометрия. 2008. (4). 36-42.
15. Dzau V.J., Gibbons G.H., PrattR.E. Molecular mechanisms of vascular renin-angiotensin system in myointimal hyperplasia // Hypertension. 1991. 18 (4). 100-105.
16. Klein R., Klein B., Moss S. et al. The Wisconsic epidemiologic study of diabetic retinopathy: XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes // Ophthalmology. 1998. 105 (10). 1801-1815.
17. Lithell H.O. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism // Diabetes Care. 1991. 14. (3). 203-209.
18. Mahtab H., Kibriya M.G., Mahtab F.U. Microvascular complications in Bangladeshi type-
2 diabetic individuals: Birdem Diabetes Care and Complication Study // Diabetologia. 2001. 44. (1). 285.
19. Stratton I.M., Adler A.I., Neil A.W. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // Br. Med. J. 2000. 321. 405-412.
20. Thomann U., Buchi E.R., Suppiger M. et al. Age-dependent phenotypic expression of a pattern dystrophy of the retina // Eur. J. Ophthalmol. 1995. (5). 107-112.
21. Turner R.C., Millns H., Neil H.A.W. et al. Risk factors for coronary artery disease in noninsulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS 23) // Br. Med. J. 1998.316. 823-828.
22. UK Prospective Diabetes Study: UKPDS VIII. Study design, progress and performance // Diabetologia. 1991. 34. (12). 877-890.
23. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee // J. Hypertens. 1999. 17. 151-183.
24. Zicchelli P. Calcium channel blockers in diabetic nephropathy is there life after the ABCD trial Nephrol // Dial. Transplant. 1998. 13. 1930-1932.
DIABETIC RETINOPATHY AND HYPERTENSION: CLINICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL ASPECTS OF COMORBIDITY AND RATIONAL DRUG CORRECTION
Nazir Sagdulaevich HODJAEV, Ksenia Evgenievna KUNTYSHEVA
The S.N. Fyodorov Eye Microsurgery State Institution, Intersectional Science & Technology Complex 127486, Moscow, Beskudnikovsky bulvar str., 59A
This article assesses the role of hypertension in the progression of diabetic retinopathy and possible rational therapeutic approaches, as well as features of the influence of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors being to reduce endothelial dysfunction. Review of the current literature confirms the importance and desirability of developing an effective method of drug correction and prevention of progression of diabetic retinopathy in hypertensive patients through the use of ACE inhibitors.
Key words: diabetes mellitus, diabetic retinopathy, hypertension, ACE inhibitors, pathophysiology.
Hodjaev N.S. - doctor of medical sciences, professor, head of the centre for scientific and clinical work Kuntysheva K.E. - postgraduate student, email: ksenia-ek@yandex.ru
