НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КАРНИТИНА У ДЕТЕЙ: ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ (Пособие для врачей) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ

приложен ие 2.2008

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КАРНИТИНА

У ДЕТЕЙ: ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

(Пособие для врачей)

Е.А. Николаева, М.Я. Ледяев, С.О. Ключников

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий; Волгоградский государственный медицинский университет; Российский государственный медицинский университет, Москва;

ООО «ПИК-ФАРМА»

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МЕДКНИГА»

Представлены сведения о роли карнитина в организме, его участии в биоэнергетических процессах, метаболизме жирных кислот. Выделены факторы, предрасполагающие к дефициту карнитина, перечислены патологические состояния и заболевания, сопровождающиеся недостаточностью этого биологически активного вещества.

Обоснована необходимость назначения препаратов левокарнити-на недоношенным и маловесным детям; новорожденным, особенно при наличии неонатальной гипербилирубинемии, постгипоксиче-ской энцефало- и кардиопатии; детям раннего возраста, особенно страдающим гипотрофией, нарушениями вскармливания; часто болеющим детям. Продемонстрирована обоснованность и эффективность применения левокарнитина при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, нарушениях нервно-психического развития, энурезе, дис-плазиях соединительной ткани, наследственных заболеваниях обмена веществ и генетических синдромах.

На основании опыта использования элькара для медикаментозной коррекции недостаточности карнитина даны рекомендации по его применению, указаны дозы и курсы лечения детей разного возраста.

Роль карнитина в организме

Карнитин был обнаружен в организме человека в начале ХХ века.

В 1905 г. русскими исследователями П.З. Кримбергом и В.С. Гу-левичем он был впервые выделен из экстракта мышечной ткани. Кар-нитин представляет собой низкомолекулярное соединение, производное у-аминомасляной кислоты. Существуют две изомерные формы карнитина: D- и L-стереоизомеры (рис. 1). Установлено, что в тканях млекопитающих присутствует только L-стереоизомер, и именно он биологически эффективен.

В 1959 г. было установлено значение карнитина для процессов Р-окисления жирных кислот. Однако метаболическая роль этого биологически активного витаминоподобного вещества была достаточно полно расшифрована лишь в последние десятилетия.

Одна из основных жизненно важных функций карнитина — биоэнергетическая. Известно, что функционирование всех клеток, тканей и систем организма зависит от их способности аккумулировать энергию органических веществ и тратить ее в соответствии с собственными нуждами. Источниками энергии служат углеводы, жиры и, в меньшей степени, белки. Карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая его начальные этапы — перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю ми-тохондриальные мембраны в матрикс митохондрий. В этом процессе задействованы, по крайней мере, три карнитинзависимых фермента — ацилкарнитин-карнитинтранслоказа, карнитинпальмитоил-трансферазы I и II. Внутри митохондрий транспортированные жирные кислоты подвергаются р-окислению с образованием ацетил-КоА, который служит субстратом для цикла трикарбоновых кислот Кребса и последующего синтеза АТФ в организме (рис. 2).

Наряду с этим окисление жирных кислот — главный путь кетоге-неза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим источником для периферических тканей и головного мозга.

Влияние карнитина на жировой метаболизм и энергообмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жир© Коллектив авторов, 2008

сн3 Н сн3 ОН

" 0 I. Т /О

Н3С-М+-СН2-С-СН2-С^ Н3С-М+-СН2-С-СН2-С^

А он | к он

сн3 он сн3 н

ЬКарнитин О-Карнитин

Рис. 1. Стереоизомеры карнитина.

ных кислот путем обратного переноса короткоцепочечных ацильных групп (с длиной цепи менее 6 углеродных атомов) через митохон-дриальную мембрану в цитоплазму. При связывании карнитином ацильного радикала высвобождается КоА и тем самым происходит регуляция отношения ацил-КоА/свободный КоА в митохондриях и активация интенсивности энергетического метаболизма.

Исключительное значение для организма карнитинзависимых процессов транспорта и окисления жирных кислот становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов, требующих повышенного катаболизма, т.е. при интеркуррентных заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источников синтеза АТФ в организме.

КЛЕТКА

Длинноцепочечные Ацил-КоА — ^

▲

I I I

Кофермент А

(КоА)

Ь-карнитин

1

ч 1 1

11 т -

11 Ацетил

11 ■ у

\

КПТ 2 1 ▼

Длинноцепочечные жирные кислоты

Ацил-КоА

(¡-окисление

КоА

Цикл Кребса

Ацил-Ькарнитин

цитозоль

КоА + МИТОХОНДРИЯ

АТФ Энергия

Рис. 2. Участие L-карнитина в транспорте жирных кислот из цитозоля в митохондрии для Р-окисления и образования энергии.

КПТ1 и КПТ2 — карнитинпальмитоилтрансферазы 1 и 2; КТ — карнитинацил-карнитинтранслоказа.

Другая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными продуктами окислительных процессов. Данные вещества, накапливаясь в митохондриях и цитоплазме клеток, оказывают мембранотоксическое действие, ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарни-тинов.

Источники карнитина

Эндогенное образование карнитина осуществляется клетками печени и, в меньшей степени, почек путем трансформации незаменимых аминокислот лизина и метионина (рис. 3). Источником аминокислот являются белки пищевых продуктов, а также собственные протеины мышечной ткани. Кофакторами синтеза служат витамины С, В6 и В3, для синтеза необходимо присутствие ионов железа. Образовавшийся карнитин транспортируется в скелетные мышцы и миокард — ткани, в которых содержатся основные запасы карнитина, что обусловлено высокой активностью в них липидного обмена.

1_-лизин

Метилаза Гидроксилаза ---► Триметиллизин I---

Метионин

Гидрокситри- 1 метиллизин

1 1 \ 1 1 !< Альдолаза

Витамин В6

Гидроксилаза

Дегидрогеназа ^

Ькарнитин

у-Бутиробетаин

____у-Бутиробетаин

альдегид

Витамин С Железо

Рис. 3. Эндогенный синтез L-карнитина.

Однако эндогенный синтез обеспечивает суточную потребность в карнитине лишь приблизительно на 25%. Остальное количество поступает с пищей животного происхождения: мясом, рыбой, птицей и молочными продуктами. Посчитано, что обычное меню взрослого человека обеспечивает примерно 1/3 потребности в карнитине, составляющей от 200 до 500 мг в сутки.

На активность эндогенного образования карнитина влияет функциональное состояние печени и почек. Выведение карнитина из организма усиливается при стрессовых ситуациях, интеркуррентных заболеваниях, нарушении функции почечных канальцев.

Таким образом, недостаточность эндогенного синтеза карнитина и его поступления с пищевыми продуктами создает возможность для развития дефицита этого вещества в организме, особенно при состояниях, способствующих повышенной экскреции карнитина с мочой.

Признаки дефицита карнитина

Главными органами-«мишенями» при недостаточности карнитина служат скелетные мышцы и миокард, особо нуждающиеся в запасах карнитина, во вторую очередь страдают клетки головного мозга, гладкая мышечная ткань, печень и почки.

Основные признаки дефицита карнитина:

• быстрая утомляемость, сниженная работоспособность;

• мышечная слабость, гипотония и гипотрофия, отставание физического развития;

• задержка психомоторного развития, снижение школьной успеваемости, сонливость или раздражительность;

• нарушение функции сердца вплоть до кардиомиопатии;

• увеличение размеров печени и нарушение ее функции.

Указанные признаки являются следствием развивающихся нарушений энергетического обмена и метаболизма липидов и связанных с этим расстройств других видов обмена веществ.

К лабораторным признакам дефицита карнитина относят низкое содержание общего карнитина в крови, увеличенную почечную экскрецию дикарбоновых кислот, высокий уровень молочной кислоты в крови.

Недостаточность карнитина является фактором, способствующим развитию ряда заболеваний, а также может указывать на врожденные нарушения метаболизма. В этой связи многие категории больных нуждаются в исследовании уровня карнитина в крови. Необходимо наладить его определение в крупных медицинских центрах РФ, что улучшит диагностику патологии, связанной с недостаточностью карнитина.

Формы недостаточности карнитина, классификация, патогенез

Выделяют первичный и вторичный дефицит карнитина.

Первичный дефицит обусловлен генетически детерминированным аутосомно-рецессивным дефектом транспорта карнитина в клетки и ткани. Системная форма болезни проявляется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек. При мышечной форме у больных преимущественно наблюдаются признаки миопатии. Морфологическое исследование выявляет накопление липидов в мышечной ткани.

Причины вторичного дефицита карнитина более многообразны и встречаются гораздо чаще. Особенно быстро недостаточность карнитина формируется у детей раннего возраста. Эндогенные запасы у них крайне ограничены и быстро истощаются при различных стрессовых ситуациях (инфекционные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вскармливания). Биосинтез карнитина у этих детей резко снижен в связи с небольшой мышечной массой и недостатком исходных белковых компонентов для синтеза, а поступление карнитина с обычными пищевыми продуктами не способно поддержать достаточный его уровень в крови и тканях. У недоношенных и детей с малой массой тела особенно выражена зависимость от дополнительного получения карнитина.

У детей, страдающих расстройствами питания, рахитом, различными гастроинтестинальными заболеваниями (в том числе, целиаки-ей, муковисцидозом и др.) и болезнями почек, отмечаются нарушение усвоения карнитина и его потеря через желудочно-кишечный тракт и канальцы почки.

Резко выраженный дефицит карнитина характерен для многих форм заболеваний сердца: гипертрофической, дилатационной, гисти-оцитарной, диабетической кардиомиопатии, фиброэластоза эндокарда и др., что связано с высокой зависимостью миокардиальных энергетических процессов от липидного метаболизма.

У больных с эпилепсией и эпилептическими синдромами на фоне лечения препаратами вальпроевой кислоты недостаточность карни-тина обусловлена его высокой почечной экскрецией в соединении с накапливающимися ацилрадикалами.

Низкое содержание карнитина в крови и тканях встречается при энцефалогепатопатии Рейе, манифестирующей на фоне вирусной инфекции. Гипокарнитинемию связывают с расстройством метаболизма жирных кислот в печени, развивающейся гипогликемией в сочетании с дикарбоновой ацидурией.

Снижение содержания в крови и повышенная потребность в кар-нитине наблюдаются у больных различными заболеваниями, получающих процедуры перитонеального или гемодиализа, что обусловлено усилением выведения карнитина из организма.

Вторичная недостаточность и высокая потребность в дополнительном поступлении карнитина характерна для большой группы наследственных заболеваний обмена веществ, в том числе для органических ацидемий (изовалериановой, метилмалоновой, пропионовой и др.), болезней транспорта и р-окисления жирных кислот. В данных случаях низкий уровень карнитина в крови и тканях связан с активным выведением с мочой конъюгатов карнитина с накапливающимися токсичными органическими кислотами.

Для митохондриальных болезней (синдромы Кернса—Сейра, МЕ-LAS, MERRF, митохондриальная энцефаломиопатия и др.) характерен относительный дефицит карнитина — повышенная потребность в нем обусловлена тяжелыми расстройствами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. Признаки недостаточности карнитина выявлены при наследственных болезнях с сопутствующей митохондриальной дисфункцией (синдромы Марфана, Элерса—Дан-ло, Билса, Ретта, туберозный склероз, прогрессирующие мышечные дистрофии, боковой амиотрофический склероз), что, по-видимому, связано с имеющимися при этих состояниях нарушениями процессов перекисного окисления липидов и нестабильностью цитомембран.

Экзогенный дефицит карнитина отмечен у некоторых категорий пациентов, получающих специализированную диетотерапию, ограничивающую прием белковых продуктов, особенно животного происхождения (например, у больных с фенилкетонурией, дефектами цикла синтеза мочевины, заболеваниями почек в стадии почечной недостаточности), а также у лиц, придерживающихся вегетарианской диеты.

Коррекция недостаточности карнитина у детей при различных заболеваниях с помощью левокарнитина (элькара®)

Все перечисленные в предыдущем разделе патологические состояния характеризуются недостаточностью карнитина. Для профилактики и лечения дефицита карнитина используют природный Ь-карнитин (левокарнитин). Дети, страдающие указанными заболеваниями, нуждаются в дополнительном поступлении этого витаминоподобного вещества.

При этом следует особо подчеркнуть, что, несмотря на возможность существования карнитина в виде двух изомерных форм, в природных условиях обнаружен только Ь-стереоизомер карнитина (левокарнитин), обладающий биологической активностью. Б-изомер получен искусственным путем, и он не оказывает положительного влияния на метаболизм. Напротив, установлено, что введенный в организм

Б-карнитин в силу общего химического строения препятствует функционированию природного Ь-карнитина и даже оказывает токсическое действие. Поэтому для терапевтических целей, безусловно, предпочтительны препараты Ь-карнитина. Побочные эффекты, зарегистрированные при применении лекарственных средств, изготовленных на основе рацемической смеси Б- и Ь-стереоизомеров, привели к тому, что с 1984 г. Управление по контролю лекарственных препаратов и пищевых продуктов США запретило использование подобных лекарственных средств и пищевых добавок.

До недавних пор список доступных для отечественного здравоохранения лекарственных средств, содержащих карнитин, был крайне ограничен. Длительное время в распоряжении врачей был единственный препарат — карнитина хлорид, представляющий собой рацемический Б-, Ь-карнитин.

В 2000 г. на российский фармацевтический рынок был введен новый отечественный лекарственный препарат ЭЛЬКАР® — 20% водный раствор левокарнитина для перорального применения, содержащий 200 мг действующего вещества в 1 мл раствора (табл. 1). Препарат относится к фармакологической группе «Метаболическое средство», выпускается отечественной компанией «ПИК-ФАРМА» во флаконах по 50 мл и 100 мл (регистрационный номер ЛС—000184). Элькар® представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без запаха, содержащую Ь-карнитин, по химической структуре и биологической активности идентичный природному. На основании клинических исследований элькар рекомендован для использования в разных областях медицины.

Таблица 1. Содержание L-карнитина в элькаре®

Объем жидкости Содержание активного вещества, мг

1 капля 7,5

1 мл 200

'/2 чайной ложки 500

1 чайная ложка 1000

Недоношенность

Недоношенность является сложным патофизиологическим процессом, который включает в себя незрелость всех органов и систем, ней-роэндокринную дисфункцию, связанную с преждевременными родами, а также патологические влияния тех процессов, которые привели к досрочному отторжению плода. Опыт наблюдения и выхаживания

недоношенных детей показал, что эффективность оказанной им помощи определяется не только собственно лечением, а корригирующими мероприятиями, имеющими универсальный характер и в комплексе влияющими на весь организм недоношенного младенца.

Недоношенность характеризуется функциональной карнитиновой недостаточностью, которая определяет в различной степени снижение клеточной биоэнергетики, слабость внутриклеточного гомео-стаза, тенденцию к незавершенному гликолизу и т.д. Карнитиновая недостаточность у недоношенных обусловлена рядом причин: низким уровнем эндогенного синтеза в связи с незрелостью фермента у-бутиробетаингидроксилазы (не более 12% от уровня активности у взрослых), прекращением транспорта карнитина через плаценту после родов, пониженной способностью тканей к захвату и накоплению карнитина (F. Scaglia, N. Longo, 1999).

Клинически дефицит карнитина у недоношенных детей проявляется мышечной гипотонией или дистонией, быстрой истощаемостью рефлексов, сниженной терморегуляцией, нарушением равновесия между процессами возбуждения и угнетения в ЦНС, снижением аппетита и малой прибавкой массы тела. Чем меньше срок гестации при рождении младенца, тем в большей степени у него проявляется кар-нитиновая недостаточность. Кроме того, недостаточность карнитина, степень нарушения его эндогенного синтеза проявляются сильнее при хронической гипоксии и дефиците поступления питательных веществ, что часто сопровождает состояние недоношенности или служит причиной невынашивания плода. Хроническая и острая гипоксия в свою очередь вызывает множество нарушений, самыми важными из которых являются повреждения нервной системы и сердца (гипокси-ческая кардиопатия), усиливающие потребность тканей в карнитине.

Тяжесть клинического состояния недоношенного ребенка в неона-тальном периоде, необходимость применения множества препаратов для поддержания его жизни, небольшой объем экзогенного питания и недостаточное всасывание в желудочно-кишечном тракте формируют вторичный постнатальный карнитиновый дефицит. Таким образом, применение препаратов левокарнитина является обязательным средством в комплексе корригирующей терапии у всех недоношенных детей, особенно у детей с проявлениями кардиопатии и гипоксиче-ски-ишемической энцефалопатии. Причем, по мнению сотрудников отделения коррекции развития детей раннего возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий и кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета, недоношенным детям целесообразно назначать дозу препарата относительно более высокую, чем пациентам старшего возраста — не менее 100 мг на 1 кг массы в сутки (Т.Е. Заячникова и

соавт., 2002; Е.С. Кешишян, 2002). Обычно необходимая разовая доза элькара составляет 0,5—1 мл. Препарат может вводиться 2—3 раза в сутки шприцем с последующим запиванием молоком, питательной смесью или водой. Длительность курса составляет 30—45 дней. Лечение может быть повторено через 2 нед — 1 мес.

Элькар следует вводить медленно с постепенным увеличением до полной дозы в течение 4—6 дней, чтобы не вызвать резкого повышения нервно-рефлекторной возбудимости желудочно-кишечного тракта. При этом необходимо оценивать поведение и реакцию детей. Рекомендуется также постепенно завершать курс лечения, снижая дозу в течение 3—4 дней. В результате лечения у детей улучшается аппетит, происходит существенная прибавка массы тела при сохранении хорошего тургора тканей и общего тонуса. Повышается двигательная активность, активизируется познавательная деятельность (интерес к окружающим, к игрушкам).

Результаты клинического наблюдения за детьми позволили авторам заключить, что элькар, корригирующий карнитиновую недостаточность и нормализующий биоэнергетические процессы в детском организме, рекомендуется для эффективного выхаживания недоношенных, в том числе перенесших тяжелую гипоксию. Этот препарат целесообразно назначать детям после периода адаптации, т.е. при достижении ими не менее 40 нед гестации по скорригированному возрасту. Кратность курсов определяется клиническим эффектом: достаточная прибавка массы тела, прирост психомоторных функций в соответствии со сроком гестации, нормализация поведенческих реакций. Чем больше степень недоношенности ребенка, тем более длительное лечение элькаром ему требуется. Прием левокарнитина кормящей матерью не заменяет необходимости его введения ребенку.

Новорожденные дети

Применение элькара у новорожденных с малой массой тела

Доношенные дети, родившиеся с малой массой тела, имеют признаки задержки внутриутробного развития и морфофункциональной незрелости. Данное патологическое состояние формируется в условиях болезни плода, заболевания матери или глубокого нарушения фето-плацентарного обмена, при этом происходит истощение всех энергетических ресурсов организма, снижается уровень его адаптационных возможностей. Эти дети в еще большей степени, чем недоношенные, родившиеся с массой тела, соответствующей сроку гестации, подвержены гипоксии, имеют выраженный нейроэндокринный и метаболический дисбаланс. Между тем установлено, что у новорожденных с задержкой внутриутробного развития резервы карнитина в мышцах

и печени составляют около 60%, его содержание в плазме достигает лишь 50% от нормы, т.е. определяется функциональная карнитиновая недостаточность.

По данным сотрудников отделения патологии новорожденных Волгоградского городского перинатального центра, кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета, подавляющее большинство детей с малой массой тела рождаются в состоянии интранатальной асфиксии, имеют клинические и неврологические симптомы гипоксически-ишемической энцефалопатии с преобладанием синдрома угнетения, вялым сосательным рефлексом, мышечной гипотонией и гипорефлексией. У 1/3 новорожденных отмечается синдром срыгивания и рвота в первые недели жизни. Эти дети нуждаются в обязательной коррекции карнитинового дефицита, что является определяющим для нормализации их состояния, усвоения питательных веществ и улучшения психомоторного развития.

В комплекс лечения детей рекомендуется включать элькар в суточной дозе от 50 до 100 мг/кг в 2—3 приема курсом 3—4 нед. Результаты лечения убедительно свидетельствуют об анаболическом эффекте препарата: среднесуточная прибавка массы тела у этих детей в 2 раза выше, чем у пациентов, не получавших элькар (рис. 4). Кроме того, на фоне лечения элькаром отмечены более выраженная положительная динамика коэффициента усвоения белка и повышение уровня обще-

Г/сут 40

30

20

10

0

Рис. 4. Динамика среднесуточных прибавок массы тела новорожденных на фоне терапии препаратом элькар.

/

/ л / У Ц±3 до лечения | | 3-я неделя 1—1 лечения

1|||| А / У

;||1|1

/ /

Дети, получавшие Контроль

элькар

го белка сыворотки крови. Благоприятный эффект терапии, выражающийся в удовлетворительной прибавке массы тела за первый месяц жизни, позволяет большинству детей выйти из состояния гипотрофии.

Применение элькара при неонатальных желтухах

Проблема неонатальных желтух, вызванных непрямой гипербили-рубинемией, не теряет своей актуальности в практике неонатолога в связи с ростом распространенности и высоким риском развития осложнений, обусловленных нейротоксичностью непрямого билирубина. В последние годы обозначилась тенденция к нарастанию числа затяжных форм непрямой гипербилирубинемии с высокими цифрами билирубина в крови, часто не связанных с гемолитической болезнью новорожденных.

Перечень заболеваний, сопровождающихся непрямой гипербилиру-бинемией, включает разнообразный спектр наследственных и приобретенных состояний. Часть из них — эритроцитарные мембранопатии, эн-зимопатии, гемоглобинопатии, гематомы и синдром заглоченной крови, полицитемия, лекарственный гемолиз, повышенная энтерогепатическая циркуляция билирубина, витамин Е-дефицитные анемии, внутриутробные инфекции и т.д. — характеризуется повышением продукции билирубина в период адаптации. При ряде заболеваний — наследственные дефекты конъюгации и экскреции билирубина из гепатоцита, систематические желтухи на фоне гипотиреоза, галактоземии, фруктоземии, тиро-зинемии и др. — происходит понижение клиренса билирубина.

Хотя причину непрямой гипербилирубинемии не всегда можно определить достоверно, тактика лечения обычно направлена на ускорение процессов элиминации непрямого билирубина и нивелирование факторов риска его нейротоксичности. Существующие на сегодняшний день методы консервативной терапии неонатальных желтух не всегда позволяют добиться быстрого и стойкого купирования непрямой гипербилирубинемии, в силу чего проблему лечения этих состояний нельзя считать решенной. Показана существенная роль нарушений липидного и фосфолипидного обмена, а также диз-энергетических состояний в патогенезе непрямой гипербилирубине-мии (В.И. Петров и соавт., 2002). Известно, что билирубин оказывает действие на обменные процессы в митохондриях путем разобщения окислительного фосфорилирования. Исходя из этого, обоснован поиск препаратов, улучшающих метаболическую адаптацию новорожденных к непрямой гипербилирубинемии.

Сотрудниками кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета продемонстрирована эффективность элькара в лечении новорожденных с патологической

элькар

Сутки: [ПШ 3-й □ 5-е Ц] 7-е

Рис. 5. Динамика уровня непрямого билирубина у новорожденных с непрямой гипербилирубинемией на фоне терапии препаратом элькар.

* — /><0,05.

гипербилирубинемией (исключены гемолитическая болезнь новорожденных, гипотиреоз, пилоростеноз, врожденный гепатит, обструкция желчевыводящих путей). Дети получали комплексную консервативную терапию: внутривенное и интрагастральное введение глюкозо-солевых растворов, эсенциале, энтеральный прием витаминов В2, Е, метионина, фенобарбитала, желчегонных препаратов, энтеросорбен-тов. Дополнительное назначение элькара в суточной дозе 100 мг/кг в 2 приема курсом от 14 до 28 дней приводит к более быстрому обратному развитию патологических симптомов заболевания (уменьшению интенсивности и полному исчезновению желтухи), чем в группе сравнения. У этих детей отмечаются достоверно более высокие темпы снижения как абсолютных значений непрямого билирубина, так и коэффициента снижения уровня билирубина (рис. 5).

Применение элькара при постгипоксической кардиопатии у новорожденных

У 40—70% новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, встречаются транзиторные морфофункциональные нарушения миокарда. В современной научной литературе для обозначения этих состояний используются термины постгипоксическая кардиопатия, транзи-

торная ишемия миокарда и др. Постгипоксическая кардиопатия является причиной снижения контрактильной и насосной функций сердца, что задерживает реализацию неонатальной перестройки внутрисер-дечной и общей гемодинамики. Перенесенная гипоксия способствует нарушениям морфогенеза, функции проводящей системы сердца, вегетативной регуляции. Результатом гипоксического повреждения может явиться очаговая дистрофия миокарда, которая у части детей способствует формированию очагового кардиосклероза. Возникающие расстройства вызывают изменения в энергетическом обмене миокарда. Этому способствуют анатомо-физиологические особенности миокарда новорожденных — меньшее количество миофибрилл, слабовыражен-ная поперечная исчерченность мышечного волокна, преобладание изомера миозина с относительно низкой активностью АТФ и кальциевых каналов, меньшее количество митохондрий, сниженная активность митохондриальных ферментов, участвующих в метаболизме свободных жирных кислот (Н.П. Котлукова, 2002).

По данным сотрудников кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета, у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и постгипоксиче-ской кардиопатией (транзиторной ишемией миокарда) наблюдаются следующие нарушения: внезапные приступы беспокойства (у 76%), бледность и/или цианотичность кожных покровов (у 58%), приглушенность тонов сердца (у 83%), систолический шум недостаточности атриовентрикулярных клапанов (у 67%), расширение границ относительной сердечной тупости (у 57%), гепатомегалия (у 28%), пастоз-ность подкожного жирового слоя (у 21%), дизритмии (у 21%). На ЭКГ определяются следующие признаки: деформации желудочкового комплекса ОВБ, расширение и зазубренность его зубцов, нарушения внутрижелудочковой проводимости, единичные суправентрикуляр-ные экстрасистолы, отклонение сегмента БТ от изолинии более чем на 2 мм в 2 и более прекардиальных отведениях, изоэлектрические или инвертированные зубцы Т.

Таким больным проводится комплексная терапия в виде внутривенной инфузии 10% раствора глюкозы, рибоксина, витамина С, трентала, пирацетама. С целью стимуляции метаболических процессов в миокарде новорожденным рекомендуется препарат элькар в дозе 50—100 мг на 1 кг массы в 2—3 приема курсом от 14 до 28 дней. Комплексное лечение обеспечивает положительную динамику клинических симптомов в конце 2-й — начале 3-й недели: уменьшение бледности и цианоза кожи, восстановление звучности сердечных тонов, исчезновение нарушений ритма сердца, уменьшение размеров печени, исчезновение отеков. Причем на фоне лечения элькаром у детей происходит существенное улучшение показателей ЭКГ и вариабельности ритма сердца.

Так, достоверно быстрее снижается частота синусовых тахикардий, регистрируется более существенное уменьшение отклонений амплитуды зубцов Т (более выраженное в правых грудных отведениях), отмечается стабилизация процессов реполяризации миокарда и снижение частоты встречаемости нарушений ритма сердца.

Согласно наблюдениям сотрудников Тверской государственной медицинской академии (С.Ф. Гнусаев, А.Н. Шибаев, 2004), назначение новорожденным с признаками постгипоксической ишемии миокарда дополнительно к основному лечению левокарнитина (элькар) в дозе 100 мг/кг в сутки курсом 4 нед позволяет существенно повысить эффективность терапии.

До лечения у детей отмечались бледность кожных покровов в сочетании с акроцианозом, увеличение печени, пастозность тканей (у ряда больных), выслушивался систолический шум во втором и третьем межреберье вдоль левого края грудины, выявлялись тахи- или бради-кардия, ослабление тонов сердца, ишемические изменения на ЭКГ (у 1/4 детей). Гемодинамические нарушения (допплерэхокардиогра-фия) характеризовались достоверным повышением среднего гемоди-намического давления в легочной артерии, сопровождавшимся уменьшением кровенаполнения левого желудочка, а также диастолической дисфункцией левого желудочка и повышением индекса ТеР. Эти нарушения указывали на увеличение предсердного вклада в наполнение левого желудочка, замедление его активной релаксации и напряжение компенсаторных механизмов, обеспечивающих сократительную способность миокарда.

В результате комплексной терапии у детей отмечено улучшение общего состояния, исчезли клинические проявления гипоксической ишемии миокарда (бледность, «мраморность» кожных покровов, но-согубный и акроцианоз), нормализовались ЭКГ-показатели реполя-ризации миокарда. Обращает внимание, что у новорожденных, комплекс лечения которых включал элькар, через 1 мес было выявлено более выраженное уменьшение времени изоволюметрического сокращения миокарда и индекса Те1 по сравнению с детьми, не получившими этот препарат. Представленные данные отражают благоприятное действие элькара на систолическую и диастолическую функции левого желудочка, косвенно свидетельствуют об улучшении энергообеспечения кардиомиоцитов. Это дает основание авторам рекомендовать элькар для лечения новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, с целью нормализации нарушенных функций кровообращения (С.Ф. Гнусаев и соавт., 2006).

1 Индекс Те1=(]УСТ+1УКТ)/ЬУЕТ, где ГУСТ — время изоволюметрического сокращения, ГУКГ — время изоволюметрического расслабления, ЬУЕТ — время выброса из левого желудочка.

Нарушение вскармливания, гипотрофия у детей раннего возраста

Доношенный здоровый ребенок в норме имеет достаточные запасы эндогенного карнитина, и их восполнение полностью происходит за счет экзогенных поступлений. При грудном вскармливании ребенок получает необходимое ему количество карнитина, даже при возможном не резко выраженном дефиците у матери. Однако важность кар-нитинового баланса как для ребенка, так и для матери диктует необходимость полноценного питания кормящей женщины с обязательным включением в суточный рацион продуктов, богатых карнитином. Безусловно, недопустимо соблюдение женщиной в период лактации вегетарианской диеты, так как это ведет к дефициту поступления в организм ребенка многих важных пищевых ингредиентов, в том числе карнитина.

Известно, что дети, получающие грудное вскармливание, при возможно меньшей прибавке массы тела по сравнению с «искусственниками» более крепкие. У них лучше мышечный тургор и моторное развитие, выше психический потенциал, они более ловкие. Одним из достоинств грудного молока является высокое поступление с ним легкоусвояемого Ь-карнитина.

В состав адаптированных смесей в настоящее время добавляется карнитин, но он хуже усваивается, и его количество не всегда отвечает потребностям организма ребенка. Наряду с другими, данный фактор определяет необходимость более раннего введения прикорма детям, находящимся на искусственном вскармливании.

При вскармливании неадаптированными смесями карнитиновая недостаточность проявляется обычно как за счет дефицита поступления экзогенного карнитина, так и на фоне развития рахита и анемии, при которых организм вынужден быстрее расходовать эндогенные запасы карнитина, что усугубляет степень его недостаточности. Клинически у таких детей при нормотрофии отмечаются постепенное снижение тонуса и тургора тканей, замедление темпов прироста психомоторных навыков и умений, усиление нервной возбудимости, ухудшение сна.

В этих случаях, наряду с лекарственными средствами, направленными на лечение сопутствующих патологических состояний, комплексом витаминов, коррекцией питания, необходимо дополнительное назначение препарата левокарнитина (элькар), без которого невозможно быстро достичь положительного эффекта. Особенно важно применение элькара при проведении таким детям лечебного массажа и плавания, при которых усиливается потребность в карнитине.

Частым заболеванием у детей раннего возраста является атопиче-ский дерматит. Если атопические процессы сопровождаются нарушением активности митохондриальных ферментов и энергодефицитом,

это снижает эффективность общепринятой терапии. Использование элькара в периоде ремиссии позволяет значительно уменьшить частоту обострений и способствует меньшей тяжести клинических проявлений.

Тяжелые заболевания различного генеза — вирусные и бактериальные инфекции (респираторные, кишечные и др.), оперативные вмешательства у детей первого года жизни значительно чаще, чем в другие возрастные периоды, ведут к выраженной карнитиновой недостаточности в связи с небольшими запасами эндогенного карнитина, низкой способностью к его биосинтезу и высоким уровнем потребления в процессе метаболизма. Именно по указанной причине у детей раннего возраста тяжело протекает период восстановления, сопровождающийся потерей аппетита, снижением прибавки массы тела, развитием гипотрофии. В этой связи в комплекс реабилитационных мероприятий обязательно должен быть включен препарат левокарнитин (элькар).

Детям на первом году жизни с вышеперечисленными заболеваниями элькар назначается на 30—45 дней в суточной дозе 50—100 мг/кг в три равных приема перед едой.

Согласно клиническим исследованиям, предпринятым в отделении коррекции развития детей раннего возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, дополнительное назначение элькара детям первого года жизни с гипотрофией, анемией, рахитом, атопическим дерматитом, замедлением прироста моторных навыков позволяет добиться более быстрой прибавки массы тела, уменьшения признаков анемии и витамин Б-дефицитного рахита. При этом у детей наблюдается увеличение темпов нарастания мышечной силы, появления новых моторных навыков и умений (Е.С. Кеши-шян и соавт., 2006).

Часто болеющие дети

Дети дошкольного возраста с донозологическими (пограничными) отклонениями в состоянии здоровья составляют около 60—80% в популяции. Пограничные состояния (предболезнь) означают высокий риск формирования хронической патологии, что требует организации своевременных реабилитационных мероприятий с использованием новых медицинских технологий. В этом плане перспективным является развивающееся в последние десятилетия так называемое «метаболическое» направление, имеющее своей целью анализ нарушений обменных процессов, составляющих основу или фон при формировании многих заболеваний.

Сотрудники кафедры детских болезней №3 Российского государственного медицинского университета имеют большой опыт наблюдения за пациентами, страдающими частыми простудными

заболеваниями. Нередко эти дети имеют осложненное течение внутриутробного развития (хроническая и/или острая гипоксия), различную патологию на первом году жизни (рахит, анемия, дисбиоз и др.), что формирует неблагоприятный преморбидный фон. Исследования процессов тканевого энергообмена путем изучения активности ферментов: сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы в лимфоцитах свидетельствуют о значительных метаболических сдвигах у этой категории детей.

Использование в качестве метаболической коррекции таких препаратов, как пантогам и элькар позволяет существенно улучшить состояние здоровья детей и компенсаторные возможности, степень нормализации которых во многом зависит от исходного адаптационного уровня и глубины митохондриальной дисфункции. Дозы препаратов назначаются в соответствии с возрастом пациентов (от 300 до 500 мг в сутки). Длительность терапии составляет 1 мес.

На фоне терапии у подавляющего большинства детей наблюдается положительная динамика клинических проявлений (улучшение эмоционального статуса, аппетита, качества сна, устойчивости к нагрузкам и др.), показателей вегетативной реактивности по данным кардиоинтервалографии (рис. 6). Причем благоприятные изменения коррелируют с восстановлением ферментативной активности лимфоцитов (рис. 7).

до лечения

динамика

Рис. 6. Изменение (в %) вегетативной реактивности у часто болеющих детей на фоне комплексной терапии (пантогам + элькар).

сдг ЛДГ ГФДГ

Рис. 7. Динамика активности митохондриальных ферментов (в %) сукцинатде-гидрогеназы (СДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ) и лактатдегидроге-назы (ЛДГ) у часто болеющих детей на фоне комплексной терапии (пантогам + элькар).

Важной особенностью предложенной авторами комбинации препаратов является отсутствие каких-либо побочных эффектов даже у детей с отягощенным аллергоанамнезом и наличием признаков резидуально-го поражения центральной нервной системы. Комплексное применение пантогама и элькара позволяет существенно улучшить состояние здоровья часто болеющих детей (без использования иммунотропных лекарственных средств), нормализуя механизмы вегетативной реактивности организма и стабилизируя клеточный энергообмен.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Применение элькара при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях у детей

Кардиомиопатии у детей относятся к тяжелой форме патологии миокарда. Они характеризуются злокачественным течением, резистентностью к терапии, высокой смертностью. В настоящее время ведутся интенсивные исследования клеточной биоэнергетики при болезнях миокарда, анализируется значимость выявленных нарушений в этиологии и патогенезе указанных заболеваний.

Кардиомиопатии могут наблюдаться у детей с классическими ми-тохондриальными синдромами — MELAS (митохондриальная энце-фаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), MERRF

(миоклонус-эпилепсия, «рваные» красные мышечные волокна, или ИКР), Кернса—Сейра и др. Вместе с тем митохондриальная кардио-миопатия может встречаться как самостоятельная патология с преимущественным поражением миокарда. Для митохондриальных заболеваний характерны структурные, количественные и функциональные нарушения митохондрий либо комбинация этих нарушений, в основе которых лежат мутации митохондриальной или ядерной ДНК, ведущие к дефектам биоэнергетического обмена.

В клинической картине у больных, страдающих идиопатической дилатационной кардиомиопатией и симметричной гипертрофической кардиомиопатией, обращают внимание экстракардиальные признаки, свойственные митохондриальной патологии: отставание в физическом развитии, повышенная утомляемость, миопатический синдром (боли в мышцах, особенно после физической нагрузки, трудности при подъеме по лестнице). В связи с высокой энергозависимостью ткани миокарда высказано предположение, что нарушения клеточной энергетики вследствие митохондриальной дисфункции могут являться важным аспектом патогенеза большой группы кардиомиопатий.

Так, исследование, проведенное в отделении наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, продемонстрировало наличие митохондриальной дисфункции с нарушением процессов энергетики у детей с дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиями (И.В. Леонтьева, 2000—2004). У больных были выявлены высокий уровень лактата и пирувата в крови, увеличение соотношения лактат/ пируват, нарушение толерантности к глюкозе, транзиторные гипо- и гипергликемические состояния (у значительной части пациентов), маркеры митохондриальной недостаточности по данным морфологического и гистохимического анализа биоптата скелетной мышцы. Установлено, что выраженность митохондриальной дисфункции максимальна при идиопатической дилатационной кардиомиопатии. При постмиокардитической дилатационной кардиомиопатии, симметричной и асимметричной гипертрофической кардиомиопатии существует сопряженность между степенью нарушения функции митохондрий и выраженностью миокардиальной дисфункции (И.В. Леонтьева и соавт., 1997).

Обнаружение сходства проявлений митохондриальной недостаточности при первичных митохондриальных синдромах, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях, по мнению авторов, является одним из оснований для доказательства значения нарушений клеточной энергетики в патогенезе различных форм кардиомиопатии. Установлено, что при несвоевременной коррекции дефектов биоэнергетики у больных с симметричной гипертрофической кардиомиопатией

происходит переход из стадии компенсации в стадию декомпенсации. При этом наряду с нарастанием гипертрофии развивается миогенная дилатация левого желудочка, снижается сократительная способность миокарда, возникают признаки недостаточности кровообращения ГГ степени.

В то же время наблюдения показали, что митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях поддается терапевтической коррекции. Своевременное назначение комплексной терапии, нормализующей состояние клеточной энергетики, позволяет улучшить функцию миокарда, способствует повышению толерантности к физической нагрузке, предотвращает развитие сердечной недостаточности.

Левокарнитин занимает важное место в комплексе лечения детей с кардиомиопатиями. Сердечная декомпенсация сопряжена с нарушением клеточной биоэнергетики и в первую очередь с патологией кар-нитинового метаболизма, тесно связанного с ним р-окисления жирных кислот, а также с изменениями в цепи дыхательных ферментов. Выраженный положительный эффект отмечен при заместительной терапии Ь-карнитином (20% элькар) в дозе 50—75 мг/кг в сутки (в 2—4 приема), что позволяет достоверно увеличить фракцию выброса миокарда левого желудочка (И.В. Леонтьева и соавт., 2001). Препарат следует применять длительным курсом (в течение 3—6 мес) в сочетании с другими лекарственными средствами энерготропного действия — коэнзим Q10, цитохромом С, никотинамидом, рибофлавином, тиамином.

Комплексная терапия позволяет достичь существенной положительной динамики у 85% обследованных. У больных происходит уменьшение выраженности недостаточности кровообращения, увеличение сократительной способности сердца, снижение тяжести ишемических изменений в миокарде. Кроме того, отмечается положительная динамика экстракардиальных симптомов: улучшение показателей физического развития, уменьшение тяжести миопатических проявлений, снижение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови.

Применение элькара при диабетической кардиопатии у детей

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 1-го типа у детей претерпевает определенные изменения, что может приводить к развитию миокардиосклероза, нарушений сердечного ритма, недостаточности кровообращения и внезапной сердечной смерти. Поражение сердца при сахарном диабете обусловлено нарушениями метаболических процессов в сердечной мышце и проводящей системе сердца вследствие гипергликемии и повышенной утилизации свободных жирных кислот, гипоксии тканей, диабетической микроангиопатии, нейропатии, а также гемореологических и аутоиммунных сдвигов (И.И. Дедов и соавт., 1993).

Большое значение имеет своевременная профилактика прогресси-рования патологического процесса в миокарде. Для коррекции метаболических расстройств, приводящих к развитию изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете, помимо лечения основного заболевания (диета, инсулиноте-рапия, физические нагрузки), применяются метаболические препараты, средства, улучшающие микроциркуляцию и др. Исследованиями, проведенными в Тверской государственной медицинской академии, обосновано включение элькара в комплекс лечения больных сахарным диабетом с целью нормализации внутриклеточного энергетического баланса в миокардиоцитах (С.Ф. Гнусаев и соавт., 2006).

Анализ результатов исследований центральной гемодинамики у детей с сахарным диабетом показал, что по мере увеличения длительности заболевания происходит перестройка механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы, связанная с хронической гипоксией и прогрессирующими изменениями метаболизма. Это проявляется переходом от гиперкинетического типа гемодинамики к гипокинетическому при увеличении длительности сахарного диабета. По мнению авторов, различия гемодинамических изменений у детей в зависимости от длительности диабета могут свидетельствовать о срыве компенсаторно-приспособительных механизмов сердечно-сосудистой системы у детей с длительностью заболевания более 5 лет.

Для нормализации энергетического баланса в миокардиоцитах, улучшения внутрисердечной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка детям с ранними признаками диабетической кардиопатии рекомендуется комплексная кардиометаболическая терапия: элькар в дозе 30 мг/кг в сутки в 2—3 приема, панангин по 1 драже 2—3 раза в сутки, тиамин в суточной дозе 50 мг в 2 приема, рибофлавин в суточной дозе 20—30 мг в 2—3 приема, триовит по 1 капсуле в сутки, липоевая кислота в суточной дозе 50 мг в 2 приема. После курса лечения в течение 1 мес у детей отмечаются улучшение общего состояния, исчезновение жалоб на боли в области сердца, сердцебиение, уменьшение утомляемости и слабости. Дополнительное назначение элькара в составе комплексной кардиометаболической терапии, согласно наблюдениям С.Ф. Гнусаева и соавт. (2002, 2003), способствует уменьшению ригидности миокарда в фазу диастолы и улучшению диастолической функции левого желудочка. Кроме того, у детей происходит нормализация процессов гемодинамики: переход от гипокинетического ее типа к эукинетическому, что проявляется увеличением конечного диастолического, ударного индексов и снижением общего периферического сопротивления сосудов. Таким образом, элькар в составе кардиометаболической терапии позволяет эффективно восполнять энергетический дефицит миокардиоцитов, способствуя нор-

мализации диастолической функции левого желудочка и внутрисер-дечной гемодинамики. В связи с этим показано применение элькара для коррекции дистрофических изменений миокарда при сахарном диабете у детей и для профилактики их прогрессирования.

Гиперактивный мочевой пузырь

Гиперактивный мочевой пузырь клинически характеризуется пол-лакиурией, императивными позывами и императивными недержаниями мочи различной степени выраженности, часто в сочетании с никтурией (энурез). По данным эпидемиологических исследований частота встречаемости заболевания у детей в возрасте 4—10 лет составляет 20—50%.

Лечение гиперактивного мочевого пузыря у детей включает консервативные (тренировка мочевого пузыря, биологическая обратная связь, физиотерапия), медикаментозные и оперативные методы. Используемые для лечения антимускариновые препараты, наряду с достаточно высокой эффективностью, дают ряд побочных эффектов, из-за развития которых до 30% пациентов вынуждены прекращать терапию.

Клинико-экспериментальные данные, полученные в отделении урологии и нейроурологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, убедительно демонстрируют, что нарушенное кровообращение мочевого пузыря, тканевая гипоксия и сопряженные нарушения биоэнергетики детрузора являются важными патогенетическими звеньями формирования расстройств мочеиспускания. Исследование показателей полисистемного биоэнергетического обмена у таких больных свидетельствует, что у подавляющего большинства из них фоном для развития расстройств мочеиспускания является политканевая митоходриальная дисфункция, которая выражается в относительной депрессии аэробного метаболизма на фоне активизации гликолитических процессов (Е.Л. Вишневский и соавт., 2004). Причем при тяжелых формах заболевания наблюдается более выраженная активация анаэробных процессов синтеза АТФ и усиление признаков декомпенсации клеточного энергообмена.

Выявленные у детей с гиперактивным мочевым пузырем признаки полисистемных дизэнергетических расстройств, по мнению авторов, являются основанием для использования в лечении элькара, оказывающего позитивное влияние на процессы энергообразования в клетке. Элькар рекомендуется назначать в дозировке 20—30 мг/кг в сутки не менее чем в течение 1 мес. Наблюдения свидетельствуют, что терапевтическая эффективность элькара составляет более 80%. Большинство детей на терапию элькаром демонстрируют частичный ответ в виде снижения числа эпизодов недержаний мочи на 50—90%. У 1/4 пациентов

¡25 га

§ I 20

ю с

>5 ё £ ¥ 15 9- °

5 2

I р ю

>. 5

& 5

Рис. 8. Суммарный балл расстройств мочеиспускания (по таблицам расстройств мочеиспускания) у детей с гиперактивным мочевым пузырем различной степени тяжести до и после терапии элькаром.

отмечается полная редукция симптомов. В то же время резистентными к терапии остаются около 20% детей. Эффективность терапии выше при легкой и средней степени тяжести расстройств (рис. 8). У детей со сниженной резервуарной способностью мочевого пузыря отмечено позитивное влияние элькара на резервуарную функцию.

Таким образом, установлена высокая клиническая эффективность элькара в режиме монотерапии у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Его применение является оправданным в случае исходной выраженности расстройств мочеиспускания легкой и средней степени при сохранной или сниженной резервуарной функции мочевого пузыря. У детей с тяжелой выраженностью симптомов терапия элькаром оказывает достоверное позитивное действие на изучаемые клинические параметры расстройств мочеиспускания; однако достигнутый при этом эффект не является достаточным для их нормализации. По мнению авторов, исходя из полученных данных, можно ожидать, что у этой категории пациентов включение элькара в комбинированную терапию позволит улучшить результаты лечения (Е.Л. Вишневский и соавт., 2004, 2006; И.С. Белоусова, 2005).

Нарушения нервно-психического развития у детей

В настоящее время в структуре нарушений нервно-психического развития детей ведущая роль принадлежит последствиям перинатальных поражений нервной системы. В исследованиях, проведенных в Научном центре здоровья детей РАМН, у детей разного возраста с пери-

24,9

ННН?

15,4

нЩн 11,5

6,2 6,9

3,1 I I

легкая степень средняя степень тяжелая степень

до лечения ГП после лечения

натальной энцефалопатией в анамнезе были выявлены структурно-функциональные расстройства деятельности мозга (М.Ь. Биодкт, 1998; И.Л. Брин и соавт., 1999). Авторами выдвинуто положение, что нарушение нейродинамических и регуляторных процессов ЦНС у таких детей проявляется функциональной несостоятельностью различных сфер нервно-психического реагирования. На этом основании в комплексе патогенетической терапии предложено использование метаболически активных энерготропных веществ, в частности элькара, с целью повышения энергетического потенциала мозга у детей с последствиями перинатальных поражений нервной системы (И.Л. Брин и соавт., 2003).

По данным Научного центра здоровья детей РАМН дозы препарата должны быть индивидуальными, соотноситься с возрастом и состоянием ребенка, его реакцией на лекарство. И.Л. Брин и соавт. (2006) рекомендуют следующие средние возрастные дозы: у детей до года — до 225 мг/сут, от 1 года до 3 лет — до 300 мг/сут, от 3 до 7 лет — до 1000 мг/сут, у детей старшего возраста — до 2000 мг/сут. Однако даже при использовании средневозрастных доз у детей раннего возраста с повышенной возбудимостью возможны реакции избыточной активации. В таких случаях требуется применение небольших доз, особенно в начале лечения.

Препарат назначают с учетом физиологической суточной биоритмической активности в первой половине дня. Длительность курса — не менее 1 мес. Через 2—3 мес курс можно повторить.

Элькар применяют для лечения детей, страдающих различными видами патологии нервной системы, — детским церебральным параличом (в том числе в сочетании с симптоматической эпилепсией), диэн-цефальной дисфункцией, эмоционально-волевыми расстройствами, нарушениями регуляции и поведения. Эффекты элькара, по мнению авторов, также проявляются в разных сферах. Более отчетливо действие препарата наблюдается в ведущем звене нарушения развития. У детей отмечают повышение толерантности к физическим и эмоциональным нагрузкам, что положительно влияет на двигательную активность, целенаправленную деятельность. При анализе ЭЭГ-данных обращает внимание благоприятная динамика коркового электрогенеза с уменьшением ирритативных процессов подкоркового и стволового уровня. В целом лечение способствует улучшению качества деятельности, расширению и углублению контактов, более успешной социальной и школьной адаптации детей (И.Л. Брин и соавт., 2006, 2007).

Органические ацидемии

Органические ацидемии составляют обширную группу наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена органических

кислот — производных аминокислот, углеводов, липидов, стероидов и биогенных аминов. К настоящему времени описано около 60 генетически гетерогенных форм органических ацидемий (болезнь кленового сиропа, тирозинемия 1-го типа, пропионовая ацидемия, множественный дефицит карбоксилаз и др.). По данным массового обследования, суммарная частота этих заболеваний может достигать 1:2000 новорожденных.

Органические ацидемии отличаются острой манифестацией, как правило, с первых недель или месяцев жизни, быстрым ухудшением состояния больных и высокой летальностью, которая при отсутствии адекватного лечения достигает 50%. Основные клинические проявления — вялость, сонливость, рвота, признаки обезвоживания, судороги, нарушения дыхания, мышечная гипотония, сменяющаяся дис-тонией, коматозное состояние. Течение болезни приступообразное. Лабораторное обследование детей выявляет резко выраженные нарушения: кетоацидоз, гипогликемию, высокий уровень в крови аммиака и глицина, а также нейтро- и тромбоцитопению. В моче определяется высокая экскреция органических кислот, специфичных для конкретных нозологических форм патологии.

Характерным признаком органических ацидемий служит низкое содержание общего и свободного карнитина в крови в сочетании с повышенной почечной экскрецией эфиров карнитина. Ацильные радикалы эфиров карнитина представлены дериватами соответствующих органических кислот. На этом основан современный способ диагностики органических ацидемий путем идентификации ацилкарнитинов в крови или моче методом тандемной хромато-масс-спектрометрии.

Установлено, что гипокарнитинемия обусловлена активным выведением почками соединений карнитина с накапливающимися токсичными органическими кислотами. Биосинтез и экзогенное поступление с продуктами питания не способны компенсировать массивную потерю карнитина с мочой.

Известно, что основу лечения болезней обмена органических кислот составляет диетотерапия с ограничением поступления тех веществ, обмен которых нарушен. Для лечения ряда нозологических форм используют кофакторную терапию — витамины В1, В12, биотин и др. Результаты изучения метаболизма карнитина позволили обосновать необходимость использования его препаратов для лечения больных, страдающих органическими ацидемиями.

По данным отделения врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, уровень общего карнитина в крови у детей с наследственными болезнями обмена органических кислот (болезнь кленового сиропа, изовале-риановая, метилмалоновая, 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемии)

крайне низкий — не превышает 12 мкмоль/л (норма>43 мкмоль/л). При сниженном содержании карнитина в крови больные, как правило, отказываются от еды, их беспокоят приступы рвоты с резкой вялостью и сонливостью.

В период метаболического криза детям назначают левокарнитин в высокой суточной дозе 100—150 мг на 1 кг массы тела, в отдельных случаях до 300 мг/кг, часть дозы вводят внутривенно. В состоянии метаболической компенсации при отсутствии кетоацидоза, выраженной органической ацидурии элькар используют в умеренной дозе — 40—50 мг на 1 кг массы тела. Длительность лечения практически не ограничена (Е.В. Тозлиян и соавт., 2002; Е.А. Николаева и соавт., 2003).

По мере повышения уровня карнитина в крови фиксируется четкая положительная динамика состояния больных: уменьшение частоты или полное купирование судорог и приступов рвоты, нормализация аппетита, появление интереса к игровой деятельности и др. Уменьшается степень метаболического ацидоза, гиперлактатацидемии и органической ацидурии (рис. 9—11).

нижняя граница

метаболический нормы

- криз:

рН крови 7,32

ВЕ-14

--1-1- -1-1-

23.10 26.10 31.10 03.11 12.11 23.11

Рис. 9. Изменение содержания общего карнитина в крови у ребенка в возрасте 1 года 3 мес с метилмалоновой ацидемией на фоне интенсивной терапии, включающей элькар.

Рис. 10. Динамика уровня молочной кислоты в крови (р<0,05) у детей с органическими ацидемиями после комплексного лечения (диетотерапия + элькар).

До лечения После

Рис. 11. Почечная экскреция органических кислот (в ммоль на 1 моль креатини-на) у ребенка с изовалериановой ацидемией после комплексного лечения (диетотерапия + элькар).

Наследственные дефекты р-окисления жирных кислот

Болезни окисления жирных кислот включают не менее 12 самостоятельных нозологических форм, наследующихся аутосомно-рецес-сивно. Они обусловлены дефектами транспорта жирных кислот (см. рис. 2) из цитоплазмы клетки внутрь митохондрий (системный дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз 1 и 2, ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) или нарушением внутримито-хондриального р-окисления (дефицит ацил-КоА дегидрогеназ жирных кислот с различной длиной углеродной цепи). Частота дефицита ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи составляет 1:8900 новорожденных, что позволяет отнести это заболевание к группе часто встречающейся наследственной патологии.

В патогенезе болезней окисления жирных кислот большую роль играет истощение углеводных запасов организма в условиях метаболического стресса (интеркуррентные инфекционные болезни, физическая или эмоциональная перегрузка, голодание, хирургическое вмешательство). В подобной ситуации липиды становятся необходимым источником восполнения энергетических потребностей тканей. Происходит активация дефектных процессов транспорта и р-окисле-ния жирных кислот. Следствием мобилизации ю-окисления является накопление в биологических жидкостях дикарбоновых кислот, их токсичных производных, что влечет за собой ингибирование активности ряда ферментов, накопление в тканях аммиака и усугубление гипогликемии. При этом в первую очередь страдают головной мозг, сердце и печень.

Заболевания, как правило, характеризуются приступообразным течением. Начальные признаки — рвота, прогрессирующая вялость, сонливость, общая мышечная гипотония, генерализованные тони-ко-клонические судороги или инфантильные спазмы, нарушение сознания вплоть до комы, расстройство сердечной деятельности (нарушение ритма или кардиомиопатия), увеличение размеров печени (синдром Рейе) — обычно появляются на первом году жизни. Заболевания отличаются летальностью до 20% и риском внезапной детской смерти.

Главный биохимический признак патологии — гипокетотическая гипогликемия. Другие обменные расстройства включают метаболический ацидоз, увеличение содержания в крови молочной кислоты, аммиака, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы. В моче обнаруживается высокая экскреция дикарбоновых кислот, их гидроксилированных производных.

Характерный признак болезней окисления жирных кислот — низкий уровень общего карнитина в крови, который, по данным отделе-

ния врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, составляет от 7,0 до 27,4 мкмоль/л (норма>43 мкмоль/л). В крови и моче увеличено содержание ацил-карнитинов, что служит важным диагностическим маркером. Эти нарушения являются следствием конъюгации карнитина с токсичными ацилрадикалами — производными накапливающихся дикар-боновых кислот и их метаболитов. Таким путем происходит удаление указанных токсичных органических веществ из организма. Однако усиленное образование ацилкарнитинов ведет к истощению запасов и развитию недостаточности карнитина. В связи с этим в комплексе лечения детей, страдающих болезнями окисления жирных кислот, помимо диетотерапии (частое кормление, ограничение потребления жиров, обогащение рациона углеводами), используются большие дозы Ь-карнитина (элькар): 50—100 мг на 1 кг массы в сутки в зависимости от возраста и тяжести состояния больных (Е.А. Николаева и соавт., 2006). Препарат назначают на длительный срок — не менее 6 мес.

Наблюдение за детьми показывает значительное улучшение их состояния и психического развития на фоне приема элькара. Исчезают заторможенность, вялость, повышается моторная активность, улучшаются внимание и память. В период лечения у детей, как правило, отсутствуют приступы бледности, сонливости и рвоты. Происходит нормализация уровня общего карнитина в крови, активности транс-аминаз, значительное снижение показателей лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы, купирование или резкое уменьшение экскреции жирных кислот и ацилкарнитинов, увеличение цитохимической активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов.

При длительном приеме больших доз левокарнитина возможно появление неблагоприятного эффекта в виде неприятного запаха мочи, пота больного. Этот эффект не является следствием токсического действия препарата или признаком передозировки. Тем не менее для устранения запаха рекомендуется временно уменьшить суточную дозу.

Митохондриальные болезни

Благодаря интенсивным биохимическим, морфологическим и моле-кулярно-генетическим исследованиям, проведенным в последние десятилетия, стало очевидным существование нового класса болезней, основным патогенетическим механизмом развития которых является нарушение энергетической функции митохондрий. Эти заболевания отличаются гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта в клетке. В патогенезе патологии главную роль играют дефицит ферментных комплексов дыхательной цепи и

окислительного фосфорилирования, дефекты структурных мито-хондриальных белков и др. В результате происходит расстройство функционирования системы тканевого дыхания, нарушается окислительно-восстановительное состояние клеток, в митохондриях и цитоплазме накапливаются редуцирующие эквиваленты, что ведет к лактат-ацидозу.

Митохондриальные болезни отличаются прогрессирующим течением и мультисистемными проявлениями. Клиническая симптоматика обусловлена поражением в первую очередь нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Помимо этого в патологический процесс вовлекаются органы зрения и слуха, почки, печень и эндокринная система.

В клиническом статусе детей с митохондриальными заболеваниями обращают внимание низкая толерантность к физической нагрузке, мышечная слабость и гипотония. У большинства больных отмечаются снижение умственной работоспособности, головная боль, нарушение внимания и памяти, поражение сердца (в том числе кардиомиопатия), координаторные и эндокринные расстройства. У половины пациентов обнаруживается отставание физического развития, повторные приступы тошноты и рвоты, нарушение зрения (в том числе пигментный ретинит). У отдельных больных наблюдались увеличение размеров и нарушение функции печени, тугоухость.

25

СДГ ЛДГ

[23 До лечения Ц После лечения ^ Контроль

Рис. 12. Динамика цитохимических показателей активности ферментов сукци-натдегидрогеназы (СДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лимфоцитах у детей с митохондриальными заболеваниями после лечения элькаром.

Основной биохимический маркер патологии — ацидоз с повышенным уровнем в крови молочной и пировиноградной кислот. Характерным признаком митохондриальных заболеваний служит умеренное снижение содержания общего карнитина в крови (М±т 33,3±4,6 мкмоль/л, что достоверно ниже контрольных значений; р<0,05). Причем определяется достоверная отрицательная корреляция содержания карнитина и лактата в сыворотке крови больных (г=—0,65; р<0,05).

Детям с митохондриальными заболеваниями дополнительно к курсу энерготропной терапии (коэнзим Q10, витамины группы В) рекомендуется прием элькара в дозе 30—50 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 3—4 мес (Е.А. Николаева, 2004). После курса комплексного лечения с добавлением элькара у детей отмечаются снижение утомляемости, увеличение мышечного тонуса и силы мышц, улучшение походки и координации движений, повышение умственной работоспособности. Анализ лабораторных показателей демонстрирует нормализацию уровня общего карнитина в крови, снижение содержания молочной кислоты, положительную динамику цитохимической активности ферментов энергетического обмена в лимфоцитах (рис. 12).

Наследственные здндромы, сопровождающиеся митохондриаль-ной дисфункцией и недостаточностью карнитина

Клинические наблюдения сотрудников отделений врожденных и наследственных заболеваний, психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий свидетельствуют, что при большой группе генетически детерминированных заболеваний дисфункция митохондрий имеет вторичный характер, сопровождая основной патологический процесс. Наблюдающиеся при этом энергетические расстройства не являются непосредственным следствием ключевого дефекта, но, по-видимому, играют существенную роль в патогенезе. Примером подобных заболеваний служат синдром Ретта, мукополисахаридозы, болезни соединительной ткани, туберозный склероз, наследственные неэндокринные синдромы, проявляющиеся низкорослостью, и др.

Синдром Ретта — наиболее часто встречающаяся генетически детерминированная форма умственной отсталости у девочек. Заболевание наследуется доминантно, сцепленно с хромосомой Х.

Клинически синдром Ретта проявляется как тяжелое нейродегене-ративное заболевание. Доминирующий клинический признак — умственная отсталость. После короткого периода нормального развития у детей наблюдаются регресс приобретенных навыков речи, прекращение целенаправленных движений рук, появление характерных стереотипных движений в виде стискивания, сжимания рук, нарушение

контакта с окружающими и нарастание признаков аутизма. Замедляется темп роста головы, возникают судорожные пароксизмы, появляются атаксия и апраксия при ходьбе (В.Ю. Воинова, 2007). Методы терапевтической коррекции синдрома Ретта сводятся к применению симптоматических средств.

Результаты анализа функционального состояния митохондрий указывают на наличие отчетливых признаков нарушения митохон-дриальных функций у детей, страдающих синдромом Ретта (М.Н. Ха-рабадзе и соавт., 2002). У подавляющего большинства больных определяются повышение уровня лактата и пирувата в крови, увеличение по сравнению с контролем соотношения лактат/пируват, увеличение содержания пальмитиновой, стеариновой и арахидоновой жирных кислот, повышение уровня малонового диальдегида и гидроперекисей при снижении антиокислительной активности плазмы. Для больных характерна гиперэкскреция с мочой ряда органических кислот — ди-карбоновых кислот, метаболитов цикла Кребса и др.

При цитохимическом анализе активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах обнаруживается снижение параметров сук-цинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдеги-дрогеназы и повышение активности лактатдегидрогеназы. Эти данные свидетельствуют о глубоких нарушениях процессов клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта и обосновывают проведение курсов энерготропной терапии, одним из ключевых компонентов которой является левокарнитин.

Элькар назначается детям в дозе 30—50 мг/кг в сутки непрерывно в течение 3 мес в комбинации с другими фармакологическими средствами, способными компенсировать дисфункцию митохондрий: ко-энзим Q10 (30—60 мг/сут 2 мес), никотинамид, рибофлавин, тиамин (по 20—30 мг/сут в течение 1 мес), янтавит (8 мг/кг в сутки в течение 2 мес по схеме: 3 дня прием, 2 дня перерыв). Как показывает наблюдение, через 3 мес после начала терапии отмечается достоверное снижение выраженности значительной части клинических проявлений заболевания. У детей уменьшаются проявления аутизма, повышаются психическая активность и социализация поведения, улучшаются речевая деятельность, эмоциональные реакции, целенаправленные движения рук и мышечный тонус.

На положительный эффект энерготропных средств в сочетании с элькаром указывает динамика биохимических показателей. У большей части больных наблюдаются нормализация содержания молочной кислоты в крови и соотношения лактат/пируват, снижение уровня жирных кислот, малонового диальдегида, повышение антиокислительной активности плазмы, нормализация спектра органических кислот в моче. Отмечается увеличение показателей активности

сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы и глутамат-дегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови.

Несмотря на то что проведенная медикаментозная коррекция выявленных метаболических расстройств пока не решает вопрос о кардинальном лечении этого тяжелого заболевания, она позволяет значительно улучшить состояние больных и внести обнадеживающий элемент в терапию детей с синдромом Ретта — заболеванием, считавшимся ранее практически некурабельным.

Туберозный склероз 1-го и 2-го типов — тяжелое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое наследуется по аутосом-но-доминантному типу и характеризуется полисистемным поражением нервной системы, кожи, внутренних органов, костной и эндокринной систем, органа зрения. Его распространенность составляет 1:30 000 населения. Частота среди новорожденных варьирует от 1:5800 до 1:10 000.

В основе патогенеза туберозного склероза — множественное развитие доброкачественных опухолей (гамартом), определяющихся в разных органах (сердце, почках, глазах, центральной нервной системе, коже). Вероятной причиной опухолеобразования является трансформация ряда клеточных элементов в так называемые PEC-клетки (эпителиоидные мышечные клетки), характерной чертой которых являются нарушения митохондриального аппарата.

Лечение заболевания симптоматическое. В случае роста опухоли, вызывающей нарушение функции органа, показано хирургическое вмешательство.

Исследование биохимических и цитохимических показателей биоэнергетического обмена показывает, что для большой части больных туберозным склерозом характерно повышение уровня молочной и пи-ровиноградной кислот в крови, снижение активности ряда ферментов, в первую очередь а-глицерофосфатдегидрогеназы и глутаматдегидрогена-зы в лимфоцитах. Данные анализа скелетной мышцы выявляют морфологические критерии митохондриальной недостаточности у всех обследованных детей (ультраструктурные изменения органелл, феномен RRF). Причем более тяжелое течение заболевания коррелирует с выраженностью изменений скелетной мышцы. Указанные данные обосновывают необходимость назначения больным детям комплексной энерготропной терапии (М.Ю. Дорофеева и соавт., 2003). Рекомендуется трехнедельный курс лечения, включающий элькар в дозе 20—30 мг/кг в сутки в сочетании с лекарственными средствами, активирующими электронно-транспортную цепь: коэнзим Q10 30—60 мг/сут и янтавит (или лимонтар) 10 мг/кг в сутки. Курсы повторяют через 2—3 мес.

После лечения у всех детей отмечается повышение двигательной и общей психической активности. У большой части детей раннего воз-

раста (до 3 лет) с грубой задержкой психоречевого развития наблюдаются заметные положительные сдвиги в эмоционально-волевой сфере, проявляющиеся увеличением речевых и тактильных контактов с родителями, что находит свое отражение в увеличении продолжительности игровых действий и др. У пациентов школьного возраста повышается качество оперативной памяти, улучшается способность концентрации и переключения внимания, устанавливается преобладание позитивных эмоций и адекватных реакций, что облегчает состояние детей, страдающих этим тяжелым нейродегенеративным заболеванием.

О благоприятных изменениях свидетельствует четкая положительная динамика лабораторных показателей: увеличение активности ферментов энергообмена, нормализация уровня лактата и пирувата.

Наследственные неэндокринные синдромы, проявляющиеся низкорослостью, отличаются многообразием клинических проявлений. Более одной трети из них (около 300 форм) сочетается с умственной отсталостью. Нередко встречаются аномалии и пороки развития внутренних органов, нарушение зрения и слуха. Несмотря на выраженный клинический полиморфизм заболеваний этой группы (синдромы Аарскога, Сильвера—Рассела, Рубинштейна—Тейби, Вильямса, Нунан и др.), в клиническом статусе обращают внимание мышечная слабость и гипотония, снижение переносимости физических нагрузок, повышенная утомляемость. У большинства больных выявляются биохимические, цитохимические и морфологические признаки митохондриальной недостаточности. Это указывает на важную роль нарушения процессов клеточной биоэнергетики в патогенезе наследственных форм низкорослости.

Для коррекции митохондриальных расстройств детям рекомендуется комплекс метаболической терапии, в том числе кофакторы энзимных реакций биоэнергетического обмена (элькар в дозе 20 мг/кг в сутки, но не более 600 мг в течение 2 мес, рибофлавин 20 мг/сут 1 мес, никотинамид 15—20 мг/сут 1 мес), активаторы транспорта электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10 15—30 мг/сут 1 мес), антиоксиданты (витамин Е 20—50 мг/сут на 3 нед). Через 2 мес лечение повторяют.

Анализ эффективности терапии выявляет улучшение показателей роста. Так, средний показатель темпов роста детей в возрасте 6—12 лет на фоне лечения составляет 3,71±0,14 см в течение 6 мес. Кроме того, отмечаются уменьшение мышечной гипотонии, улучшение переносимости физических нагрузок, снижение утомляемости, уменьшение функциональных изменений со стороны центральной нервной системы: исчезновение головной боли, улучшение настроения, концентрации внимания, памяти, школьной работоспособности и общего самочувствия. Биохимическими и цитохимическими критериями эффективности терапии служит снижение уровня молочной и пировино-градной кислот и соотношения лактат/пируват в крови, исчезновение

органической ацидурии, нормализация активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови (М.И. Яблонская и соавт., 2004).

Наследственные моногенные заболевания соединительной ткани (синдромы Элерса—Данло и Марфана) составляют высокий удельный вес среди генетически детерминированных болезней детского возраста. Наиболее часто встречается синдром Элерса—Данло, его распространенность в популяции, по-видимому, достигает 1:5000. Заболевания характеризуются прогредиентностью течения, поражением ведущих органов и систем организма, приводящим к инвалидизации детей.

Синдром Элерса—Данло является коллагенопатией. В настоящее время его разделяют на 6 генетически гетерогенных типов, обусловленных разными дефектами коллагена. Синдром Марфана связан с генетически детерминированной недостаточностью гликопротеина внеклеточного матрикса — фибриллина.

Кардинальными признаками этих двух заболеваний являются изменения опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, органа зрения. Обращают внимание низкая толерантность к физическим нагрузкам, частая головная боль, быстрая утомляемость, мышечная гипотония, снижение мышечной массы.

Исследования, проведенные в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, позволили установить, что для детей, страдающих синдромами Элерса—Данло и Марфана, характерны выраженные метаболические нарушения, указывающие на митохондриальную дисфункцию: повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови натощак и после стандартного глюкозотолерантного теста, увеличение показателей малонового диальдегида и гидроперекисей в крови, снижение антиокислительной активности плазмы. Снижение активности ферментов энергетического обмена в лимфоцитах пациентов (а-глицерофосфатдегидрогеназы, сукцинатдегидро-геназы и лактатдегидрогеназы) свидетельствует о нарушении окислительно-восстановительных процессов в митохондриях клеток.

В крови у большинства больных значительно снижен уровень общего карнитина (рис. 13). Так, у детей с синдромом Элерса—Данло его содержание в среднем составляет 30,4±7,0 мкмоль/л (в контроле 72,8± 11,7 мкмоль/л). Особенно выражена гипокарнитинемия при синдроме Марфана — 12,1 мкмоль/л (А.Н. Семячкина и соавт., 2002; Е.А. Николаева и соавт., 2005).

Анализ взаимосвязей демонстрирует достоверную отрицательную корреляцию между возрастом детей с болезнями соединительной ткани и содержанием карнитина в крови, что, вероятно, отражает прогрессирующий характер патологии и соответствует тяжести выявляемых с возрастом расстройств: у старших больных чаще определяется низкий

72,8±11,7

Синдром Элерса-Данло

Синдром Марфана

2,1+2,1 |

|

Контроль

Рис. 13. Содержание карнитина в крови у детей с синдромами Элерса—Данло (и=30) и Марфана (я=8).

уровень карнитина в крови (>=—0,44; ^<0,05). Помимо этого установлена достоверная зависимость степени недостаточности карнитина и тяжести лабораторных признаков нарушения клеточной биоэнергетики. Так, выявлена отрицательная корреляция содержания карнитина и молочной кислоты в крови, причем наиболее сильная достоверная корреляция определена у детей с более высоким уровнем карнитина, который, по-видимому, обеспечивает снижение содержания лактата (>=—0,7; р<0,05). Продемонстрирована положительная зависимость уровня карнитина с активностью сукцинатдегидрогеназы (>=0,48; р<0,04) и глицерофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах (>=0,36; р<0,05). Такие взаимосвязи подтверждают наличие биоэнергетических нарушений у детей с болезнями соединительной ткани.

Представленные данные указывают на необходимость включения препаратов левокарнитина в комплекс лечения детей с синдромами Элерса—Данло и Марфана. Детям рекомендуется элькар в дозе 15—30 мг/кг в сутки в зависимости от возраста. Препарат дают дважды в день в течение 3 мес. Курс целесообразно повторять 2—3 раза в год. Использование элькара позволяет добиться повышения толерантности к физической нагрузке, уменьшения частоты и интенсивности головной боли, увеличения мышечной силы и тонуса. При этом происходит достоверное повышение уровня карнитина в крови (рис. 14).

Нижняя граница нормы

До лечения После

Синдром Элерса-Данло

До лечения После

Синдром Марфана

Рис. 14. Динамика уровня карнитина в крови у детей с синдромами Элерса—Дан-ло (я=14) и Марфана (и=6) после приема элькара в течение 3 нед.

Недифференцированные дисплазии соединительной ткани

Под термином «соединительнотканная дисплазия» понимают аномалию тканевой структуры, проявляющуюся снижением содержания отдельных типов коллагена или нарушением их соотношения, которое приводит к уменьшению «прочности» соединительной ткани. Болезни соединительной ткани разделяют на дифференцированные (синдромы Марфана, Элерса—Данло, несовершенное костеобразование и ряд других наследственных состояний) и недифференцированные.

Недифференцированные соединительнотканные дисплазии диагностируются в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний. Причиной развития данной патологии считают мультифак-торные воздействия (эндогенные и/или экзогенные) на плод во внутриутробном периоде, способные вызывать дефекты формирования соединительнотканных структур.

В практической работе педиатра и кардиолога синдром соединительнотканной дисплазии встречается довольно часто, однако его клинические признаки столь разнообразны, что врачу достаточно трудно соединить множество отдельных симптомов воедино и увидеть за частной симптоматикой системную патологию. Вместе с тем именно дисплазия соединительной ткани нередко лежит в основе таких

столь различных на первый взгляд проявлений, как синкопальные состояния, экстрасистолия, пролапс митрального клапана, плоскостопие, миопия, висцероптоз и др.

Разнообразие клинической симптоматики объясняется следующим. Составляя около 50% всей массы тела, соединительная ткань образует опорный каркас и наружные покровы, а также формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма.

Выделяют внешние и внутренние признаки дисплазии соединительной ткани. Локализация диспластических изменений может быть как ограничена одной системой, так и сочетать значительное их число. В этой связи выделяют несколько вариантов дисплазий соединительной ткани:

1) истинно малые дисплазии (наличие 3 и более внешних феноти-пических признаков и/или малых аномалий развития без видимых и клинически значимых изменений соединительнотканного каркаса внутренних органов);

2) изолированные дисплазии, локализованные в одном органе;

3) синдром соединительнотканной дисплазии, характеризующийся внешними фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани в сочетании с признаками дисплазии, как минимум, одного из внутренних органов.

Наблюдения сотрудников кафедры детских болезней №3 Российского государственного медицинского университета свидетельствуют, что у детей с синдромом соединительнотканной дисплазии выявляются следующие клинические признаки: дефицит массы тела, гипотония, мышечная дистония, снижение толерантности к физической нагрузке, работоспособности, повышенная истощаемость, неустойчивость внимания, снижение памяти, повышенный уровень тревожности, снижение устойчивости к стрессам, нарушение сна, различные кардиальные проявления, такие как сердцебиение, аритмии, синко-пальные или предсинкопальные состояния, нарушение вегетативной регуляции, головная боль, снижение адаптационных возможностей.

По данным ЭКГ, у большинства детей выявляются аритмия, бради-кардия, эктопический ритм или миграция водителя ритма, нарушение атриовентрикулярной проводимости, изменения конечной части желудочкового комплекса в виде увеличения амплитуды зубца Т, подъема сегмента ST выше изолинии либо снижения сегмента ST ниже изолинии, уплощения зубца Т во II, III и AVF отведениях, синдрома ранней реполяризации желудочков, папиллярного синдрома. У подавляющего числа детей на основании результатов кардиоинтервалографии обнаруживается нарушение вегетативной регуляции, что выражается измене-

нием исходного вегетативного тонуса в сочетании с нарушением вегетативной реактивности.

Характерными являются признаки дисплазии соединительной ткани сердца (по данным эхокардиографии). Наиболее часто встречаются ложные хорды, пролапс митрального клапана и клапанные регургитации. У больных с килевидной деформацией грудной клетки в ряде случае выявляется расширение полости левого желудочка в сочетании со снижением его сократительной функции. У детей с воронкообразной деформацией грудной клетки и сколиозом может наблюдаться уменьшение полости левого желудочка с увеличением сократительной способности, а также нарушение диастолической функции левого желудочка.

Детям с синдромом соединительнотканной дисплазии свойственны снижение иммунореактивности, частые простудные заболевания. На фоне дисплазии соединительной ткани имеющиеся хронические заболевания (бронхиальная астма, хронический гастродуоденит, хронический пиелонефрит), как правило, протекают нетипично, стерто, со склонностью к торпидному течению при несоответствии выраженности клинической картины глубине поражения внутренних органов.

Данные цитохимического исследования у большинства детей выявляют митохондриальную дисфункцию в виде повышения активности сукцинатдегидрогеназы в сочетании со снижением активности а-глицерофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови, что может быть обусловлено угнетением анаэробного и компенсаторным напряжением аэробного гликолиза. При этом почти в половине случаев наблюдается снижение активности лактатдегидрогеназы, а у 1/3 детей — ее повышение.

Всем таким детям с целью восстановления клеточной биоэнергетики рекомендуется комплексная метаболическая терапия в течение 2 мес. Лечение включает элькар в дозе 30—50 мг на 1 кг массы тела в сутки в утренние часы (до 10 ч) в течение 2 мес в сочетании с препаратами кальция и магния, витаминами группы В, коэнзимом Q10.

Положительная динамика клинических проявлений обычно наблюдается с конца 3-й недели лечения. После курса терапии у детей достоверно улучшается клиническое состояние: исчезают жалобы на интенсивную головную боль, сердцебиение, перебои в сердце и головокружение. Происходит прибавка массы тела. Отмечаются повышение мышечного тонуса и работоспособности, улучшение памяти и концентрации внимания, снижение уровня тревожности, нормализация сна, состояния вегетативной нервной системы и уровня артериального давления. Положительная динамика регистрируется со стороны кардиальных проявлений: исчезают экстрасистолии и бради-кардия (или снижается ее выраженность), наблюдается нормализация атриовентрикулярной проводимости, восстанавливается синусовый

ритм. По данным эхокардиографии отмечаются снижение степени выраженности регургитаций, а в ряде случаев — их исчезновение, снижение степени пролабирования митральных створок у детей с пролапсом митрального клапана, нормализация диастолической функции левого желудочка, восстановление сократительной способности миокарда при ее исходном снижении.

По данным цитохимического исследования также обнаруживается положительная динамика активности митохондриальных ферментов лимфоцитов. Однако степень нормализации активности ферментов может варьировать в достаточно больших пределах, что объясняется в первую очередь существенными различиями в длительности заболеваний и исходной глубине изменений у обследованных детей.

Таким образом, при ведении пациентов с различными нозологическими формами (бронхиальная астма, гастродуоденит или пиелонефрит) на фоне синдрома соединительнотканной дисплазии необходимо принимать во внимание, что лечение должно быть комплексным и индивидуальным с учетом выраженности нарушений со стороны внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, психологических отклонений, вегетативных дисфункций и метаболических изменений. Наряду с метаболической терапией, рациональным режимом дня и питания необходимо определение вида и степени физической нагрузки, которая не должна исключаться из индивидуальной реабилитационной программы детей.

Противопоказания и побочные эффекты

Длительное применение элькара для лечения детей, страдающих различными формами патологии, не выявляет каких-либо противопоказаний к назначению препарата. В то же время отмечено, что у детей, особенно раннего возраста с повышенной возбудимостью, в периоды декомпенсаций, в том числе на фоне интеркуррентных заболеваний при приеме элькара возможно появление реакции избыточной активации, у отдельных пациентов наблюдаются диспепсические расстройства. Поэтому для лечения таких детей рекомендуется использовать небольшие дозы препарата. В ряде случаев целесообразно назначение элькара после еды.

У детей, страдающих заболеваниями, требующими применения элькара в высокой дозе — 100 мг на 1 кг массы тела в сутки или выше (при наследственных болезнях обмена органических кислот, жирных кислот), возможно появление неприятного запаха типа «тухлой рыбы». Это неприятное явление купируется временным снижением дозировки.

Таким образом, клинический опыт свидетельствует, что при использовании элькара неблагоприятные эффекты наблюдаются лишь у отдельных больных, и они быстро устраняются при уменьшении дозы или изменении режима приема препарата.

Заключение

Недостаточность карнитина встречается при различных заболеваниях детского возраста. Она часто наблюдается у детей раннего возраста, особенно родившихся недоношенными. Повышенная потребность в карнитине свойственна часто болеющим детям, больным с заболеваниями сердца, нарушениями обмена веществ и др. Этим определяется актуальность решения вопроса эффективной медикаментозной коррекции дефицита карнитина.

Исследования эффективности применения левокарнитина (эль-кара) для лечения детей с различными заболеваниями проводились в ведущих медицинских учреждениях страны, в том числе в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Научном центре здоровья детей РАМН, Российском государственном медицинском университете, Волгоградском государственном медицинском университете, Тверской государственной медицинской академии и др. Анализ опыта практического использования элькара в педиатрических клиниках позволяет считать его эффективным профилактическим и лечебным средством при различных состояниях и заболеваниях у детей начиная с раннего возраста.

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии элькар применяется уже более 7 лет. Этот препарат входит в лечебный арсенал врачей клинических отделений наследственных и врожденных заболеваний, наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы, физиологии и патологии новорожденных, коррекции развития детей раннего возраста, психоневрологии, радиационного риска и др. Все клиницисты отмечают удобство применения, особенно у детей первых лет жизни, быстрое появление эффектов. Использование элькара показало его полное соответствие требованиям современной фармакологии. Высокая эффективность и безопасность препарата позволяют рекомендовать 20% раствор левокарнитина (элькара) для широкого применения в педиатрической практике.

Оглавление

Роль карнитина в организме..............................................................3

Источники карнитина......................................................................5

Признаки дефицита карнитина......................................................6

Формы недостаточности карнитина, классификация,

патогенез......................................................................................................7

Коррекция недостаточности карнитина у детей при различных заболеваниях с помощью

левокарнитина (элькара®)....................................................................8

Недоношенность..........................................................................................9

Новорожденные дети..................................................................................11

Применение элькара у новорожденных с малой массой тела..............11

Применение элькара при неонатальных желтухах..............................13

Применение элькара при постгипоксической кардиопатии

у новорожденных..................................................................................14

Нарушение вскармливания, гипотрофия у детей

раннего возраста........................................................................................17

Часто болеющие дети................................................................................18

Заболевания сердечно-сосудистой системы..................................20

Применение элькара при дилатационной и гипертрофической

кардиомиопатиях у детей..................................................................20

Применение элькара при диабетической кардиопатии у детей..........22

Гиперактивный мочевой пузырь............................................................24

Нарушения нервно-психического развития у детей......................25

Органические ацидемии............................................................................26

Наследственные дефекты в-окисления жирных кислот................30

Митохондриальные болезни....................................................................31

Наследственные здндромы, сопровождающиеся митохондриальной дисфункцией и недостаточностью

карнитина......................................................................................................33

Синдром Ретта......................................................................................33

Туберозный склероз 1-го и 2-го типов....................................................35

Наследственные неэндокринные синдромы, проявляющиеся

низкорослостью....................................................................................36

Наследственные моногенные заболевания соединительной

ткани....................................................................................................37

Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. . . 39

Противопоказания и побочные эффекты..................................42

Заключение..................................................................................................43