CC BY
46DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.68-73
Патогенетическое обоснование применения энерготропных препаратов при заболеваниях органов мочевой системы у детей
Е.В.Неудахин^
ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения г. Москвы. 119620, Россия, Москва, ул. Авиаторов, д. 38 иpediatr_ev@mail.ш
В обзорной статье отражены современные представления об основных механизмах развития некоторых заболеваний органов мочевой системы у детей. В патогенезе заболеваний основное внимание уделено роли окислительного стресса, энергетической недостаточности, мембранопатии. Обосновано применение энерготропных препаратов, обладающих антистрессовой, антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью. Особое внимание уделено препаратам левокарнитина, эффективности их применения.
ключевые слова: дети, заболевания органов мочевой системы, окислительный стресс, энерготропные препараты.
для цитирования: Неудахин Е.В. Патогенетическое обоснование применения энерготропных препаратов при заболеваниях органов мочевой системы у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 2: 68-73. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.68-73
Pathogenetic substantiation of the application energotropic drugs in diseases of the urinary system organs in children
E.V.Neudakhin^
V.F.Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center for Specialized Medical Care for Children of the Department
of Health of Moscow. 119620, Russian Federation, Moscow, ul. Aviatorov, d. 38
The review article reflects modern ideas about the main mechanisms of development of certain diseases of the urinary system in children. In the pathogenesis of diseases, the main attention is paid to the role of oxidative stress, energy insufficiency, membranopathy. The use of energotropic drugs with antistress, antioxidant and membrane stabilizing activity is justified. Particular attention is paid to levokarnitin drug groups, the effectiveness of their use. Key words: children, diseases of the urinary system, oxidative stress, energotropic drugs.
For citation: Neudakhin E.V. Pathogenetic substantiation of the application energotropic drugs in diseases of the urinary system organs in children. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 2: 68-73. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.68-73
введение
Мочевая система - одна из наиболее энергозависимых систем организма. Окислительно-восстановительные процессы в почках - очень чувствительные маркеры экзогенного и эндогенного их повреждения. Это связано с тем, что почки являются органом элиминации, через который проходят почти все попадающие в организм ксенобиотики, органом с чрезвычайной активностью обменных процессов. Почки отличаются большой концентрацией тиоловых групп, являющихся структурами-мишенями для многих эко-токсинов. Под влиянием экологически неблагоприятных факторов внешней среды, лекарственных препаратов, острых и хронических заболеваний нередко возникает дисфункция почек, связанная, в первую очередь, с нарушением в них энергообеспечения основных биологических процессов.
патогенетические основы функциональных и морфологических изменений в почках у детей под влиянием различных повреждающих факторов
О высоком риске развития нарушений энергетических процессов в почках под влиянием экологически неблагоприятных факторов окружающей среды свидетельствуют наши исследования 1995 г. [1]. У детей Москвы 4-10 лет, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой (индекс загрязнения атмосферы 5-10 баллов), по сравнению с детьми, проживающими в районах с условно благоприятным состоянием окружающей среды (индекс загрязнения атмосферы меньше 3 баллов по данным Государственного доклада «О состоянии окружающей при-
родной среды г. Москвы в 1992 г.»), заболевания почек встречались в 1,9 раза чаще и в основном в виде дисме-таболической нефропатии. Их патогенетической основой являлись дестабилизация клеточных мембран и изменение обменных процессов. Дестабилизация клеточных мембран у детей из техногенно загрязненных районов подтверждалась достоверным повышением экскреции с мочой оксалатов, липидов, этаноламина, а также более выраженной степенью ферментурии и ок-салатно-кальциевой кристаллурии. О дестабилизации окислительно-восстановительных процессов свидетельствовали процессы нарушения аэробного обмена (снижение активности сукцинатдегидрогеназы - СДГ лимфоцитов периферической крови, уменьшение коэффициента восстановленный глутатион/окислен-ный глутатион в моче) и анаэробного гликолиза (увеличение экскреции с мочой молочной и пировино-градной кислот, лактатдегидрогеназы - ЛДГ).
О значительном влиянии антропогенного загрязнения окружающей среды на эпидемиологию нефропа-тий у детей сообщают Т.Г.Пухова и соавт. [2, 3]. По данным их 20-летних исследований, распространенность заболеваний почек в крупных городах, перенасыщенных транспортом и промышленными предприятиями, существенно превышает среднероссийские показатели. При этом на фоне увеличения общей частоты патологии органов мочевой системы отмечаются заметные изменения ее структуры: уменьшение доли микробно-воспалительных заболеваний, отчетливый рост дисме-таболических нефропатий и врожденных пороков органов мочевой системы. По мнению В.ВДлина и соавт. [4], моделью экозависимой патологии органов мочевой системы является дисметаболическая нефро-
патия, в основе патогенеза которой лежит дестабилизация биологических мембран, ассоциированная с пере-кисным окислением липидов и энергетическим дисбалансом.
Нарушения энергетического обмена, подтвержденные цитохимическим морфологическим исследованием активности митохондриальных ферментов, отмечались в работах ряда авторов [5-8], изучавших патологию органов мочевой системы у детей. Так, В.И.Вербицкий и соавт. [5] обследовали 30 детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропа-тией, у которых кроме снижения активности СДГ определялось большое количество сопутствующих заболеваний (дисметаболические нефропатии, малые аномалии развития, задержка физического развития, что, по мнению авторов, может быть связано с дисфункцией митохондрий). Эти данные позволили авторам рекомендовать применение энерготропных препаратов.
Л.Б.Меновщиковой и соавт. [6] у 26 детей с обструктив-ной нефропатией и разными нарушениями уродина-мики установлены различные варианты цитохимических изменений митохондриальных ферментов, которые коррелировали с выраженностью диспластических изменений почек. Доказана эффективность применения энерготропных препаратов на фоне комплексной терапии указанных урологических заболеваний.
В.В.Ростовская и соавт. [7], В.С.Сухоруков и соавт. [8] при обследовании детей с гидронефрозом определяли признаки функциональной слабости гладкомышечной ткани мочевыводящих путей. Авторы не исключают ее этиологическую роль в развитии гидронефроза. Причиной же такой слабости может быть недостаточность клеточного энергообмена (дисфункция митохондрий), в пользу чего свидетельствует снижение активности СДГ, глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ), ЛДГ, а также повышенное содержание в плазме крови молочной и пировиноградной кислот. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что митохондриаль-ная дисфункция может быть одним из патогенетических звеньев уродинамических расстройств при гидронефрозе. Применение энерготропных препаратов приводило к улучшению общего состояния детей, цитохимических и уродинамических показателей.
В обзоре литературы, представленном СА.Ершовой [9], сообщается, что наиболее богатые митохондриями клетки находятся в проксимальных и дистальных канальцах коркового слоя почки, а также в восходящей части петли Генле. В связи с этим для ранней диагностики митохондриальной патологии в почках необходимо ориентироваться на признаки нарушения функции этих структур нефрона. Основное предназначение митохондрий - энергообеспечение тканей, которое осуществляется за счет аэробного биологического окисления. Энергия способна накапливаться в виде макроэрги-ческих соединений (аденозинтрифосфат, креатинфос-фат и др.). В последующем эта энергия трансформируется в механическую (в мышечных клетках), биоэнергетическую (в нервных клетках), энергию активного транспорта (в клетках канальцевого эпителия почек).
Достаточно информативным и доступным методом оценки состояния митохондрий является цитохимический метод исследования с определением СДГ, а-ГФДГ, ЛДГ и других митохондриальных ферментов. Клинически у детей с дисфункцией митохондрий часто определяются симптомы: отставание физического развития, снижение массы тела, гипотония скелетных мышц, астения, нарушения терморегуляции, обморочные состояния, синдром «вялого ребенка», нейрогенный мочевой пузырь.
По нашим данным [1] и данным других авторов [10], к наиболее чувствительным структурам почек относятся тубулярные отделы нефрона, поражение которых рассматривается как тубулоинтерстициальная патология с высоким риском развития нефросклероза. Этапность развития функциональных и структурных изменений в почках наиболее наглядно демонстрируется при про-
грессирующем течении хронической сердечной недостаточности (ХСН) [11-13]. По данным Н.С.Киршиной и Л.Т.Пименова [11], поражение канальцев возникает раньше, чем поражение клубочков. Об этом свидетельствует повышенное содержание в моче при I функциональном классе ХСН ^ацетил-|3^-гексозаминидазы -маркера раннего поражения канальцевого аппарата почек. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с ХСН I функционального класса достоверно не изменяется. Снижение СКФ с нарастанием микроальбуминурии становится наиболее значимым при ХСН Ш-1У функциональных классов.
В работах Е.В.Резник [12, 13] подчеркивается, что нарушение функции почек при ХСН ассоциировано в первую очередь с понижением сердечного выброса, хронической гипоперфузией почек, уменьшением почечного кровотока и СКФ, что приводит к развитию ишемии и повреждения ткани почек, инициации оксидативного стресса и активации системы воспаления. Следовательно, по данным Е.В.Резник [13], поражение клубочков предшествует поражению канальцевого аппарата почек. С позиции закона альтернативного взаимодействия [14] альтернативно взаимосвязанные клубочковые и каналь-цевые аппараты почек при действии повреждающих факторов дестабилизируются практически одновременно.
Ключевыми физиологическими процессами, обеспечивающими энергией нормальное функционирование всех органов и систем организма, являются окислительно-восстановительные реакции. Эти реакции, протекающие в митохондриях, сопряжены с естественным образованием свободных радикалов (СР). В физиологических условиях СР, обладающие прооксидантной активностью, при альтернативном взаимодействии с антиоксидантами принимают участие в регуляции клеточных процессов, обеспечении бактерицидного и он-костатического эффектов, активации иммунных реакций лимфоцитов, формировании противовоспалительного системного и локального ответов и т.д.
При нарушении альтернативного взаимодействия про- и антиоксидантных процессов (гиперпродукция СР и/или недостаточная скорость их инактивации) развивается окислительный стресс (ОС) [15]. При ОС поражаются жиры, белки, митохондриальные ДНК, возникает митохондриальная дисфункция с нарушением энергетического и метаболического обмена, развиваются различные патологические процессы на клеточном уровне:
1) нарушение дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами (хроническое системное воспаление);
2) ишемия из-за развития эндотелиальной дисфункции;
3) мембранопатия из-за активации перекисного окисления липидов мембран клеток;
4) апоптоз и некроз клеток;
5) нарушение клеточной рецепции и перцепции;
6) вегетативно-медиаторная дисфункция клеток [16].
Следует отметить, что митохондрии - это не только
основное место производства СР, но и главная мишень их повреждающего воздействия. Нарушение нейтрализации СР в митохондриях обусловливает закисление и апоптоз поврежденных клеток. При ОС в первую очередь нарушается деятельность высокоспециализированных, наиболее энергопотребляющих органов, к числу которых относятся органы мочевой системы.
ОС, сопровождающийся активацией моноамино-оксидаз, нарушением местной антиоксидантной защиты, повышением активности фосфолипаз, часто осложняется вторичной мембранопатией. При разрушении фосфолипидов клеточных мембран появляются предшественники оксалатов (серин, фосфаты), которые вместе с кальцием образуют нерастворимые соли. Характерное для ОС снижение антикри-сталлообразующей способности мочи способствует формированию дисметаболической нефропатии с ок-сатно-кальциевой кристаллурией, для лечения кото-
рой рекомендуется назначение препаратов, стабилизирующих клеточные мембраны: антиоксиданты, ди-мефосфон, Ксидифон, соли калия и магния, повторные курсы витаминов А, Е, В6, Канефрон Н [17, 18].
В обзоре, представленном ОЛ.Чугуновой и со-авт. [19], обращается внимание на то, что у детей раннего возраста среди заболеваний органов мочевой системы к наиболее распространенным относятся ин-фекционно-воспалительные. В первую очередь это связано с морфологической незрелостью почечной ткани и недостаточной дифференцировкой нефронов, особенно у новорожденных детей. Легко возникающие у этих детей микроциркуляторные расстройства, гипоксия и ишемия тканей сопровождаются оксидативным повреждением митохондрий с развитием нарушений клеточного энергообмена. При этом в первую очередь страдают наиболее энергозависимые ткани. В почках -это тубулярные отделы нефрона. В условиях усиления оксидативных реакций повышается активность про-воспалительных цитокинов, снижается потенциал общего и местного иммунитета, в результате чего легко развиваются инфекционно-воспалительные заболевания. В связи с этим при лечении таких заболеваний рекомендуется применение не только антибиотиков и уроантисептиков, но и энерготропных препаратов (ле-вокарнитина - Элькара, цитохрома С, витаминов В6, А, Е, Ксидифона).
Особенно часто поражения почек возникают у новорожденных детей, перенесших реанимационные мероприятия [20]. Это связано в первую очередь с перенесенной гипоксией, вазоконстрикцией, нарушением перфузии почек и, безусловно, развитием ОС - центрального патогенетического механизма, запускающего и поддерживающего другие патологические процессы [14]. Итоговое следствие перечисленных изменений - острое повреждение почек (ОПП). К ранним маркерам ОПП относятся липокаин-2 и цистатин С [21]. Первый из них отражает повреждения проксимальных ренальных канальцев, второй - изменения СКФ. По данным ОЛ.Чугуновой и соавт. [20], у недоношенных новорожденных с ОПП определяется карнитиновая недостаточность, подтверждается диагностическая значимость определения липокаина и ци-статина С. Причем их повышенное содержание в моче появляется раньше и сохраняется дольше, чем уровень креатинина в плазме крови, что важно знать для определения сроков проведения лечебных мероприятий. Полученные авторами данные позволяют им рекомендовать для лечения этих детей препараты L-карнитина.
Большое внимание привлекает к себе проблема гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) у детей. Это связано с большой распространенностью нейроген-ной дисфункции мочевого пузыря. Она встречается в среднем у 10-30% детского населения [22, 23]. У детей с ГАМП часто возникают проблемы с социальной адаптацией, что обусловливает снижение качества их жизни. В анамнезе у таких детей, как правило, отмечаются внутриутробная гипоксия, перинатальная энцефалопатия, морфофункциональная незрелость [24].
В патогенезе ГАМП важную роль играют надсегмен-тарные поражения, нарушение созревания центра регуляции мочеиспускания, дисфункция вегетативной нервной системы, расстройство чувствительности ад-ренергических и холинергических рецепторов мочевого пузыря, которые под влиянием провоцирующих повреждающих факторов (инфекций, метаболитов, экзо- и эндотоксинов и т.д.) осложняются развитием ОС. При этом накапливаются СР, повреждаются клеточные и митохондриальные мембраны. В связи с мито-хондриальной недостаточностью возникает энергодефицитное состояние, которое сопровождается развитием общей гипотонии гладкой мускулатуры, в том числе детрузора мочевого пузыря [25, 26]. По механизму обратных связей, образу качелей, в результате альтернативного взаимодействия «противоположно-
некоторые средства, применяемые при нарушениях клеточного энергообмена
переносящие электроны Витамины К1 и К3, коэнзим Q10, янтарная кислота, цитохром С, биофлавоноиды
кофакторы энергообмена Витамины группы В, РР, липоевая кислота, биотин, L-карнитин
уменьшающие степень лактатацидоза Димефосфон
Антиоксиданты Витамины С и Е
стей» осуществляется течение возникшего патологического процесса [14]. При нарастании указанной гипотонии увеличивается внутрипузырное давление. Высокое внутрипузырное давление (больше 40 см водного столба) становится причиной снижения клубочковой фильтрации, ухудшения дренажа мочи по мочеточнику и чашечно-лоханочной системе. Такие патологические изменения, как правило, приводят к развитию обструк-тивного гидронефроза или пузырно-мочеточникового рефлюкса, что, в свою очередь, часто осложняется рецидивирующей инфекцией мочевой системы [24]. Характер имеющихся при ГАМП изменений свидетельствует о целесообразности включения в его терапию энерготропных препаратов, особенно L-карнитина.
Основным местом регуляции концентрации карни-тина в плазме являются почки. У здоровых лиц карни-тин свободно фильтруется через клубочковую мембрану. При этом свободный карнитин почти полностью реабсорбируется в почках, а с мочой выделяются ацил-карнитины [27]. На гемодиализе уровень свободного карнитина в крови у больных снижается из-за:
а) уменьшения функционирующей почечной паренхимы;
б) ошибочного ограничения потребления мяса;
в) высокого гемодиализного клиренса свободного карнитина;
г) низкого удельного веса и высокой гидрофильно-сти карнитина [28].
В связи с этим у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на фоне хронического гемодиализа возникает выраженный вторичный дефицит карнитина из-за его потерь в диализат. Во время диализа теряется больше свободного кар-нитина, чем ацилкарнитинов. Установлено, что в первые месяцы лечения гемодиализом в плазме отмечаются снижение уровня свободного карнитина на 60-80% и достаточно выраженное повышение ацил-карнитинов. После 12 мес лечения уровень свободного карнитина начинает снижаться и в мышечной ткани [29]. У больных определяются дислипидемия, вялость, мышечная гипотония, артериальная гипотензия, сердечные дисфункции, аритмии, рецидивирующие судороги, анемия. Последняя связана в первую очередь с дефицитом эритропоэтина [30]. Кроме того, у диализных больных часто встречается гипертриглицериде-мия.
Механизмы действия энерготропных препаратов
Энерготропными препаратами называются метаболически активные средства, влияющие на процессы энергетического обмена, связанные с внутриклеточными окислительными механизмами анаэробного и аэробного окисления [31]. Действие энерготропных препаратов осуществляется в основном на уровне митохондрий. Механизм их действия заключается в обеспечении различных промежуточных реакций:
1) окисления пирувата до ацетил-КоА;
2) окисления ацетил-КоА до углекислого газа и образования восстановленных носителей электронов;
3) реокисления восстановленного коэнзима Q ферментами электронно-транспортной цепи внутренней митохондриальной мембраны;
4) транспорта свободных жирных кислот через мембрану митохондрий в виде эфиров карнитина;
5) окислительного дезаминиро-вания аминокислот с последующим поступлением их в цикл Кребса.
Безусловно, можно предложить очень большое количество энер-готропных препаратов, осуществляющих поддержание перечисленных реакций. Однако наиболее часто используются в практической деятельности препараты, представленные в классификации В.С.Сухо-рукова (см. таблицу) [31].
Одной из активных систем, участвующих в регулировании компенсаторно-приспособительных реакций организма и обеспечивающих его устойчивость к неблагоприятным воздействиям, является система L-карнитина, которая регулирует энергетические и пластические процессы в клетке. Основной физиологической задачей L-карни-тина является обеспечение транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии, где происходит их р-окисление с последующим образованием ацетил-коэнзима А и аденозинтрифос-фата [32]. Кроме того, L-карнитин принимает участие в поддержании различных стадий промежуточного метаболизма. Он активирует распад жиров в тканях, способствует снижению уровня триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности. Также он принимает участие в удалении биогенных «шлаков», накапливающихся в митохондриях при окислении жиров, детоксикации органических кислот и ксенобиотиков, оказывает анаболическое и нейропротекторное действие, в результате чего повышается работоспособность, увеличивается мышечная масса, ускоряются рост, регенерация тканей, стимулируется мозговая деятельность [33].
Высокая метаболическая активность карнитина особенно большое значение имеет для организма детей первых лет жизни. С его участием продолжается рост головного мозга, совершенствуется взаимодействие всех отделов нервной системы. Энергообеспечение всех органов и головного мозга осуществляется в основном за счет двух параллельных процессов, протекающих в митохондриях: более древнего - кар-нитинзависимого окисления жирных кислот и более молодого - кис-лородзависимого окисления глюкозы (аэробного гликолиза). У младенцев преобладает более древний процесс энергообеспечения. С 5 лет синтез карнитина в организме ребенка начинает ослабевать [33].
Важную роль карнитин играет в обеспечении двигательной активности, тонуса поперечно-полосатых и гладких мышц. Это связано с тем, что рецепторы всех нервных двигатель-
ных систем являются холинергиче-скими. Карнитин принимает участие в подготовке рецепторов пресинап-тической мембраны к «встрече» аце-тилхолина, что определяет чувствительность рецептора к медиатору.
Во многих работах отмечается, что L-карнитин принимает участие в регулировании многочисленных жизненно важных процессов, протекающих в организме человека. Его защитная роль связана прежде всего с уменьшением содержания СР не только во внеклеточной среде, но также в таких органеллах, как митохондрии, саркоплазмати-ческий ретикулум, ядро [34]. L-кар-нитин удаляет образовавшиеся стабильные и нестабильные радикалы кислорода. Кроме того, он подавляет активность ферментов, продуцирующих радикалы, образует комплексы с ионами Fе2+ и Си2+, инги-бирует образование гидроксил-ра-дикалов, сохраняет активность митохондрий, подавляет механизмы запуска апоптоза и некроза клеток. Он влияет на активность факторов транскрипции генов, а также на ак-
тивность защитных генов, контролирующих образование белков теплового шока [35, 36].
Энерготропные препараты в лечении заболеваний органов мочевой системы у детей
С целью коррекции метаболических процессов и стабилизации клеточных мембран нами [1] для лечения обнаруженной у детей эко-нефропатии помимо традиционных мембраностабилизаторов (витаминов А, Е, В6) использовались Лимонтар и комбинация препаратов глицин и липоевая кислота. Применение Лимонтара, представляющего собой композицию лимонной и янтарной кислот, связано с его антиоксидантным и тонизирующим (увеличивающим энергетическую емкость цикла Кребса) эффектами. Целью применения комбинации глицина и липоевой кислоты была стимуляция синтеза эндогенного глутатиона, в результате чего повышается активность многочисленных функций внутри
Элькар
ЛЕВОКАРНИТИН X
Источник дополнительной энергии Элькар при нарушении функций почек у детей
оптимизирует образование АТФ в условиях
гипоксии-ишемии
улучшает процессы клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции
^ безопасен при длительном применении
Левокарнитин (Элькар) включен в стандарт специализированной медицинской помощи при нарушениях, развивающихся в результате дисфункции почечных канальцев (тубулопатии)
www.elkar.ru реклама
пик-Фарма
клеток (антиоксидантной, мембраностабилизирую-щей, коферментной, детоксикационной, энерготроп-ной). Кроме того, глицин обладает выраженным седа-тивным действием, а липоевая кислота является также средством, уменьшающим риск развития жировой инфильтрации печени, который заметно повышается при экопатологии.
При сопоставлении результатов всех использованных в работе вариантов медикаментозной терапии было установлено, что наиболее эффективным оказался препарат Лимонтар. Эффективность комбинации глицина с липоевой кислотой оказалась сопоставимой с витаминами А, Е, В6. На фоне проводимой терапии у детей с экопатологией почек отмечалась нормализация гликолиза (уменьшение выделения с мочой молочной и пировиноградной кислот), мембранопа-тологических изменений (уменьшение оксалатно-кальциевой кристаллурии и гипероксалурии), клинического статуса.
В работах Т.Г.Пуховой и соавт. [2, 3] для лечения эко-патологии почек использовался препарат L-карнитина Элькар, разработанный отечественной компанией ПИК-ФАРМА. Под наблюдением авторов находились 32 ребенка школьного возраста, 17 из них получали препарат Элькар за 30 мин до еды в разовой дозе 200 мг дважды в день курсом 2 мес. В группе детей, получавших Элькар, по сравнению с детьми группы контроля отмечались достоверное уменьшение показателя суточной оксалурии, полное исчезновение микрогематурии, болевого и дизурического синдромов. Эти данные свидетельствуют о мембраностабилизирующем эффекте Элькара.
При заболеваниях почек у детей препараты L-карни-тина использовались многими авторами. Так, В.И.Вербицкий и соавт. [5] применяли их у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропа-тией, Л.Б.Меновщикова и соавт. [6] - у детей с обструк-тивной нефропатией, В.В.Ростовская и соавт. [7] - у детей с гидронефрозом, О.Л.Чугунова и соавт. [10] - у детей с рефлюкс-нефропатией, осложненной нефро-склерозом, и у детей с интерстициальным нефритом. Результатом проводимой терапии явились улучшение клинического состояния детей, нормализация содержания в плазме крови молочной и пировиноградной кислот, положительное изменение уродинамических, биохимических и цитохимических показателей (активности СДГ, a-ГФДГ, ЛДГ).
У детей с хроническим пиелонефритом, по данным ОЛ.Чугуновой и соавт. [19], установлено выраженное снижение активности митохондриальных ферментов, что, по мнению авторов, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии и дефицита карнитина в организме. Это позволило авторам рекомендовать через 3-4 дня после начала антибактериальной терапии назначение Элькара 50-100 мг/кг в сутки, витамина В6 1 мг/кг в сутки в утренние часы, витамина Е 2 мг/кг в сутки 1 раз во вторую половину дня, Ксидифона 2% раствора по 1 чайной ложке 3 раза в день перед едой.
В другой работе ОЛ.Чугуновой и соавт. [20] представлены результаты исследования изменений уровня ранних маркеров ОПП у недоношенных детей и обосновано применение у них Элькара для приема внутрь. При приеме Элькара в дозе 100 мг/кг в сутки курсом 3 нед определяется ускорение процессов репарации почечной ткани.
Эффективность применения Элькара при ГАМП у детей продемонстрирована в работах Е.Л.Вишневского [26], В.ВДлина [24], С.Л.Морозова и соавт. [37]. Элькар назначался в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 мес. В динамике анализировались основные показатели мочеиспускания, функциональные параметры мочевого пузыря, активность митохондриальных ферментов, содержание свободного и связанного карни-тина. После проведенного лечения клиническая эффективность отмечалась у 77,2% детей, снижение сум-
марного балла расстройств мочеиспускания - почти у 60%. У большинства детей в динамике зафиксирована нормализация активности митохондриальных ферментов, уровня свободного карнитина и соотношения показателей карнитинового обмена.
В подготовленном нами обзоре литературы [38], посвященном особенностям карнитинового обмена при терминальной стадии хронической почечной недостаточности, подчеркивается, что во время гемодиализа удаляется большое количество L-карнитина, в связи с чем рекомендуется его введение диализным больным в дозе 20 мг/кг внутривенно после каждой процедуры диализа [39, 40]. При лечении таких больных карнити-ном отмечаются улучшение их липидного и белкового метаболизма, уменьшение в плазме триглицеридов и увеличение липопротеинов высокой плотности, повышение потребления кислорода во время теста с повышающейся мышечной нагрузкой, усиление антиокси-дантной и противовоспалительной активности.
заключение
Основным патогенетическим звеном развития заболевания органов мочевой системы у детей является окислительный стресс. Главные структуры образования свободных радикалов в условиях окислительного стресса - митохондрии. Последние же являются одновременно и мишенью их повреждающего воздействия. В результате этого формируется митохондриальная дисфункция, следствием которой становится энергетическая недостаточность. Она обусловливает развитие мембранопатии и некроза клеток. При окислительном стрессе повышается активность провоспалительных реакций, нарушается функциональное состояние общего и местного иммунитета. В связи с этим почки предрасположены к развитию дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией, тубулоинтерстициального нефрита, нефросклероза, мочекаменной болезни, инфекционно-воспалитель-ных заболеваний. Для предупреждения их развития и лечения показано назначение энерготропных препаратов, обладающих антиоксидантным, мембраностабили-зирующим, противовоспалительным, иммуномодули-рующим, энергостимулирующим действием. Среди таких лекарственных средств одно из первых мест принадлежит препаратам L-карнитина.
Литература/References
1. Сумакова И.А., Луцкий Я.М., Таболин В.А и др. Экопатологические состояния у детей как проявления латентных форм антропогенных экотоксикозов. Экопа-тология детского возраста. Сборник лекций и статей. М., 1995; с. 170-5. / Suma-kova LA., Lutskii Ia.M., Tabolin VA. i dr. Ekopatologicheskie sostoianiia u detei kak proiavleniia latentnykh form antropogennykh ekototoksikozov. Ekopatologiia det-skogo vozrasta. Sbornik lektsii i statei. M., 1995; s. 170-5. [in Russian]
2. Пухова Т.Г., Спивак Е.М. Применение левокарнитина в лечении дисметаболи-ческой нефропатии у детей, проживающих в экологически неблагоприятном регионе. Практика педиатра. 2015; февраль: 27-31. / Pukhova T.G., Spivak E.M. Primenenie levokarnitina v lechenii dismetabolicheskoi nefropatii u detei, prozhi-vaiushchikh v ekologicheski neblagopriiatnom regione. Praktika pediatra. 2015; feb: 27-31. [in Russian]
3. Пухова Т.Г., Спивак Е.М., Леонтьев И.А. Эпидемиология заболеваний органов мочевой системы у детей, проживающих в крупном промышленном городе. Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (6): 89-91. / Pukhova T.G., Spi-vak E.M., Leontev L.A. Epidemiologiia zabolevanii organov mochevoi sistemy u de-tei, prozhivaiushchikh v krupnom promyshlennom gorode. Ros. vest. perinatologii i pediatrii. 2016; 61 (6): 89-91. [in Russian]
4. Длин В.В., Османов И.М., Юрьева Э.А. Обменные нефропатии у детей. М.: Оверлей, 2009. / Dlin V.V., Osmanov I.M., Iureva E.A. Obmennye nefropatii u detei. M.: Overlei, 2009. [in Russian]
5. Вербицкий В.И., Чугунова О.Л., Яковлева С.В. и др. Изменение клеточной энергетики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропа-тией. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2002; с. 460-1. / Verbitskii V.I., Chugunova O.L., Iakov-leva S.V. i dr. Izmenenie kletochnoi energetiki u detei s puzyrno-mochetochniko-vym refliuksom i refliuks-nefropatiei. I Vserossiiskii kongress «Sovremennye tekh-nologii v pediatrii i detskoi khirurgii». M., 2002; s. 460-1. [in Russian]
6. Mеновщиковa Л.Б., Донгак A.A., Николаев С.Н., Шабельникова Е.И. Дисфункция митохондриальных ферментов дыхательной цепи при обструктивной нефро-патии у детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». M., 2002; с. 470-1. / Menovshchikova L.B., Dongak A.A., Nikolaev S.N., Shabelnikova E.I. Disfunktsiia mitokhondrialnykh fermentov dykha-telnoi tsepi pri obstruktivnoi nefropatii u detei. I Vserossiiskii kongress «Sovremen-nye tekhnologii v pediatrii i detskoi khirurgii». M., 2002; s. 470-1. [in Russian]
7. Ростовская В.В., Шабельникова Е.И. Показатели полисистемных митохондриаль-ных нарушений у детей с гидронефрозом. I Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». M., 2003; с. 4бб-7. / Rostovskaya V.V., Shabelnikova E.I. Pokazateli polisistemnyh mitohondrialnyh narushenij u detej s gidronefrozom. I Rossijskij kongress «Sovremennye tehnologii v pediatrii i detskoj hirurgii». M., 2003; s. 4бб-7. [in Russian]
8. Сухоруков В.С., Ростовская В.В., Вишневский Е.Л. и др. Признаки нарушения клеточного энергообмена при гидронефрозе у детей. Вестн. РУДН. 2003; 5: 54-б. / Sukhorukov V.S., Rostovskaia V.V., Vishnevski E.L. i dr. Priznaki narusheniia kletochnogo energoobmena pri gidronefroze u detei. Vestn. RUDN. 2003; 5: 54-б. [in Russian]
9. Ершова C.A. Дисфункция митохондрий при нефропатиях у детей (обзор литературы). Нефрология и диализ. 2003; 5 (4): 344-53. / Ershova S.A. Disfunktsiia mitokhondrii pri nefropatiiakh u detei (obzor literatury). Nefrologiia i dializ. 2003; 5 (4): 344-53. [in Russian]
10. Чугунова О.Л., Думова С.В., Вербицкий В.И. и др. Современные методы лечения детей первых трех лет жизни с заболеваниями органов мочевой системы. Вестн. педиатрической фармакологии и нутрициологии. 200б; 3 (2): 18-23. / Chugunova O.L., Dumova S.V., Verbitskii V.I. i dr. Sovremennye metody lecheniia detei pervykh trekh let zhizni s zabolevaniiami organov mochevoi sistemy. Vestn. pediatricheskoi farmakologii i nutritsiologii. 200б; 3 (2): 18-23. [in Russian]
11. Киршина Н.С., Пименов Л.Т. Этапность развития дисфункции почек и анемии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Рос. кардиол. журн. 2009; 77 (3): 21-5. / Kirshina N.S., Pimenov L.T. Etapnost razvitiia disfunktsii po-chek i anemii u bolnykh s khronicheskoi serdechnoi nedostatochnostiu. Ros. kar-diol. zhurn. 2009; 77 (3): 21-5. [in Russian]
12. Резник Е.В. Состояние почечной гемодинамики и функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью. Aвтореф. дис. ... канд. мед. наук. M., 2007. / Reznik E.V. Sostoianie pochechnoi gemodinamiki i funktsii pochek u bolnykh s khronicheskoi serdechnoi nedostatochnostiu. Avtoref. dis. . kand. med. nauk. M., 2007. [in Russian]
13. Резник Е.В. Особенности поражения органов-мишеней у больных с хронической сердечной недостаточностью. Лвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. M., 201б. / Reznik E.V. Osobennosti porazheniia organov-mishenei u bolnykh s khronicheskoi serdechnoi nedostatochnostiu. Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. M., 201 б. [in Russian]
14. Неудахин Е.В., Mорено И.Г. Углубление представлений о некоторых механизмах формирования хронического стресса. Вопр. практической педиатрии. 201 б; 11 (5): 28-37. / Neudakhin E.V., Moreno I.G. Uglublenie predstavlenii o ne-kotorykh mekhanizmakh formirovaniia khronicheskogo stressa. Vopr. praktiches-koi pediatrii. 201б; 11 (5): 28-37. [in Russian]
15. Baird AH, Bhagooli R, Ralph PJ, Takahashi S. Coral bleaching: the role of the host. Trends Ecol Evol 2009; 24 (1): 1б-20.
16. Калинченко С.Ю., Тюзиков ИЛ. Окислительный стресс и мужское бесплодие -взаимосвязанные пандемии XXI в. Современные фармакотерапевтические возможности патогенетической коррекции нарушений сперматогенеза препаратами L-кaрнитинa/aцетил-L-кaрнитинa. Эффективная фармакотерапия. 2017; 22: 20-31. / Kalinchenko S.Iu., Tiuzikov I.A. Okislitelnyi stress i muzhskoe besplodie -vzaimosviazannye pandemii XXI v. Sovremennye farmakoterapevticheskie vozmozh-nosti patogeneticheskoi korrektsii narushenii spermatogeneza preparatami L-karni-tina/atsetil-L-karnitina. Effektivnaia farmakoterapiia. 2017; 22: 20-31. [in Russian]
17. Длин В.В., Османов KM. Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-каль-циевой кристаллурией. Эффективная фармакотерапия. 2013; 42: 8-1 б. / Dlin V.V., Osmanov I.M. Dismetabolicheskaia nefropatiia s oksalatno-kaltsievoi kri-stalluriei. Effektivnaia farmakoterapiia. 2013; 42: 8-1 б. [in Russian]
18. Борисова Т.П. Гипероксалурия и оксалатно-кальциевая кристаллурия: механизмы развития и возможности коррекции. Miжнaродный журнал пeдiatrii, акушерства та гшекологй. 201б; 9 (3): 51-7. / Borisova T.P. Giperoksaluriia i oksa-latno-kaltsievaia kristalluriia: mekhanizmy razvitiia i vozmozhnosti korrektsii. Mizh-narodnyi zhurnal pediatrii, akusherstva ta ginekologii. 201б; 9 (3): 51-7. [in Russian]
19. Чугунова О.Л., Шумихина M^., Думова С.В., Фоктова A.C Особенности патогенеза, диагностики, течения инфекций органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста, возможности терапевтической коррекции. Вестн. соврем. клин. медицины. 2013; б (б): 119-28. / Chugunova O.L., Shumik-
hina M.V., Dumova S.V., Foktova A.S. Osobennosti patogeneza, diagnostiki, teche-niia infektsii organov mochevoi sistemy u novorozhdennykh i detei rannego voz-rasta, vozmozhnosti terapevticheskoi korrektsii. Vestn. sovrem. klin. meditsiny. 2013; 6 (6): 119-28. [in Russian]
20. Чугунова О.Л., Думова С.В., Фоктова А.С. и др. Критерии ранней диагностики острого почечного повреждения у глубоко недоношенных новорожденных и возможности терапевтической коррекции. Педиатрия им. Г.Н.Сперанского. 2015; 94 (3): 8-12. / Chugunova O.L., Dumova S.V., Foktova A.S. i dr. Kriterii rannei diagnostiki ostrogo pochechnogo povrezhdeniia u gluboko nedonoshennykh no-vorozhdennykh i vozmozhnosti terapevticheskoi korrektsii. Pediatriia im. G.N.Spe-ranskogo. 2015; 94 (3): 8-12. [in Russian]
21. Liborio AB, Branco KL, Bezerra CTM. Acute Kidney Injury in Neonates: From Urine Output to New Biomarkers. Bio Med Res Int 2014; 601568.
22. Зоркин С.Н., Гусарова Т.Н., Борисова С.А. Нейрогенный мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии. Лечащий врач. 2009; 1: 37-9. / Zorkin S.N., Gusarova T.N., Borisova S.A. Neirogennyi mochevoi puzyr u detei. Vozmozhnosti farmakoterapii. Lechashchii vrach. 2009; 1: 37-9. [in Russian]
23. Dorsher PT, Mcintosh PM. Neurogenetic Bladder. Adv Urology 2012; 8: 16-8.
24. Длин В.В., Гусева Н.Б., Морозов СЛ. Гиперактивный мочевой пузырь у детей. Перспективы энерготропной терапии. Эффективная фармакотерапия. 2013; 42: 32-7. / Dlin V.V., Guseva N.B., Morozov S.L. Giperaktivnyi mochevoi puzyr u detei. Per-spektivy energotropnoi terapii Effektivnaia farmakoterapiia 2013; 42: 32-7. [in Russian]
25. Белоусова И.С., Сухоруков В.С. Применение метаболических препаратов в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем. Вопр. соврем. педиатрии. 2005; 4 (6): 22-7. / Belousova I.S., Sukhorukov V.S. Primenenie metabolicheskikh preparatov v lechenii detei s giperaktivnym mochevym puzyrem. Vopr. sovrem. pe-diatrii. 2005; 4 (6): 22-7. [in Russian]
26. Вишневский ЕЛ. Синдром гиперактивного мочевого пузыря у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2007; 2: 63-70. / Vishnevski E.L. Sindrom giperaktivnogo mochevogo puzyria u detei. Vopr. sovrem. pediatrii. 2007; 2: 63-70. [in Russian]
27. Ahmad S. L-carnitine in dialysis patients. Semin Dialysis 2001; 14 (3): 209-17.
28. Borum PR, Taggart EM. Carnitine nutriture of dialysis patients. J Am Diet Assoc 1986; 86: 644-7.
29. Evans AM, Faull RJ, Nation RL et al. Impact of hemodialysis on endogenous plasma and muscle carnitine levels in patients with endstage nenal disease. Kidney Int 2004; 66 (4): 1527-34.
30. Savica V, Calvani M, Benatti P et al. Carnitine System in uremic patients: Molecular and clinical aspects. Semin Nephrol 2004; 24 (5): 464-8.
31. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. М.: Медпрактика-М, 2011. / Sukhorukov V.S. Ocherki mitokhondrialnoi patologii. M.: Medpraktika-M, 2011. [in Russian]
32. Hoppel Ch. The rale of carnitine in normal and alterd fatty acid metabolism. Am J Kidney Dis 2003; 41: 4-12.
33. Gloggler A, Bulla M, Puchstein C et al. Plasma and muscle carnitine in healthy and hemodialyzed children. Child Nephrol Urol 1989; 9: 277-85.
34. Tebay LE, Robertson H, Durant StT et al. Mechanism of activation of the transcription factor Nrf 2 by redox stressors, nutrientcues and energy status and the pathways through which it attenuates degenerative disease. Free Rad Biol Med 2015; 88: 108-46.
35. Lohninger A, Pittner F. L-carnitine: New Aspects of a Known Compound - A Brief Survey. Monatsh Chem 2005; 138 (8): 1255-68.
36. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Влияние L-карнитина на оксидативный стресс. Мед. совет. 2016; 10: 94-100. / Astashkin E.I., Glezer M.G. Vliianie L-karnitina na oksi-dativnyi stress. Med. sovet. 2016; 10: 94-100. [in Russian]
37. Морозов С.Л., Длин В.В. Состояние клеточной биоэнергетики у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Эффективность энерготропной терапии. Педиатрия. РМЖ. 2016; 15: 1-6. / Morozov S.L., Dlin V.V. Sostoianie kletochnoi bio-energetiki u detei s giperaktivnym mochevym puzyrem. Effektivnost energotrop-noi terapii. Pediatriia. RMZh. 2016; 15: 1-6. [in Russian]
38. Дьяконова О.В., Румянцев А.Л., Неудахин Е.В. Особенности карнитинового обмена при терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Обзор литературы. Вестн. педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007; 4 (4): 56-63. / Diakonova O.V., Rumiantsev A.L., Neudakhin E.V. Osobennosti karnitinovogo obmena pri terminalnoi stadii khronicheskoi pochechnoi nedosta-tochnosti. Obzor literatury. Vestn. pediatricheskoi farmakologii i nutritsiologii. 2007; 4 (4): 56-63. [in Russian]
39. Pertosa G, Grandaliano G, Simone S et al. Inflammation and carnitine in hemodia-lysis patients. J Ren Nutr 2005; 15 (1): 8-12.
40. Kazmi WH, Obrador GT, Sternberg M et al. Carnitine Therapy is Associated with Decreased Hospital Utilization among Hemodialysis Patients. Am J Nephrol 2005; 25 (2): 106-15.
сведения об авторе
неудахин Евгений васильевич - д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения г. Москвы, засл. врач РФ. E-mail: [email protected]
